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ターゼナカプセル１ｍｇ
| 一般名 | タラゾパリブトシル酸塩カプセル |
|---|---|
| YJコード | 4291081M3025 |
| 剤型・規格 | カプセル剤・１ｍｇ１カプセル |
| 薬価 | 21547.10円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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https://www.carenet.com/news/general/carenet/62695
添付文書
効能・効果
がん化学療法歴のあるＢＲＣＡ遺伝子変異陽性かつＨＥＲ２陰性の手術不能又は再発乳癌。（効能又は効果に関連する注意）５．２．本剤の術前・術後薬物療法としての有効性及び安全性は確立していない。５．３．本剤の投与は、次のいずれかに該当する患者を対象とすること。・アントラサイクリン系抗悪性腫瘍剤及びタキサン系抗悪性腫瘍剤を含む化学療法歴のある患者を対象とすること。・アントラサイクリン系抗悪性腫瘍剤又はタキサン系抗悪性腫瘍剤のいずれかを含む化学療法歴があり、他方に適応のない患者を対象とすること。５．４．承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いた検査により、生殖細胞系列のＢＲＣＡ遺伝子変異（病的変異又は病的変異疑い）を有することが確認された患者に投与すること。なお、承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、次のウェブサイトから入手可能である：ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｐｍｄａ．ｇｏ．ｊｐ／ｒｅｖｉｅｗ－ｓｅｒｖｉｃｅｓ／ｄｒｕｇ－ｒｅｖｉｅｗｓ／ｒｅｖｉｅｗ－ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ｃｄ／０００１．ｈｔｍｌ。
用法・用量
がん化学療法歴のあるＢＲＣＡ遺伝子変異陽性かつＨＥＲ２陰性の手術不能又は再発乳癌：通常、成人にはタラゾパリブとして１日１回１ｍｇを経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。（用法及び用量に関連する注意）７．６．他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。７．７．中等度腎機能障害のある患者（ｅＧＦＲ３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡以上６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満）では、本剤１日１回０．７５ｍｇを開始用量とすること〔９．２．２、１６．６．２参照〕。７．８．１ｍｇカプセルと０．２５ｍｇカプセルの生物学的同等性は示されていないため、１ｍｇを投与する際に０．２５ｍｇカプセルを使用しないこと。７．９．本剤投与により副作用が発現した場合には、次の基準を考慮して休薬・減量・中止すること。［減量の目安］１）．通常投与量：１日１回１ｍｇ。２）．１段階減量：１日１回０．７５ｍｇ。３）．２段階減量：１日１回０．５ｍｇ。４）．３段階減量：１日１回０．２５ｍｇ。５）．４段階減量：投与中止。［副作用に対する休薬及び減量基準］１）．貧血＜ヘモグロビン値８ｇ／ｄＬ未満＞：ヘモグロビン値が９ｇ／ｄＬ以上に回復するまで本剤を休薬し、休薬後、改善した場合は、１段階減量して本剤の投与を再開できる。２）．血小板減少＜血小板数５００００／μＬ未満＞：血小板数が７５０００／μＬ以上に回復するまで本剤を休薬し、休薬後、改善した場合は、１段階減量して本剤の投与を再開できる。３）．好中球減少＜好中球数１０００／μＬ未満＞：好中球数が１５００／μＬ以上に回復するまで本剤を休薬し、休薬後、改善した場合は、１段階減量して本剤の投与を再開できる。４）．前記以外の副作用＜Ｇｒａｄｅ３＞又は副作用＜Ｇｒａｄｅ４＞：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで本剤を休薬し、休薬後、改善した場合は、１段階減量して本剤の投与を再開できる。ＧｒａｄｅはＮＣＩ－ＣＴＣＡＥｖｅｒ．４．０３に準じる。
使用上の注意情報
（警告）本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の使用が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。（禁忌）本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）骨髄抑制があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に血液検査を行い、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．１参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（腎機能障害患者）９．２．１．重度腎機能障害（ｅＧＦＲが３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満）のある患者：可能な限り投与を避けること、やむを得ず投与する場合には、患者の状態をより慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（本剤の血中濃度が上昇し、副作用が強くあらわれるおそれがある）〔１６．６．２参照〕。９．２．２．中等度腎機能障害（ｅＧＦＲ３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡以上６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満）のある患者：本剤の開始用量を減量すること（本剤の血中濃度が上昇し、副作用が強くあらわれるおそれがある）〔７．７、１６．６．２参照〕。（生殖能を有する者）９．４．１．妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後７ヵ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること〔９．５妊婦の項、１５．２．２参照〕。９．４．２．男性：男性には、本剤投与中及び最終投与後４ヵ月間においてバリア法（コンドーム）を用いて避妊する必要性について説明すること〔１５．２．２参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい（ラットを用いた動物実験において、臨床曝露量（ＡＵＣ）を下回る用量で胚死亡・胎仔死亡、催奇形性（眼部隆起扁平化、小眼球、胸骨分節分離及び頸椎椎弓癒合）及び骨格変異が認められている）〔９．４．１、９．６授乳婦の項参照〕。（授乳婦）授乳しないことが望ましい（本剤の乳汁中への移行は不明であるが、本剤が乳汁に移行する可能性があり、乳児が乳汁を介して摂取した場合、乳児に重篤な副作用が発現するおそれがある）〔９．５妊婦の項、１５．２．２参照〕。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（相互作用）本剤はＰ－糖タンパク（Ｐ－ｇｐ）の基質である。１０．２．併用注意：Ｐ－ｇｐ阻害薬（イトラコナゾール、クラリスロマイシン、ラパチニブ等）〔１６．７．１参照〕［本剤の副作用が増強されるおそれがあるので、これらの薬剤との併用は可能な限り避けること、やむを得ず併用する場合には、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（これらの薬剤のＰ－ｇｐ阻害作用により、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ブリスターシートから取り出して服用するよう指導すること（シートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報国内外の臨床試験等において、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病等の二次性悪性腫瘍が発生したとの報告がある。１５．２．非臨床試験に基づく情報１５．２．１．本剤をラット及びイヌに投与したときに臨床曝露量（ＡＵＣ）を下回る用量で精巣の精細管萎縮・精細管変性及びこれに伴う精巣上体精子減少が認められ、またラットに投与したときに臨床曝露量（ＡＵＣ）の４．５倍の用量で卵巣の卵胞閉鎖が認められた。１５．２．２．遺伝毒性試験において、細菌を用いる復帰突然変異試験で遺伝子突然変異誘発性は認められなかったが、ヒト末梢血リンパ球を用いたｉｎｖｉｔｒｏ染色体異常試験では染色体構造異常誘発作用がみられ、ラット骨髄を用いたｉｎｖｉｖｏ小核試験では小核誘発作用が認められた〔９．４．１、９．４．２、９．６授乳婦の項参照〕。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．骨髄抑制：貧血（５９．６％）、好中球減少（３５．６％）、血小板減少（２５．１％）、白血球減少（２１．１％）、リンパ球減少（８．３％）、赤血球減少（１．５％）、汎血球減少（０．２％）等があらわれることがある〔８．重要な基本的注意の項参照〕。１１．１．２．間質性肺疾患（０．６％）。１１．１．３．血栓塞栓症：肺塞栓症（１．０％）、血栓症（０．１％）、深部静脈血栓症（頻度不明）等の血栓塞栓症があらわれることがある。１１．２．その他の副作用１）．感染症及び寄生虫症：（１％以上１０％未満）感染症（眼感染症、上気道感染症、下気道感染症、口腔感染症、皮膚感染症、尿路感染症、膣感染症）、（１％未満）敗血症、敗血症性ショック、菌血症、ウイルス感染、真菌感染（カンジダ症）、上咽頭炎、結膜炎、副鼻腔炎、肺炎。２）．血液及びリンパ系障害：（１％以上１０％未満）血中エリスロポエチン増加、（１％未満）網状赤血球増加、ヘモグロビン増加、血中葉酸増加、白血球増加、ビタミンＢ１２欠乏性貧血。３）．代謝及び栄養障害：（１０％以上）食欲減退、（１％以上１０％未満）高血糖、低ナトリウム血症、低マグネシウム血症、ビタミンＢ１２減少、ビタミンＢ１２欠乏、（１％未満）脱水、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高カリウム血症、低カリウム血症、高カルシウム血症、低カルシウム血症、低アルブミン血症、低リン血症、葉酸欠乏。４）．精神障害：（１％以上１０％未満）不眠症、（１％未満）うつ病、不安、抑うつ気分、睡眠障害、易刺激性、落ち着きのなさ。５）．神経系障害：（１％以上１０％未満）味覚障害（味覚消失、味覚不全、味覚減退）、浮動性めまい、頭痛、記憶障害、末梢性ニューロパチー、錯感覚、注意力障害、下肢静止不能症候群、傾眠、（１％未満）失神、失神寸前状態、健忘、嗜眠、認知障害、感覚鈍麻、振戦、頭部不快感、多発ニューロパチー、平衡障害、嗅覚錯誤。６）．眼障害：（１％以上１０％未満）眼球乾燥症、（１％未満）流涙増加、眼痛、眼そう痒症、視力障害（霧視）。７）．耳及び迷路障害：（１％以上１０％未満）回転性めまい、（１％未満）耳鳴。８）．心臓障害：（１％未満）心不全、心筋梗塞、不整脈（頻脈、洞性頻脈、洞性徐脈、心電図ＱＴ延長）、心房細動、狭心症、動悸。９）．血管障害：（１％以上１０％未満）ほてり、高血圧、出血（眼出血、網膜出血、鼻出血、歯肉出血、点状出血、直腸出血、肛門出血）、（１％未満）高血圧クリーゼ、低血圧、潮紅。１０）．呼吸器、胸郭及び縦隔障害：（１％以上１０％未満）呼吸困難、咳嗽、（１％未満）労作性呼吸困難、口腔咽頭痛、鼻閉、鼻乾燥、発声障害。１１）．胃腸障害：（１０％以上）悪心（２４．２％）、（１％以上１０％未満）下痢、便秘、嘔吐、腹痛、消化不良、胃食道逆流性疾患、胃炎、口内炎、口内乾燥、（１％未満）イレウス、嚥下障害、腹部膨満、鼓腸、血便、口唇炎、歯周病（歯周炎）、痔核。１２）．肝胆道系障害：（１％以上１０％未満）肝機能障害（ＡＳＴ増加、ＡＬＴ増加、γ－ＧＴＰ増加、血中ビリルビン増加等）。１３）．皮膚及び皮下組織障害：（１０％以上）脱毛症、（１％以上１０％未満）発疹、皮膚乾燥、爪障害（爪色素沈着、爪変色、爪破損、爪床障害）、（１％未満）皮疹、皮膚障害（皮膚色素過剰、皮膚変色、皮膚亀裂、皮膚萎縮、皮膚感作、皮膚反応）、皮膚疼痛、皮膚そう痒症、多汗症、寝汗、睫毛眉毛脱落症。１４）．筋骨格系及び結合組織障害：（１％以上１０％未満）関節痛、背部痛、筋肉痛、筋力低下、筋痙縮、四肢痛、（１％未満）骨粗鬆症、骨減少症、骨痛、頚部痛、脊椎痛、筋骨格系胸痛、筋骨格硬直、弾発指。１５）．腎及び尿路障害：（１％以上１０％未満）腎機能障害（急性腎障害、糸球体濾過率減少、血中クレアチニン増加）、（１％未満）腎不全、血尿、排尿困難。１６）．生殖系及び乳房障害：（１％未満）女性化乳房、乳房痛（乳房圧痛）、外陰腟乾燥。１７）．一般・全身障害及び投与部位の状態：（１０％以上）疲労・無力症（４４．４％）、（１％以上１０％未満）倦怠感、浮腫（全身性浮腫、表在性浮腫（顔面浮腫、顔面腫脹、口唇浮腫、眼窩浮腫、末梢性浮腫、末梢腫脹））、粘膜炎症、（１％未満）発熱、悪寒、歩行障害、胸部不快感、胸痛、非心臓性胸痛、インフルエンザ様疾患、全身健康状態悪化。１８）．その他：（１％以上１０％未満）体重減少、転倒、骨折（肋骨骨折、脊椎圧迫骨折、頚椎骨折、上腕骨骨折、仙骨骨折、病的骨折等）、ＡＬＰ増加、（１％未満）体重増加、ＬＤＨ増加、歯牙破折。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序１８．１．１ＰＡＲＰ阻害活性タラゾパリブは、ヒトＰＡＲＰ－１及びＰＡＲＰ－２に対して阻害作用を示した（各ＩＣ５０値：０．７及び０．３ｎｍｏｌ／Ｌ）。１８．２腫瘍増殖抑制作用タラゾパリブは、ＢＲＣＡ遺伝子変異陽性のヒト乳癌由来細胞株（ＭＸ－１及びＭＤＡ－ＭＢ－４６８）及びＨＲＲ関連遺伝子変異陽性のヒト前立腺癌由来細胞株（ＬＮＣａＰ、ＰＣ－３、Ｃ４－２及び２２ＲＶ１）に対して増殖抑制作用を示した（ｉｎｖｉｔｒｏ）。また、タラゾパリブは、ＢＲＣＡ遺伝子変異陽性の乳癌患者由来腫瘍組織片（Ｔ１６８及びＨＢＣｘ－１０）及びＢＲＣＡ遺伝子変異陽性のヒト前立腺癌由来細胞株（ＬＮＣａＰ）を皮下移植したヌードマウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した（ｉｎｖｉｖｏ）。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈遠隔転移を有する去勢抵抗性前立腺癌〉１７．１．１国際共同第ＩＩＩ相試験（ＴＡＬＡＰＲＯ－２試験）去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）に対する薬物療法歴のない注１）遠隔転移を有する去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）患者（コホート１は相同組換え修復（ＨＲＲ）関連遺伝子変異の有無を問わない患者、コホート２はＨＲＲ関連遺伝子変異陽性の患者）１０３５例（日本人１３１例を含む）を対象に、タラゾパリブ＋エンザルタミド併用（ＴＡＬ＋ＥＮＺ）投与とプラセボ＋エンザルタミド併用（ＰＬＡ＋ＥＮＺ）投与の有効性を検討することを目的とした、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、国際共同第ＩＩＩ相試験を実施した。タラゾパリブは、開始用量として０．５ｍｇを１日１回連続経口投与し、エンザルタミドは１６０ｍｇを１日１回連続経口投与した。なお、両側精巣摘除術を受けていない患者は、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト又はアンタゴニストによる去勢治療が継続された。主要評価項目である盲検下独立中央評価による画像診断上の無増悪生存期間（ｒＰＦＳ）について、（１）コホート１（８０５例）において中央値はＴＡＬ＋ＥＮＺ群で未達、ＰＬＡ＋ＥＮＺ群で２１．９ヵ月であり、ハザード比は０．６２７（９５％信頼区間：０．５０６、０．７７７；９７．５％信頼区間：０．４９０、０．８０１；片側層別ログランク検定ｐ＜０．０００１；有意水準（片側）：０．０１２５）（２０２２年８月１６日データカットオフ）、（２）コホート２（３９９例）において中央値はＴＡＬ＋ＥＮＺ群で未達、ＰＬＡ＋ＥＮＺ群で１３．８ヵ月であり、ハザード比は０．４４７（９５％信頼区間：０．３２８、０．６１０；９９．２４％信頼区間：０．２９３、０．６８３；片側層別ログランク検定ｐ＜０．０００１；有意水準（片側）：０．００３８）（２０２２年１０月３日データカットオフ）であり、いずれのコホートにおいてもＴＡＬ＋ＥＮＺ群で統計学的に有意なｒＰＦＳの延長が認められた。副次評価項目である全生存期間（ＯＳ）について、（１）コホート１（８０５例）において中央値はＴＡＬ＋ＥＮＺ群で４５．８ヵ月、ＰＬＡ＋ＥＮＺ群で３７．０ヵ月であり、ハザード比は０．７９６（９５％信頼区間：０．６６１、０．９５８）、（２）コホート２（３９９例）において中央値はＴＡＬ＋ＥＮＺ群で４５．１ヵ月、ＰＬＡ＋ＥＮＺ群で３１．１ヵ月であり、ハザード比は０．６２２（９５％信頼区間：０．４７５、０．８１４）であった（２０２４年９月３日データカットオフ）。注１）アンドロゲン除去療法及び第一世代抗アンドロゲン剤は許容された。また、転移性去勢感受性前立腺癌に対してアビラテロン又はタキサン系抗悪性腫瘍剤は許容された。盲検下独立中央評価によるｒＰＦＳのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線（ＨＲＲ関連遺伝子変異の有無を問わない患者集団）（コホート１）ＴＡＬ：タラゾパリブ、ＥＮＺ：エンザルタミド、ＰＬＡ：プラセボ＜＜図省略＞＞盲検下独立中央評価によるｒＰＦＳのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線（ＨＲＲ関連遺伝子変異陽性の患者集団）（コホート２）ＴＡＬ：タラゾパリブ、ＥＮＺ：エンザルタミド、ＰＬＡ：プラセボ＜＜図省略＞＞ＯＳのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線（ＨＲＲ関連遺伝子変異の有無を問わない患者集団）（コホート１）ＴＡＬ：タラゾパリブ、ＥＮＺ：エンザルタミド、ＰＬＡ：プラセボ＜＜図省略＞＞ＯＳのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線（ＨＲＲ関連遺伝子変異陽性の患者集団）（コホート２）ＴＡＬ：タラゾパリブ、ＥＮＺ：エンザルタミド、ＰＬＡ：プラセボ＜＜図省略＞＞タラゾパリブが投与された５１２例（日本人６９例を含む）中４６６例（９１．０％）に副作用が認められた。主な副作用は貧血（６４．５％）、好中球数減少（３５．２％）、疲労（３１．６％）、血小板数減少（２３．８％）、白血球数減少（２１．７％）等であった（２０２４年９月３日カットオフ時点の集計）。〈がん化学療法歴のあるＢＲＣＡ遺伝子変異陽性かつＨＥＲ２陰性の手術不能又は再発乳癌〉１７．１．２国内第Ｉ相試験（Ｃ３４４１０３０試験）生殖細胞系列のＢＲＣＡ遺伝子変異（病的変異又は病的変異疑い）陽性かつＨＥＲ２陰性の手術不能又は再発乳癌患者１９例を対象とした拡大パートにおいて、開始用量としてタラゾパリブ１ｍｇを１日１回連続経口投与した。主要評価項目である奏効（治験責任医師判定）が確定した患者は１１例［奏効率５７．９％（９０％信頼区間：３６．８、７７．０）］であった。タラゾパリブが投与された１９例中１９例（１００％）に副作用が認められた。主な副作用は貧血（６８．４％）、好中球減少症（６３．２％）、白血球減少症（４２．１％）、脱毛症（３１．６％）、口内炎（３１．６％）、血小板減少症（３１．６％）、倦怠感（２６．３％）等であった（２０２１年１月１１日カットオフ時点の集計）。１７．１．３海外第ＩＩＩ相試験（ＥＭＢＲＡＣＡ試験）生殖細胞系列のＢＲＣＡ遺伝子変異（病的変異又は病的変異疑い）陽性かつＨＥＲ２陰性であり、アントラサイクリン系抗悪性腫瘍剤又はタキサン系抗悪性腫瘍剤（禁忌でない場合）による治療歴を有する手術不能又は再発乳癌患者４３１例を対象に、タラゾパリブと医師が選択した化学療法（カペシタビン、エリブリン、ゲムシタビン又はビノレルビンのいずれかを選択）の有効性を検討することを目的とした、無作為化、非盲検、並行群間、海外第ＩＩＩ相試験を実施した。タラゾパリブは、開始用量として１ｍｇを１日１回連続経口投与した。主要評価項目である盲検下独立中央評価による無増悪生存期間の中央値は、タラゾパリブ群で８．６ヵ月、化学療法群で５．６ヵ月であり、ハザード比は０．５４２（９５％信頼区間：０．４１３、０．７１１；両側層別ログランク検定ｐ＜０．０００１）で、タラゾパリブ群で統計学的に有意な無増悪生存期間の延長が認められた。盲検下独立中央評価による無増悪生存期間のＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線（全解析対象集団）＜＜図省略＞＞タラゾパリブが投与された２８６例中２５６例（８９．５％）に副作用が認められた。主な副作用は貧血（４９．３％）、疲労（３９．５％）、悪心（３６．７％）、好中球減少症（２５．５％）、脱毛症（２４．８％）等であった（２０２１年３月５日カットオフ時点の集計）。