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リフヌア錠４５ｍｇ
| 一般名 | ゲーファピキサントクエン酸塩錠 |
|---|---|
| YJコード | 2290001F1028 |
| 剤型・規格 | 錠剤・４５ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 187.50円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
難治性慢性咳嗽。（効能又は効果に関連する注意）最新のガイドライン等を参考に、慢性咳嗽の原因となる病歴、職業、環境要因、臨床検査結果等を含めた包括的な診断に基づく十分な治療を行っても咳嗽が継続する場合に使用を考慮すること。
用法・用量
通常、成人にはゲーファピキサントとして１回４５ｍｇを１日２回経口投与する。（用法及び用量に関連する注意）重度腎機能障害で透析を必要としない（ｅＧＦＲ３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満で透析を必要としない）患者には、本剤４５ｍｇを１日１回投与すること〔９．２腎機能障害患者、９．２．１、９．８高齢者の項、１６．６．１参照〕。
使用上の注意情報
（禁忌）本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）本剤による咳嗽の治療は原因療法ではなく対症療法であることから、漫然と投与しないこと。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．スルホンアミド系薬剤に過敏症の既往歴のある患者：交叉過敏症があらわれる可能性がある（本剤の有効成分であるゲーファピキサントは、スルホンアミド基を有する）。（腎機能障害患者）腎機能障害患者：腎機能検査を定期的に実施することが望ましい（なお、味覚異常は曝露量依存的に増加する傾向が認められている）〔７．用法及び用量に関連する注意、９．８高齢者の項、１５．１．１、１５．２参照〕。９．２．１．重度腎機能障害で透析を必要としない（ｅＧＦＲ３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満で透析を必要としない）患者：ゲーファピキサントの曝露量の上昇が認められた〔７．用法及び用量に関連する注意、９．８高齢者の項、１６．６．１参照〕。９．２．２．透析を必要とする末期腎不全患者：推奨される用法及び用量の調節を設定するための十分なデータは得られていない〔１３．１参照〕。（妊婦）治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（ラット及びウサギにおいて胎盤移行が認められ、臨床用量（１回４５ｍｇを１日２回投与）の約１２倍（ラット）の曝露量では、軽度の胎仔体重減少が認められた）。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ラットで乳汁中への移行が報告されている）。（小児等）１８歳未満の患者を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）腎機能に注意し、必要に応じて用法及び用量を調節すること（本剤は腎排泄型の薬剤であり、一般に腎機能が低下していることが多いので、本剤による副作用のリスクが増加するおそれがある）〔７．用法及び用量に関連する注意、９．２腎機能障害患者の項、９．２．１、１６．６．１参照〕。（過量投与）１３．１．処置過量投与時、ゲーファピキサントは、血液透析により一部除去される〔９．２．２参照〕。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．プラセボを対照とした国際共同第３相試験（０２７試験）及び海外第３相試験（０３０試験）の併合データにおいて、ゲーファピキサント４５ｍｇを１日２回投与した患者６８３例のうち４例で、膀胱結石１例、尿路結石２例、腎結石症１例が報告された（０．８／１００人・年）。一方、プラセボを投与した患者６７５例のうち３例で、腎結石症２例、尿管結石症１例が報告された（０．５／１００人・年）〔９．２腎機能障害患者の項、１５．２参照〕。１５．１．２．気道陽圧を使用していない中等度から重度の閉塞性睡眠時無呼吸（ＰＡＰを使用していない中等度から重度の閉塞性睡眠時無呼吸）の患者（１９例）を対象とした海外臨床試験において、ゲーファピキサント１日１８０ｍｇの就寝前投与は、プラセボ投与と比較して、すべての睡眠段階にわたって、平均酸素飽和度低下（ＳａＯ２低下）及びＳａＯ２が９０％未満であった時間の割合の平均が上昇していたが、主要評価項目である無呼吸低呼吸指数（ＡＨＩ）に違いはなかった。閉塞性睡眠時無呼吸と、難治性の慢性咳嗽の併発例での本剤４５ｍｇの１日２回投与では、これらの臨床的な相関性は不明である。１５．２．非臨床試験に基づく情報ラットに６ヵ月間、又はイヌに９ヵ月間ゲーファピキサントを経口投与すると、ゲーファピキサントからなる尿中結晶がみられ、さらに臨床用量（１回４５ｍｇを１日２回投与）での曝露量の４倍（ラット）及び２６倍（イヌ）を超える曝露量では、回復性のある腎病変、尿管病変及び膀胱病変（ラット）又は尿細管病変（イヌ）を認めた〔９．２腎機能障害患者の項、１５．１．１参照〕。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．２．その他の副作用１）．胃腸障害：（５％以上）悪心、口内乾燥、（５％未満）下痢、上腹部痛、消化不良、口の感覚鈍麻、流涎過多、口の錯感覚。２）．感染症及び寄生虫症：（５％未満）上気道感染。３）．代謝及び栄養障害：（５％未満）食欲減退。４）．神経系障害：（５％以上）味覚不全（４０．４％）、味覚消失、味覚減退、味覚障害［味覚不全は、主に苦味、金属味及び／又は塩味としても報告され、味覚関連の副作用（味覚不全、味覚消失、味覚減退、味覚障害）の発現割合は６３．１％であった（大多数は、ゲーファピキサントの投与開始後９日以内に発現し、軽度又は中等度であり、ゲーファピキサントの投与中又は投与中止により改善した）。なお、味覚関連の副作用は曝露量依存的に増加する傾向が認められている］、（５％未満）浮動性めまい。５）．呼吸器、胸郭及び縦隔障害：（５％未満）咳嗽、口腔咽頭痛。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ゲーファピキサントは選択的Ｐ２Ｘ３受容体拮抗薬である。ゲーファピキサントはＰ２Ｘ２／３受容体サブタイプに対する拮抗作用も有している。Ｐ２Ｘ３受容体は、気道の迷走神経のＣ線維上にみられるＡＴＰ依存性イオンチャネルである。Ｃ線維は炎症又は化学刺激物質に反応して活性化される。ＡＴＰは炎症条件下で気道粘膜細胞から放出される。細胞外ＡＴＰのＰ２Ｘ３受容体への結合は、Ｃ線維による侵害シグナルとして感知される。Ｃ線維の活性化は、患者が咳嗽の衝動として感じ、咳嗽反射を惹起させる。Ｐ２Ｘ３受容体を介した細胞外ＡＴＰシグナル伝達の遮断により、感覚神経の活性化及び咳嗽が抑制される。１８．２Ｐ２Ｘ受容体に対する拮抗作用ゲーファピキサントは、遺伝子組換えヒトＰ２Ｘ３受容体及びヒトＰ２Ｘ２／３受容体を発現させた細胞株において、α，β‐ＭｅＡＴＰ誘発細胞内カルシウム流出を阻害した（それぞれＩＣ５０値＝１３～４３ｎＭ及び２３～１６６ｎＭ）。また、ゲーファピキサントの作用は、その他の遺伝子組換えヒトＰ２Ｘ受容体（Ｐ２Ｘ１、Ｐ２Ｘ２、Ｐ２Ｘ４及びＰ２Ｘ７）に対し検討した１０μＭまで認められず、Ｐ２Ｘ３含有受容体に対して選択的であった（ｉｎｖｉｔｒｏ試験）。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国際共同第ＩＩＩ相試験（０２７試験）咳嗽が１年以上継続している治療抵抗性又は原因不明の慢性咳嗽患者注１）（７３０例、日本人３４例を含む）を対象に、ゲーファピキサント４５ｍｇ又は１５ｍｇを１日２回５２週間投与した際の有効性及び安全性を評価する無作為化、プラセボ対照、多施設共同、二重盲検試験を実施した。主要評価項目である１２週時の２４時間の咳嗽頻度（１時間あたりの回数）は、プラセボ群と比較してゲーファピキサント４５ｍｇ群で有意に減少した（表１）。ゲーファピキサント４５ｍｇ群での２４時間の咳嗽頻度（１時間あたりの回数）は４週時から減少がみられ、１２週時まで持続した（添付文書の図１）。表１２４時間の咳嗽頻度（１時間あたりの回数）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ゲーファピキサント４５ｍｇ群プラセボ群ベースライン２８．５±３７．１（２３７）３８．１±７９．４（２３２）＜１９．２［０．２－３８６．４］＞≪１１．６、３３．９≫＜２５．４［０．４－１，０５５．５］＞≪１２．３、４２．６≫投与１２週時１４．４±１９．２（１９９）２０．８±４５．９（２１６）＜８．５［０－１７４．３］＞≪３．５、１８．６≫＜１１．２［０．２－５６２．７］＞≪４．９、２５．３≫ベースラインと投与１２週時の咳嗽頻度の比（９５％ＣＩ）†§０．３８（０．３３～０．４４）０．４７（０．４１～０．５４）プラセボ群に対する相対減少率（％）（９５％ＣＩ）†‡§－１８．５（－３２．９～－０．９）－Ｐ値§∥０．０４１－ＣＩ：信頼区間平均値±標準偏差（例数）、＜＞：中央値［最小値－最大値］、≪≫：第１四分位点、第３四分位点†幾何平均の最小二乗推定値‡｛（本剤群のベースラインと投与１２週時の咳嗽頻度の比）／（プラセボ群のベースラインと投与１２週時の咳嗽頻度の比）－１｝×１００§対数変換後の２４時間の咳嗽頻度の各時点のベースラインからの変化量に対して、投与群、時点、投与群と時点の交互作用項、性別、地域を固定効果、対数変換後のベースラインの咳嗽頻度、対数変換後のベースラインの咳嗽頻度と時点の交互作用項を共変量とした経時データ型共分散分析モデル。時点間の共分散構造には無構造を仮定した。∥有意水準両側４．９９％－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－図１２４時間の咳嗽頻度（１時間あたりの回数）の推移＜＜図省略＞＞ゲーファピキサント４５ｍｇを１日２回投与した安全性解析対象例２４３例中１５８例（６５．０％）に副作用が認められた。主な副作用は、味覚不全８８例（３６．２％）及び味覚消失３３例（１３．６％）であった。１７．１．２海外第ＩＩＩ相試験（０３０試験）咳嗽が１年以上継続している治療抵抗性又は原因不明の慢性咳嗽患者注１）（１，３１４例）を対象に、ゲーファピキサント４５ｍｇ又は１５ｍｇを１日２回５２週間投与した際の有効性及び安全性を評価する無作為化、プラセボ対照、多施設共同、二重盲検試験を実施した。主要評価項目である２４週時の２４時間の咳嗽頻度（１時間あたりの回数）は、プラセボ群と比較してゲーファピキサント４５ｍｇ群で有意に減少した（表２）。ゲーファピキサント４５ｍｇ群での２４時間の咳嗽頻度（１時間あたりの回数）は４週時から減少がみられ、２４週時まで持続した（添付文書の図２）。表２２４時間の咳嗽頻度（１時間あたりの回数）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ゲーファピキサント４５ｍｇ群プラセボ群ベースライン２６．８±２７．０（４３４）２７．４±２４．４（４３２）＜１９．１［０．２－２３０．１］＞≪１０．２、３５．６≫＜２０．５［０．７－１７９．８］＞≪１１．３、３６．３≫投与２４週時１２．１±１６．１（３５２）１４．８±１５．３（３６９）＜７．２［０－１３２．３］＞≪３．３、１４．７≫＜１０．７［０－９３．９］＞≪３．９、１９．５≫ベースラインと投与２４週時の咳嗽頻度の比（９５％ＣＩ）†§０．３７（０．３３～０．４１）０．４３（０．３９～０．４８）プラセボ群に対する相対減少率（％）（９５％ＣＩ）†‡§－１４．６（－２６．１～－１．４３）－Ｐ値§∥０．０３１－ＣＩ：信頼区間平均値±標準偏差（例数）、＜＞：中央値［最小値－最大値］、≪≫：第１四分位点、第３四分位点†幾何平均の最小二乗推定値‡｛（本剤群のベースラインと投与２４週時の咳嗽頻度の比）／（プラセボ群のベースラインと投与２４週時の咳嗽頻度の比）－１｝×１００§対数変換後の２４時間の咳嗽頻度の各時点のベースラインからの変化量に対して、投与群、時点、投与群と時点の交互作用項、性別、地域を固定効果、対数変換後のベースラインの咳嗽頻度、対数変換後のベースラインの咳嗽頻度と時点の交互作用項を共変量とした経時データ型共分散分析モデル。時点間の共分散構造には無構造を仮定した。∥有意水準両側４．９９％－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－図２２４時間の咳嗽頻度（１時間あたりの回数）の推移＜＜図省略＞＞ゲーファピキサント４５ｍｇを１日２回投与した安全性解析対象例４４０例中３１２例（７０．９％）に副作用が認められた。主な副作用は、味覚不全１８８例（４２．７％）、味覚消失６５例（１４．８％）及び味覚減退５７例（１３．０％）であった。注１）治療抵抗性の慢性咳嗽は、咳嗽に関連すると考えられる原因疾患（喘息、胃食道逆流性疾患、又は上気道咳症候群等）の適切な治療を受けているにもかかわらず継続する咳嗽と定義した。原因不明の慢性咳嗽は、十分な臨床評価を行った結果にもかかわらず、関連すると考えられる原因疾患が示唆されない咳嗽と定義した。また、胸部Ｘ線又は胸部ＣＴスキャン上に慢性咳嗽に対して大きな影響を与えていると考えられる異常又は他の重大な肺疾患が認められない患者を対象とした。１７．３その他１７．３．１ＱＴ間隔に対する影響健康被験者（１００例）にゲーファピキサント１０～１，８００ｍｇ又はプラセボを単回経口投与し、ゲーファピキサントのＱＴｃ間隔に及ぼす影響を評価した。ゲーファピキサント１，８００ｍｇ（４５ｍｇ１日２回投与で認められたＣｍａｘの１５倍超に相当）まで投与した結果、臨床的に意味のあるＱＴｃ間隔の延長は認められなかった（外国人データ）。注）本剤の承認された用法及び用量は、１回４５ｍｇを１日２回経口投与である。