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ヨビパス皮下注２９４μｇペン
| 一般名 | パロペグテリパラチドキット |
|---|---|
| YJコード | 2439404G2024 |
| 剤型・規格 | キット類・２９４μｇ０．９８ｍＬ１キット |
| 薬価 | 584139.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
副甲状腺機能低下症。（効能又は効果に関連する注意）５．１．活性型ビタミンＤ製剤やカルシウム剤による治療を受けている患者に対して、本剤の投与を検討すること〔７．１参照〕。５．２．副甲状腺ホルモン分泌不全の患者に対して、本剤の投与を検討すること。偽性副甲状腺機能低下症の患者では、副甲状腺ホルモンに対する反応性が低下しており本剤の効果が期待できないため、本剤の投与前に血中ＰＴＨ濃度を測定する等、適切に鑑別診断を行うこと。
用法・用量
通常、成人には、パロペグテリパラチドを、ＰＴＨ（１－３４）として１回１８μｇを開始用量とし、１日１回、皮下注射する。以後、患者の血清カルシウム濃度の十分な管理のもとに、１日１回６～６０μｇの範囲で適宜用量を増減して皮下投与するが、増量又は減量は３μｇずつ行うこと。（用法及び用量に関連する注意）７．１．活性型ビタミンＤ製剤やカルシウム剤による治療により患者の血清カルシウム濃度が基準範囲内又はわずかに下回る状態（目安として７．８～１０．６ｍｇ／ｄＬ）となっていることを確認した上で、本剤を投与すること〔５．１参照〕。７．２．本剤の投与開始時には、次を参考に活性型ビタミンＤ製剤及びカルシウム剤の投与量を調節すること。７．２．１．投与開始時に活性型ビタミンＤ製剤を投与している場合・投与開始時に活性型ビタミンＤ製剤を投与しており、血清カルシウム濃度が８．３ｍｇ／ｄＬ以上の場合、本剤の初回投与時に活性型ビタミンＤ製剤の投与の中止を検討すること。・投与開始時に活性型ビタミンＤ製剤を投与しており、血清カルシウム濃度が８．３ｍｇ／ｄＬ未満の場合、本剤の初回投与時に活性型ビタミンＤ製剤を本剤の投与開始前の用量の５０％を下限に減量すること。・投与開始時に活性型ビタミンＤ製剤とカルシウム剤を投与している場合、カルシウム剤の用量は維持すること。７．２．２．投与開始時に活性型ビタミンＤ製剤を投与しておらず、カルシウム剤を投与している場合・投与開始時に活性型ビタミンＤ製剤を投与しておらず、カルシウム剤を投与しており、カルシウム剤の用量が１５００ｍｇ／日超の場合、本剤の初回投与時にカルシウム剤を１５００ｍｇ／日を下限に減量すること。・投与開始時に活性型ビタミンＤ製剤を投与しておらず、カルシウム剤を投与しており、カルシウム剤の用量が１５００ｍｇ／日以下の場合、本剤の初回投与時にカルシウム剤の投与を中止すること（ただし、食事から十分なカルシウムを摂取できない場合は、カルシウム剤を６００ｍｇ／日以下の用量で投与することを検討すること）。７．３．本剤の初回投与後、及び本剤、活性型ビタミンＤ製剤又はカルシウム剤の投与量を変更した後は、７～１４日後を目安に血清カルシウム濃度を測定し、次を参考に、血清カルシウム濃度が正常範囲内に維持されるように、本剤、活性型ビタミンＤ製剤又はカルシウム剤の投与量を調節すること〔８．１、１１．１．１参照〕。［本剤、活性型ビタミンＤ製剤及びカルシウム剤の投与量調節方法］１）．血清カルシウム濃度８．３ｍｇ／ｄＬ未満：①．血清カルシウム濃度８．３ｍｇ／ｄＬ未満で、本剤投与開始又は用量変更から７日以上経過している：カルシウム剤及び活性型ビタミンＤ製剤は同じ用量を継続、本剤の用量を３μｇずつ増量。②．血清カルシウム濃度８．３ｍｇ／ｄＬ未満で、本剤投与開始又は用量変更から７日以上経過していない：医師の判断に基づき、カルシウム剤及び／又は活性型ビタミンＤ製剤を以前の用量に向けて増量、本剤は同じ用量で継続。２）．血清カルシウム濃度８．３ｍｇ／ｄＬ以上～１０．６ｍｇ／ｄＬ以下：①．血清カルシウム濃度８．３ｍｇ／ｄＬ以上～１０．６ｍｇ／ｄＬ以下で、本剤投与開始又は用量変更から７日以上経過しており、活性型ビタミンＤ製剤の服用あり：活性型ビタミンＤ製剤を減量又は中止し、本剤を３μｇずつ増量。②．血清カルシウム濃度８．３ｍｇ／ｄＬ以上～１０．６ｍｇ／ｄＬ以下で、本剤投与開始又は用量変更から７日以上経過しており、活性型ビタミンＤ製剤の服用なし・カルシウム剤の服用あり（１日あたり１５００ｍｇ以上）：カルシウム剤の用量は１日あたり１５００ｍｇを下限に減量、本剤は３μｇずつ増量。③．血清カルシウム濃度８．３ｍｇ／ｄＬ以上～１０．６ｍｇ／ｄＬ以下で、本剤投与開始又は用量変更から７日以上経過しており、活性型ビタミンＤ製剤の服用なし・カルシウム剤の服用あり（１日あたり１５００ｍｇ未満）：カルシウム剤を中止し、本剤を３μｇずつ増量。④．血清カルシウム濃度８．３ｍｇ／ｄＬ以上～１０．６ｍｇ／ｄＬ以下で、本剤投与開始又は用量変更から７日以上経過しており、活性型ビタミンＤ製剤の服用なし・カルシウム剤の服用なし：本剤は同じ用量で継続。⑤．血清カルシウム濃度８．３ｍｇ／ｄＬ以上～１０．６ｍｇ／ｄＬ以下で、本剤投与開始又は用量変更から７日以上経過していない：本剤、カルシウム剤及び活性型ビタミンＤ製剤は同じ用量を継続。３）．血清カルシウム濃度１０．７ｍｇ／ｄＬ以上～１２．０ｍｇ／ｄＬ未満：①．血清カルシウム濃度１０．７ｍｇ／ｄＬ以上～１２．０ｍｇ／ｄＬ未満で、活性型ビタミンＤ製剤の服用あり：活性型ビタミンＤ製剤を減量又は中止し、本剤及びカルシウム剤は同じ用量を継続。②．血清カルシウム濃度１０．７ｍｇ／ｄＬ以上～１２．０ｍｇ／ｄＬ未満で、活性型ビタミンＤ製剤の服用なし・カルシウム剤の服用あり（１日あたり１５００ｍｇ以上）：カルシウム剤の用量は１日あたり１５００ｍｇを下限に減量し、本剤は同じ用量を継続。③．血清カルシウム濃度１０．７ｍｇ／ｄＬ以上～１２．０ｍｇ／ｄＬ未満で、活性型ビタミンＤ製剤の服用なし・カルシウム剤の服用あり（１日あたり１５００ｍｇ未満）：カルシウム剤を中止し、本剤は同じ用量を継続。④．血清カルシウム濃度１０．７ｍｇ／ｄＬ以上～１２．０ｍｇ／ｄＬ未満で、活性型ビタミンＤ製剤の服用なし・カルシウム剤の服用なし：本剤を３μｇずつ減量。７．４．本剤の用量調節にあたっては、次の点に留意すること。・血清カルシウム濃度が１２．０ｍｇ／ｄＬ以上となった場合は、本剤を２～３日間を目安に休薬すること（その後、治療を再開する場合は、血清カルシウム濃度が１２．０ｍｇ／ｄＬ未満となったことを確認した上で、７．３を参考に、患者の血清カルシウム濃度及び休薬前の本剤の用量に基づき、本剤、活性型ビタミンＤ製剤及びカルシウム剤の用量を調節すること）〔８．１、１１．１．１参照〕。・投与を忘れた場合には、気付いた時点で直ちに投与する（ただし、１日に２回の投与は行わない）。・本剤の投与を３日以上休薬した場合は、低カルシウム血症の徴候・症状がないか確認し、血清カルシウム濃度の測定を検討すること。本剤による治療を再開する場合は、休薬前の用量から投与を開始し、その後は７．３を参考に、患者の血清カルシウム濃度に基づき、本剤、活性型ビタミンＤ製剤及びカルシウム剤の用量を調節すること。７．５．低アルブミン血症（血清アルブミン濃度が４．０ｇ／ｄＬ未満）がある場合には、補正カルシウム濃度＊を指標に用量を調節すること。＊）補正カルシウム濃度（ｍｇ／ｄＬ）＝血清カルシウム濃度（ｍｇ／ｄＬ）－血清アルブミン濃度（ｇ／ｄＬ）＋４．０。
使用上の注意情報
（禁忌）本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．高カルシウム血症があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に血清カルシウム濃度を測定すること〔７．３、７．４、１０．２、１１．１．１参照〕。８．２．本剤の効果を十分に発揮させるため、ビタミンＤが欠乏していない状態で本剤を投与することが望ましい。本剤の投与前及び投与期間中にビタミンＤ欠乏が疑われる場合は、ビタミンＤに関する栄養指導や生活指導等の実施を考慮すること。８．３．起立性低血圧、めまい、立ちくらみ等があらわれることがあるので、高所での作業、自動車の運転等危険が伴う作業に従事する場合には注意させること。８．４．本剤の自己注射にあたっては、次の点に留意すること。・本剤の自己注射にあたっては、投与法について十分な教育訓練を実施したのち、患者自ら確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導の下で実施すること。・本剤の自己注射にあたっては、全ての器具の安全な廃棄方法について指導を徹底すること。・本剤の自己注射にあたっては、添付されている取扱説明書を必ず読むよう指導すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．骨肉腫発生のリスクが高いと考えられる患者：次のような骨肉腫発生のリスクが高いと考えられる患者に対しては、患者のベネフィットとリスクを考慮して本剤の投与の可否を検討すること［１）悪性骨腫瘍及び転移性骨腫瘍のある患者、２）骨に対する放射線療法中又は骨に対する放射線療法後の患者、３）原因不明のアルカリホスファターゼ高値を示す患者、４）骨ページェット病の患者］〔１５．２．１、１５．２．２参照〕。（腎機能障害患者）９．２．１．重度腎機能障害患者（ｅＧＦＲが３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満）：特に投与開始時に高カルシウム血症を起こす可能性があることから、投与開始後は血清カルシウム濃度や患者の状態を十分に観察すること（重度腎機能障害を有する又は透析中の副甲状腺機能低下症患者を対象とした臨床試験は実施していない）〔１６．６．１参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること〔１５．２．３参照〕。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（本剤の乳汁中への移行に関するデータはない）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）一般に生理機能が低下している。（相互作用）１０．２．併用注意：１）．ジギタリス製剤（ジゴキシン）〔８．１、１１．１．１参照〕［高カルシウム血症に伴い不整脈があらわれることがある（血清カルシウム値が上昇すると、ジギタリスの作用が増強される）］。２）．ビスホスホネート系製剤（アレンドロン酸ナトリウム水和物、イバンドロン酸ナトリウム水和物、リセドロン酸ナトリウム水和物等）、デノスマブ、ロモソズマブ等〔８．１、１１．１．１参照〕、テリパラチド製剤〔８．１、１１．１．１参照〕、アバロパラチド酢酸塩製剤〔８．１、１１．１．１参照〕、ループ系利尿薬（フロセミド、アゾセミド、トラセミド等）、サイアザイド系利尿薬（トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド等）、サイアザイド系類似利尿薬（インダパミド等）〔８．１、１１．１．１参照〕、全身性コルチコステロイド薬（全身性プレドニゾロン、全身性デキサメタゾン、全身性ベタメタゾン等）〔８．１、１１．１．１参照〕、リチウム製剤（炭酸リチウム）〔８．１、１１．１．１参照〕［本剤による血清カルシウム濃度の正常化が阻害され本剤の治療効果に影響を与える可能性がある（これらの薬剤は血清カルシウムや骨代謝に影響を及ぼし、本剤の治療効果に影響を与える可能性がある）］。（過量投与）１３．１．症状過量投与時、高カルシウム血症、起立性低血圧、悪心、嘔吐、めまい、頭痛等が起こる可能性がある。１３．２．処置過量投与時、特異的な解毒薬はない（血清カルシウム濃度を測定し、輸液等の適切な処置を行うこと）。（適用上の注意）１４．１．薬剤投与前の注意１４．１．１．本剤はＪＩＳＴ３２２６－２に適合するＡ型専用注射針を用いて使用すること。注射針は毎回新しいものを、必ず注射直前に取り付けること。１４．１．２．本剤とＡ型専用注射針との装着時に液漏れ等の不具合が認められた場合には、新しい注射針に取り替える等の処置方法を患者に十分指導すること。１４．１．３．カートリッジにひびが入っている場合又は液が変色している場合は使用しないこと。１４．２．薬剤投与時の注意１４．２．１．投与部位（１）．腹部又は大腿前部に皮下注射すること。注射部位は毎回変更し、同一部位に短期間に繰り返し注射しないこと。（２）．本剤の１日用量が３０μｇを超える場合は、２本のペン型注入器を用いて、異なる注射部位に１回ずつ計２回投与すること。１４．２．２．投与時：注射時は注入ボタンを５秒間押し続けること。１４．２．３．その他（１）．１本のペン型注入器の本剤を複数の患者に使用しないこと。（２）．他の薬剤と混合しないこと。（その他の注意）１５．２．非臨床試験に基づく情報１５．２．１．雌雄ラットに本薬を皮下投与した反復投与毒性試験において、２μｇ／ｋｇ／日及び５μｇ／ｋｇ／日（５μｇ／ｋｇ／日投与時の遊離ＰＴＨのＡＵＣ比はヒトに本剤６０μｇ／日を投与した場合の約２倍）で骨吸収作用を示唆する変化（鼻骨空隙率増加等）が、１０μｇ／ｋｇ／日以上（遊離ＰＴＨのＡＵＣ比は、ヒトに本剤６０μｇ／日を投与した場合の約５倍以上）では骨形成作用を示唆する変化（大腿骨骨増加・胸骨骨増加等）が認められた。また、２０μｇ／ｋｇ／日（遊離ＰＴＨのＡＵＣ比はヒトに本剤６０μｇ／日を投与した場合の約９倍）で骨端線異常（骨端線異形成）が認められた〔９．１．１参照〕。１５．２．２．本薬のがん原性試験は実施されていない。テリパラチド製剤（骨粗鬆症治療剤）では、雌雄ラットに皮下投与したがん原性試験において、骨肉腫を含む骨腫瘍性病変の発生頻度が増加したとの報告がある〔９．１．１参照〕。１５．２．３．テリパラチド（遺伝子組換え）の動物試験では、ウサギで胎仔毒性（胚死亡）が、マウスで胎仔骨格変異又は胎仔骨格異常のわずかな増加が、ラットで出生仔体重増加抑制及び出生仔自発運動量低下が認められている。ラットに本薬３０μｇ／ｋｇ／日又はウサギに本薬６μｇ／ｋｇ／日（遊離ＰＴＨのＡＵＣ比は、ヒトに本剤６０μｇ／日を投与した場合と比較して、それぞれ約７．９倍及び６．６倍）を投与した試験では、胚・胎仔発生への影響を示唆する所見は認められていない〔９．５妊婦の項参照〕。（取扱い上の注意）使用開始後はキャップにより遮光して室温（３０℃以下）に保管し、２週間以内に使用する（残った場合は廃棄する）。（保管上の注意）凍結を避けて、２～８℃で保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．高カルシウム血症（９．５％）：高カルシウム血症及び高カルシウム血症によると考えられる臨床症状が認められた場合には、血清カルシウム濃度を測定し、必要に応じて投与の中止や輸液等の適切な処置を行うこと〔７．３、７．４、８．１、１０．２参照〕。１１．２．その他の副作用１）．神経系障害：（３～１０％未満）頭痛、（３％未満）浮動性めまい、体位性めまい。２）．心臓障害：（３％未満）動悸。３）．一般・全身障害および投与部位の状態：（１０％以上）注射部位反応（注射部位紅斑、注射部位内出血、注射部位発疹等）（３３．８％）。４）．胃腸障害：（３～１０％未満）下痢、悪心。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序パロペグテリパラチドは、ＰＴＨ（１－３４）にリンカーを介してメトキシポリエチレングリコールを結合させたプロドラッグであり、皮下投与後、リンカー部分が加水分解することにより、ＰＴＨ（１－３４）が持続的に遊離する。ＰＴＨ（１－３４）及び主な代謝物であるＰＴＨ（１－３３）は、内因性ＰＴＨ（１－８４）と同様にＰＴＨ受容体に作用し、骨組織からのカルシウムの動員や腎臓の尿細管からのカルシウム再吸収の促進、小腸における活性型ビタミンＤ合成亢進を介した間接的なカルシウム輸送の促進により、血中カルシウム濃度を上昇させる。また、腎臓のリン再吸収を抑制すること等により、血中リン濃度を低下させる。［１６．４参照］１８．２副甲状腺機能低下症の動物モデルでの薬理作用副甲状腺機能低下症モデルラットにおいて、パロペグテリパラチドを２８日間反復皮下投与した結果、試験期間を通じて血中カルシウム濃度が上昇し、血中リン濃度が低下した。また、骨形成マーカー及び骨吸収マーカーの上昇、海綿骨の骨密度の低下が認められた。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１海外第ＩＩＩ相試験活性型ビタミンＤ製剤及びカルシウム剤による治療を受けている副甲状腺機能低下症患者８２例を対象に、プラセボ対照無作為化二重盲験並行群間比較試験を実施した（本剤群６１例、プラセボ群２１例）。用法は、プラセボ又は本剤を１日１回皮下投与とされた。本剤の開始用量は１８μｇとされ、その後は患者ごとに、血清カルシウム値が正常となり、かつ活性型ビタミンＤ製剤及びカルシウム剤からの離脱が可能となるよう、６～６０μｇの範囲で用量が調節された。主要評価項目は盲検期終了時（投与２６週時）のレスポンダーの割合とされ、レスポンダーはアルブミン補正血清カルシウム濃度が正常範囲（８．３～１０．６ｍｇ／ｄＬ）、活性型ビタミンＤ製剤からの離脱、カルシウム剤からの離脱、投与２６週時より４週間以内に治験薬を増量していない、のすべてを満たす場合とされた。盲検期終了時のレスポンダーの割合について、本剤群は７８．７％（４８／６１例）、プラセボ群は４．８％（１／２１例）、群間差［９５％信頼区間］は７３．９％［５２．８，８５．４］であり、プラセボに対する本剤の優越性が示された（ｐ＜０．０００１、副甲状腺機能低下症の成因（術後、その他）で層別化したＣｏｃｈｒａｎ－Ｍａｎｔｅｌ－Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定、有意水準両側５％）。試験期間中の本剤群の投与量（中央値［範囲］）は、投与４週時では２１．０［１２，３０］μｇ、投与２６週時では２１．０［９，３９］μｇであった。盲検期終了時までの副作用の発現割合は本剤群で４９．２％（３０／６１例）、プラセボ群で３８．１％（８／２１例）であり、本剤群の主な副作用は、注射部位反応３１．１％（１９／６１例）、頭痛９．８％（６／６１例）、高カルシウム血症９．８％（６／６１例）、悪心８．２％（５／６１例）であった。１７．１．２国内第ＩＩＩ相試験活性型ビタミンＤ製剤及びカルシウム剤による治療を受けている副甲状腺機能低下症患者１３例を対象に、非盲検非対照試験を実施した。用法は、本剤を１日１回皮下投与、本剤の開始用量は１８μｇとされ、その後は患者ごとに、血清カルシウム値が正常となり、かつ活性型ビタミンＤ製剤及びカルシウム剤からの離脱が可能となるよう、６～６０μｇの範囲で用量が調節された。主要評価項目は有効性評価期終了時（投与２６週時）のレスポンダーの割合とされ、レスポンダーはアルブミン補正血清カルシウム濃度が正常範囲（８．３～１０．６ｍｇ／ｄＬ）、活性型ビタミンＤ製剤からの離脱、カルシウム製剤からの離脱、のすべてを満たす場合とされた。有効性評価期終了時のレスポンダーの割合は、９２．３％（１２／１３例）、投与５２週時のレスポンダーの割合は、９１．７％（１１／１２例）であった。試験期間中の投与量（中央値［範囲］）は、投与４週時では２１．０［１２，２７］μｇ、投与２６週時では２１．０［１２，３０］μｇ、投与５２週時では２２．５［１２，３３］μｇであった。副作用は投与５２週時までに３０．８％（４／１３例）に認められ、認められた副作用は、注射部位紅斑、投薬過誤、高カルシウム血症、高カルシウム尿症が各７．７％（１／１３例）であった。なお、国内第ＩＩＩ相試験において、本剤の１日投与量が３０μｇを超える場合、次表のとおりに２本のペンを組み合わせて投与された。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－用量用法ペン型注入器の組み合わせ３３μｇ／日１８μｇ／日＋１５μｇ／日２９４μｇ／０．９８ｍＬペン２本（オレンジ色の押しボタン付き）３６μｇ／日１８μｇ／日＋１８μｇ／日３９μｇ／日２１μｇ／日＋１８μｇ／日４２μｇ／日２１μｇ／日＋２１μｇ／日４５μｇ／日２４μｇ／日＋２１μｇ／日４２０μｇ／１．４ｍＬペン１本（赤紫色の押しボタン付き）＋２９４μｇ／０．９８ｍＬペン１本（オレンジ色の押しボタン付き）４８μｇ／日２４μｇ／日＋２４μｇ／日４２０μｇ／１．４ｍＬペン２本（赤紫色の押しボタン付き）５１μｇ／日２７μｇ／日＋２４μｇ／日５４μｇ／日２７μｇ／日＋２７μｇ／日５７μｇ／日３０μｇ／日＋２７μｇ／日６０μｇ／日３０μｇ／日＋３０μｇ／日－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－