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医療用医薬品検索データ協力：伊藤忠商事株式会社
アーチスト錠２０ｍｇ
| 一般名 | カルベジロール錠 |
|---|---|
| YJコード | 2149032F2028 |
| 剤型・規格 | 錠剤・２０ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 48.30円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
１．本態性高血圧症＜軽症～中等症＞。２．腎実質性高血圧症。３．狭心症。４．頻脈性心房細動。
用法・用量
１．本態性高血圧症（軽症～中等症）、腎実質性高血圧症：カルベジロールとして、１回１０～２０ｍｇを１日１回経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減する。２．狭心症：カルベジロールとして、１回２０ｍｇを１日１回経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減する。３．頻脈性心房細動：カルベジロールとして、１回５ｍｇを１日１回経口投与から開始し、効果が不十分な場合には１０ｍｇを１日１回、２０ｍｇを１日１回へ段階的に増量する。なお、年齢、症状により適宜増減するが、最大投与量は２０ｍｇを１日１回までとする。＜用法・用量に関連する使用上の注意＞１．褐色細胞腫の患者では、単独投与により急激に血圧が上昇する恐れがあるので、α遮断薬で初期治療を行った後に本剤を投与し、常にα遮断薬を併用する。２．慢性心不全を合併する本態性高血圧症、腎実質性高血圧症、狭心症又は頻脈性心房細動の患者では、慢性心不全の用法・用量に従う。３．頻脈性心房細動を合併する本態性高血圧症、頻脈性心房細動を合併する腎実質性高血圧症又は頻脈性心房細動を合併する狭心症の患者に投与する場合には、頻脈性心房細動の用法・用量は１日１回５ｍｇ投与から開始することに留意した上で、各疾患の指標となる血圧や心拍数、症状等に応じ、開始用量を設定する。
使用上の注意情報
（禁忌）１．気管支喘息、気管支痙攣の恐れのある患者［気管支筋を収縮させることがあるので喘息症状の誘発、悪化を起こす恐れがある］。２．糖尿病性ケトアシドーシス、代謝性アシドーシスのある患者［心筋収縮力の抑制が増強される恐れがある］。３．高度徐脈（著しい洞性徐脈）、房室ブロック＜２～３度＞、洞房ブロックのある患者［症状が悪化する恐れがある］。４．心原性ショックの患者［循環不全症が悪化する恐れがある］。５．強心薬を静脈内投与する必要のある心不全患者又は血管拡張薬を静脈内投与する必要のある心不全患者［心収縮力抑制作用により、心不全が悪化する恐れがある］。６．非代償性心不全患者［心収縮力抑制作用により、心不全が悪化する恐れがある］。７．肺高血圧による右心不全のある患者［心拍出量が抑制され症状が悪化する恐れがある］。８．未治療の褐色細胞腫の患者。９．妊婦又は妊娠している可能性のある婦人。１０．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（慎重投与）１．特発性低血糖症、コントロール不十分な糖尿病、絶食状態、栄養状態不良の患者［低血糖症状を起こしやすく、かつその症状をマスクしやすいので血糖値に注意する］。２．糖尿病を合併した慢性心不全患者［血糖値が変動する恐れがある］。３．重篤な肝機能障害のある患者［血中濃度が上昇するので、投与量を減ずるか投与間隔をあけて使用し、また、肝機能が悪化する恐れがある］。４．重篤な腎機能障害のある患者［血中濃度の上昇が報告されており、また、特に慢性心不全の患者では腎機能が悪化する恐れがある］。５．房室ブロック＜１度＞のある患者［房室伝導時間が延長し、症状が悪化する恐れがある］。６．徐脈のある患者［症状が悪化する恐れがある］。７．末梢循環障害のある患者（レイノー症候群、間欠性跛行症等）［末梢血管の拡張を抑制し、症状を悪化させる恐れがある］。８．過度に血圧の低い患者［血圧を更に低下させる恐れがある］。９．高齢者。（重要な基本的注意）１．投与が長期にわたる場合は、心機能検査（脈拍、血圧、心電図、Ｘ線等）を定期的に行う。また、徐脈となったとき及び低血圧を起こした場合には、ショックに至る例も報告されているので、観察を十分に行い本剤を減量又は中止し、必要に応じアトロピン硫酸塩、ドブタミン塩酸塩、イソプレナリン塩酸塩、アドレナリン等を使用する。なお、肝機能、腎機能、血液像等に注意する。２．狭心症などの虚血性心疾患を有する患者において、本剤の投与を急に中止した場合、狭心症発作の頻発・狭心症発作の悪化、まれに心筋梗塞及び短時間に過度の突然の血圧上昇を起こす可能性があるので、中止を要する場合は原則として１～２週間かけて段階的に減量し、観察を十分に行い、虚血性心疾患以外の患者についても同様の注意をする（特に高齢者）。また、患者に医師の指示なしに服薬を中止しないよう説明する。３．手術前４８時間は投与しないことが望ましい。４．甲状腺中毒症の患者では急に投与を中止すると、症状を悪化させることがあるので中止を要する場合は原則として１～２週間かけて段階的に減量し、観察を十分に行う。５．眩暈・ふらつきが現れることがあるので、本剤投与中の患者（特に投与初期や増量時）には、自動車の運転等危険を伴う機械の作業をしないように注意させる。６．心不全を合併する頻脈性心房細動患者では本剤投与により心不全悪化させる可能性があるので、臨床症状に注意し、心機能検査（脈拍、血圧、心電図、Ｘ線等）を行う等、観察を十分に行う。（相互作用）併用注意：１．交感神経系に対し抑制的に作用する他の薬剤（レセルピン等）［交感神経系に対し、過剰の抑制を来すことがあるので、用量を調節する（相互に交感神経抑制作用を増強すると考えられている）］。２．血糖降下薬［血糖降下作用が増強されることがある（非選択性β遮断薬はカテコールアミンと競合的に拮抗することにより、肝臓での糖新生を抑制すると考えられている）］。３．カルシウム拮抗薬（ベラパミル塩酸塩等）［相互に作用が増強され心不全や低血圧を引き起こすことがある（相互に心収縮力・刺激伝導系の抑制作用、血圧低下作用を増強すると考えられている）］。４．ヒドララジン塩酸塩［本剤の作用が増強される恐れがある（ヒドララジン塩酸塩により、本剤の肝初回通過効果が減少し、血中濃度が上昇する可能性がある）］。５．クロニジン塩酸塩［クロニジン塩酸塩中止後のリバウンド現象を増強する可能性があるので、クロニジン塩酸塩から本剤へ変更する場合、クロニジン塩酸塩を中止した数日後から本剤を投与し、また、本剤中止後数日間はクロニジン塩酸塩を中止しない（クロニジン塩酸塩中止により末梢でのノルアドレナリン遊離が増加するが、β遮断薬併用の場合、ノルアドレナリンの作用のうち、α刺激作用が優位になり、急激な血圧上昇を起こすと考えられている）］。６．クラス１抗不整脈薬（ジソピラミド、プロカインアミド塩酸塩等）［過度の心機能抑制作用が現れることがあるので、用量を調節する（相互に心機能抑制作用を増強すると考えられている）］。７．アミオダロン塩酸塩［心刺激伝導抑制障害＜徐脈・心停止等＞が現れる恐れがあるので、定期的な心電図モニターを実施する（アミオダロン塩酸塩により、本剤の肝初回通過効果が減少し、血中濃度が上昇する可能性がある）］。８．シクロスポリン［シクロスポリンの血中濃度が上昇する恐れがあるので、用量を調節する（機序不明）］。９．リファンピシン［本剤の作用が減弱される恐れがある（リファンピシンにより、薬物代謝酵素Ｐ４５０（主にＣＹＰ３Ａ４）が誘導され、本剤の代謝が亢進し、血中濃度が低下すると考えられている）］。１０．シメチジン、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（パロキセチン塩酸塩等）［本剤の作用が増強される恐れがある（これらの薬剤により、薬物代謝酵素Ｐ４５０が阻害され、本剤の代謝が抑制される結果、血中濃度が上昇すると考えられている）］。１１．ジギタリス製剤（ジゴキシン等）［心刺激伝導抑制障害＜徐脈・房室ブロック等＞が現れる恐れがあり、ジギタリスの濃度が上昇し中毒症状が発現する可能性もあるので、用量を調節する（相互に刺激伝導抑制作用を増強する可能性があり、また、ジギタリスの生物学的利用率が上昇し、血中濃度が上昇すると考えられている）］。１２．利尿降圧剤［降圧作用が増強することがあるので、併用する場合は用量に注意する（相加的に降圧作用を増強させる）］。１３．交感神経刺激剤（アドレナリン等）［血圧上昇が現れることがある（本剤のβ遮断作用により、α刺激作用が優位になると考えられている）］。１４．非ステロイド性消炎鎮痛剤［本剤の降圧作用が減弱する恐れがある（非ステロイド性消炎鎮痛剤は、血管拡張作用を有するプロスタグランジンの合成・遊離を阻害する）］。（高齢者への投与）本剤は主として肝臓で代謝される薬剤であり、重篤な肝機能障害患者で血中濃度の上昇が認められているので、高齢者では肝機能が低下していることが多いため血中濃度が上昇する恐れがあり、また過度な降圧は好ましくないとされている（脳梗塞等が起こる恐れがある）ことから、高齢者に使用する場合は低用量から投与を開始するなど、患者の状態を十分観察しながら慎重に投与することが望ましい。特に高齢の重症慢性心不全患者では、本剤の副作用が生じやすいので注意する。（妊婦・産婦・授乳婦等への投与）１．妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しない［妊娠中の投与に関する安全性は確立していない、また、ラットにおける妊娠前及び妊娠初期投与試験において、臨床用量の約９００倍（３００ｍｇ／ｋｇ）で黄体数減少及び骨格異常（１３肋骨の短小）の増加が報告されている］。２．授乳中の婦人には本剤投与中は授乳を避けさせる［動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが報告されている］。（小児等への投与）小児等に対する安全性及び有効性は確立していない［低出生体重児、新生児には使用経験がなく、乳児、幼児及び小児には使用経験が少ない］。重症心不全を有する幼児及び重症心不全を有する小児において、本剤の投与により重篤な低血糖症状が現れ、死亡に至った例も報告されている。（過量投与）１．症状：過量投与により、重症低血圧、徐脈、心不全、心原性ショック、心停止に至る恐れがあり、また、呼吸器障害、気管支痙攣、嘔吐、意識障害、全身痙攣発作を来す恐れがある。２．処置：過量投与の場合は、本剤を中止し、必要に応じて胃洗浄等により薬剤の除去を行うとともに、次のような処置を行う（なお、本剤は血液透析により除去されにくい）。１）．過量投与時の過度の徐脈：アトロピン硫酸塩、イソプレナリン塩酸塩等の投与や心臓ペーシングを適用する。２）．過量投与時の心不全、低血圧：強心薬、昇圧薬、輸液等の投与や補助循環を適用する。３）．過量投与時の気管支痙攣：β２刺激薬を静注又はアミノフィリンを静注する。４）．過量投与時の痙攣発作：ジアゼパムを徐々に静注する。（適用上の注意）薬剤交付時：ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導する（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている）。
副作用
＜本態性高血圧症、腎実質性高血圧症、狭心症＞承認前の調査１，３２９例中報告された副作用は６．２％（８２例）で、主な副作用は眩暈１．６％（２１件）、全身倦怠感０．８％（１０件）、眠気０．８％（１０件）、頭痛０．６％（８件）等の精神神経系症状、徐脈０．６％（８件）等の循環器症状、発疹０．７％（９件）等の過敏症状、喘息様症状０．２％（２件）等の呼吸器症状等であった［承認時］。承認後における使用成績調査（６年間）５，２４３例中報告された副作用は４．７％（２４６例）で、主な副作用は眩暈０．８％（４４件）、頭痛０．４％（２０件）等の精神神経系症状、徐脈０．６％（３１件）、低血圧０．５％（２７件）等の循環器症状、悪心０．２％（１１件）等の消化器症状等であった［再審査終了時］。＜頻脈性心房細動＞持続性又は永続性心房細動患者を対象とした第３相試験において１２７例中報告された副作用は７．９％（１０例）で、主な副作用は慢性心不全１．６％（２件）、ＬＤＨ上昇１．６％（２件）、及びγ－ＧＴＰ上昇１．６％（２件）であった［承認時］。１．重大な副作用（頻度不明）１）．次記の重大な循環器系の副作用が現れることがあるので、心機能検査（脈拍、血圧、心電図、Ｘ線等）を定期的に行い、このような症状が現れた場合には減量又は投与を中止し、適切な処置を行う：（１）高度徐脈、（２）ショック、（３）完全房室ブロック、（４）心不全、（５）心停止。２）．肝機能障害、黄疸：ＡＳＴ上昇（ＧＯＴ上昇）、ＡＬＴ上昇（ＧＰＴ上昇）、γ－ＧＴＰ上昇等を伴う肝機能障害や黄疸が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。３）．急性腎不全：急性腎不全が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。４）．中毒性表皮壊死融解症（ＴｏｘｉｃＥｐｉｄｅｒｍａｌＮｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）：中毒性表皮壊死融解症、皮膚粘膜眼症候群が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。５）．アナフィラキシー：アナフィラキシーが現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。２．その他の副作用：次記の副作用が現れることがあるので、異常が認められた場合には必要に応じ投与を中止するなど適切な処置を行う。１）．過敏症：（０．１～５％未満）発疹等、（０．１％未満）そう痒感等。２）．循環器：（０．１～５％未満）徐脈、低血圧、（０．１％未満）動悸、頻脈、心房細動、期外収縮、脚ブロック、血圧上昇、心胸比増大、顔面潮紅、四肢冷感、（頻度不明）房室ブロック、狭心症。３）．呼吸器：（０．１～５％未満）喘息様症状、咳嗽、（０．１％未満）呼吸困難、息切れ、鼻閉。４）．精神神経系：（０．１～５％未満）眩暈、眠気、頭痛、（０．１％未満）失神、不眠、抑うつ、注意力低下、異常感覚（四肢のしびれ感等）、（頻度不明）幻覚。５）．消化器：（０．１～５％未満）悪心、胃部不快感、（０．１％未満）嘔吐、便秘、下痢、食欲不振、腹痛。６）．代謝：（０．１～５％未満）血糖値上昇、尿酸上昇、ＣＫ上昇（ＣＰＫ上昇）、総コレステロール上昇、Ａｌ－Ｐ上昇、ＬＤＨ上昇、（０．１％未満）低血糖、尿糖、トリグリセリド上昇、カリウム上昇、（頻度不明）糖尿病悪化、カリウム低下、ナトリウム低下。７）．肝臓：（０．１～５％未満）ＡＳＴ上昇（ＧＯＴ上昇）、ＡＬＴ上昇（ＧＰＴ上昇）等。８）．腎臓・泌尿器：（０．１～５％未満）腎機能障害（ＢＵＮ上昇、クレアチニン上昇等）、（０．１％未満）尿失禁、頻尿、蛋白尿。９）．血液：（０．１％未満）貧血、白血球減少、（頻度不明）血小板減少。１０）．眼：（０．１％未満）霧視、（頻度不明）涙液分泌減少。１１）．その他：（０．１～５％未満）浮腫、脱力感、倦怠感、（０．１％未満）勃起不全、耳鳴、疲労感、胸痛、疼痛、発汗、口渇。発現頻度は承認時までの臨床試験及び使用成績調査の結果を合わせて算出した。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
カルベジロールは、β受容体遮断作用に加え、α１受容体遮断作用を主とした血管拡張作用をも有し、総末梢血管抵抗及び主要臓器の血管抵抗を維持、減少させる。１．交感神経β受容体遮断作用無麻酔犬におけるイソプレナリン頻脈に対して持続的な非選択的β受容体遮断作用を示した。また、狭心症患者で運動負荷時の心拍数増加を単回投与後２４時間においても抑制した。２．降圧作用高血圧自然発症ラット、腎性高血圧ラットにおいて速やかで持続的な降圧作用を示した。本態性高血圧症患者に１日１回投与した場合、血圧日内変動に影響を与えず、２４時間にわたって安定した降圧作用を示した。３．血管拡張作用各種実験において血管拡張作用が認められ、作用機序にはα１受容体遮断作用が主に関与していると考えられている。健康成人においてもα及びβ受容体遮断作用を示し、その作用比はおよそ１：８である。４．血行動態改善作用高血圧自然発症ラットにおいて、脳、心、腎などの主要臓器血流を維持し、良好な循環動態を示した。本態性高血圧症患者では、総頸動脈血流量、四肢動脈血流量の増加、また狭心症患者では、左室拡張末期容積の減少及び安静時の左室駆出分画の増加が認められた。５．腎機能への影響腎障害合併高血圧モデルにおいて降圧作用、腎血流量増加作用を示し、血清クレアチニン上昇・尿蛋白増加の抑制を示した。麻酔犬を用いた実験により、腎輸入細動脈を選択的に拡張し、腎血流量を増加し、糸球体濾過量を維持することが明らかにされている。６．抗狭心症作用イヌ及び健康成人でイソプレナリン負荷、あるいは運動負荷による心拍数の増加を抑制し、心筋酸素消費量を減少させた。また、狭心症患者で、長時間心電図上、心拍数の減少及びＳＴ下降、とくに無症候性ＳＴ下降の抑制を示し、また運動負荷による血圧上昇、心拍数の増加及びＳＴ変化の抑制が認められている。７．虚血心筋保護作用ラット摘出虚血再灌流心においてＡＴＰ、ＡＴＰ／ＡＤＰ比、エネルギーチャージ［（ＡＴＰ＋１／２ＡＤＰ）／（ＡＴＰ＋ＡＤＰ＋ＡＭＰ）］の減少を有意に抑制した。また、ブタ、イヌ虚血再灌流心ではその梗塞サイズをプロプラノロールに比し有意に減少した。８．抗心不全作用冠動脈結紮心不全モデルラットにおいて、本剤投与群（結紮の翌日より投与）は溶媒投与群に比べ左室機能（左室駆出率、左室拡張末期圧）の改善を示した。Ｄａｈｌ食塩感受性ラットにおいて、本剤投与群（心不全発症前より投与）は溶媒投与群に比べ左室機能（左室拡張末期圧）及び生存率の改善を示した。また、冠動脈塞栓心不全モデルイヌにおいて、本剤投与群は無投与群に比べ左室機能（左室駆出率）の改善ならびに左室リモデリングの進展抑制（左室収縮末期容積及び左室拡張末期容積の縮小）を示した。９．その他の薬理作用ラット、ウサギにおいて膜安定化作用が認められた。また、内因性交感神経刺激作用は認められなかった。さらにラット脳ホモジネートにおいて脂質過酸化抑制作用が認められた。
臨床成績
１．本態性高血圧症本態性高血圧症に対する有効率（下降以上）は、７０．９％（５０２例／７０８例）であった。また、二重盲検比較試験で本剤の有用性が確認されている。２．腎実質性高血圧症腎実質性高血圧症に対する有効率（下降以上）は、６８．２％（４５例／６６例）であった。３．狭心症狭心症に対する有効率（中等度改善以上）は、７１．１％（１１８例／１６６例）であった。また、二重盲検比較試験で本剤の有用性が確認されている。なお、１．～３．についてはいずれも長期投与試験において耐性を生じることなく、安定した降圧効果あるいは抗狭心症効果が認められている。４．慢性心不全慢性心不全（軽症～中等症）に対する有効率（中等度改善以上）は、４７．３％（７９例／１６７例）であった。また、プラセボを対照とした二重盲検比較試験において、左室駆出率の用量依存的な改善（観察期からの変化：プラセボ群＋６．６％、５ｍｇ／日群＋８．７％、２０ｍｇ／日群＋１３．２％）、ならびに心血管系の理由による入院率の用量依存的な低下（入院率：プラセボ群２４．５％、５ｍｇ／日群４．３％、２０ｍｇ／日群３．９％）が認められた。慢性心不全（軽症～中等症）を対象とし、海外で実施されたプラセボ対照大規模二重盲検比較試験において、死亡率の有意な低下（死亡率：プラセボ群７．８％、カルベジロール群３．０％）が認められた。慢性心不全（重症）を対象とし、海外で実施されたプラセボ対照大規模二重盲検試験において、死亡率の有意な低下（死亡率：プラセボ群１６．８％、カルベジロール群１１．２％）が認められた。５．頻脈性心房細動持続性又は永続性心房細動に対する心拍数減少効果を、ホルター心電図の２４時間平均心拍数を指標とした二重盲検比較試験において５ｍｇ固定群、１０ｍｇ漸増群、又は２０ｍｇ漸増群で比較した（５ｍｇ１日１回投与から開始し、２週ごとに増量の要否を判断し、５ｍｇ維持、あるいは１０ｍｇ又は２０ｍｇ１日１回投与まで段階的に増量し６週まで投与）。５ｍｇ／日投与（２週時）により投与前値からの有意な心拍数減少が認められた［６．６拍／分（算術平均値）、ｔ検定：Ｐ＜０．０００１］。４週時には５ｍｇ固定群（５ｍｇ／日）で６．３拍／分（最小二乗平均値、以下同様）、漸増群（５～１０ｍｇ／日投与）で８．６拍／分の心拍数減少が、６週時には５ｍｇ固定群で７．７拍／分、２０ｍｇ漸増群（５～２０ｍｇ／日投与）で１０．７拍／分の心拍数減少が認められ、漸増時の心拍数減少効果がより大きかった。また、６週時には用量依存的な心拍数減少効果の増大傾向（５ｍｇ固定群で７．６拍／分、１０ｍｇ漸増群で８．９拍／分、２０ｍｇ漸増群で１０．６拍／分）がみられた。