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バビースモ硝子体内注射液１２０ｍｇ／ｍＬ
| 一般名 | ファリシマブ（遺伝子組換え）注射液 |
|---|---|
| YJコード | 1319408A1020 |
| 剤型・規格 | 液剤・６ｍｇ０．０５ｍＬ１瓶 |
| 薬価 | 163894.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
１）．中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性。２）．糖尿病黄斑浮腫。（効能又は効果に関連する注意）本剤による治療を開始するに際し、視力等の予後を考慮し、本剤投与の要否を判断すること。
用法・用量
〈中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性〉ファリシマブ（遺伝子組換え）として６．０ｍｇ（０．０５ｍＬ）を４週ごとに１回、通常、連続４回（導入期）硝子体内投与するが、症状により投与回数を適宜減じる。その後の維持期においては、通常、１６週ごとに１回、硝子体内投与する。なお、症状により投与間隔を適宜調節するが、８週以上あけること。〈糖尿病黄斑浮腫〉ファリシマブ（遺伝子組換え）として６．０ｍｇ（０．０５ｍＬ）を４週ごとに１回、通常、連続４回硝子体内投与するが、症状により投与回数を適宜減じる。その後は、投与間隔を徐々に延長し、通常、１６週ごとに１回、硝子体内投与する。なお、症状により投与間隔を適宜調節するが、４週以上あけること。（用法及び用量に関連する注意）７．１．〈効能共通〉臨床試験においては、両眼治療は行われていない。両眼に治療対象となる病変がある場合は、両眼同時治療の有益性と危険性を慎重に評価した上で本剤を投与する（なお、初回治療における両眼同日投与は避け、片眼での安全性を十分に評価した上で対側眼の治療を行う）。７．２．〈中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性〉導入期における投与回数については、疾患活動性の評価に基づき連続３回とすることも考慮すること。また、中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性の場合、維持期においては、定期的に疾患活動性を評価し、疾患活動性を示唆する所見が認められた場合は、投与間隔を８週又は１２週とすること等を考慮すること〔１７．１．１、１７．１．２参照〕。７．３．〈糖尿病黄斑浮腫〉投与開始後、投与回数にかかわらず治療反応性に応じて投与間隔を徐々に延長することを考慮すること（その後は、定期的に疾患活動性を評価し、疾患活動性を示唆する所見が認められた場合は、投与間隔を４週、８週又は１２週とすること等を考慮すること）〔１７．１．３、１７．１．４参照〕。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．眼に感染又は眼周囲に感染のある患者、あるいは感染の疑いのある患者［眼内炎等の重篤な副作用が発現するおそれがある］。２．３．眼内に重度炎症のある患者［炎症が悪化するおそれがある］。（重要な基本的注意）８．１．網膜疾患に関する専門知識を有し、硝子体内注射の投与手技に関する十分な知識・経験のある眼科医のみが本剤を投与すること。８．２．硝子体内注射に際し使用される薬剤（消毒薬、麻酔薬、抗菌点眼薬及び散瞳薬等）への過敏症の既往歴について事前に十分な問診を行うこと。８．３．硝子体内注射の際には、次記の点に注意しながら行うとともに、投与手技に起因する有害事象として結膜出血、眼圧上昇、眼痛、眼異物感、硝子体浮遊物が報告されているので注意すること。８．３．１．硝子体内注射は、無菌条件下で行うこと（手術用手指消毒を行い、滅菌手袋、ヨウ素系洗眼殺菌剤、滅菌ドレープ及び滅菌開瞼器等を使用すること）。８．３．２．本剤投与前に、適切な麻酔と眼周囲の皮膚、眼瞼及び眼表面を消毒するための広域局所抗菌薬を投与すること。８．３．３．添付の専用フィルター付き採液針は、硝子体内注射には絶対に使用しないこと。８．３．４．過量投与を防ぐため、投与量が０．０５ｍＬであることを投与前に確認すること。８．３．５．眼内炎、眼内炎症、裂孔原性網膜剥離、網膜裂孔等が発現することがあるので、これらの事象を示唆する症状が認められた場合には、直ちに連絡するよう患者に指導すること〔１１．１．１参照〕。８．４．硝子体内注射により眼圧を一過性に上昇させるおそれがあるので、本剤投与後、眼圧及び視神経乳頭血流を適切に観察及び管理すること〔９．１．１参照〕。８．５．本剤の硝子体内注射後、一時的に視覚障害があらわれることがあるため、視機能が十分に回復するまで機械類の操作や自動車等の運転には従事させないよう注意すること。８．６．定期的に有効性を評価し、視力予後の改善が期待できない場合には漫然と投与を継続しないこと。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．緑内障、高眼圧症の患者〔８．４参照〕。９．１．２．脳卒中又は一過性脳虚血発作の既往歴等の脳卒中の危険因子のある患者〔１１．１．２、１５．１．１参照〕。（生殖能を有する者）妊娠可能な女性：妊娠可能な女性には、本剤投与中及び投与中止後一定期間は、適切な避妊を行うよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（本剤は、そのＶＥＧＦ阻害作用及びＡｎｇ－２阻害作用から潜在的に催奇形性並びに胚毒性・胎児毒性を有する可能性が否定できない。カニクイザルを用いた胚・胎仔発生に関する試験（１又は３ｍｇ／ｋｇを器官形成期に週１回、計５回、静脈内投与）において、母動物及び催奇形性を含む胚・胎仔への毒性は認められなかった）〔９．４生殖能を有する者の項参照〕。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ヒト母乳中への移行は不明である）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（過量投与）１３．１．症状本剤の過量投与により、眼圧上昇するおそれがある。１３．２．処置過量投与が起こった際には眼圧を測定し、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。（適用上の注意）１４．１．薬剤調製時の注意１４．１．１．本剤は投与前に外箱のまま室温に戻し、室温で保存した時間が２４時間を超えないように使用すること。１４．１．２．振とうしないこと。１４．１．３．バイアル中に変色や濁り、粒子が認められた場合は使用しないこと。１４．２．薬剤投与時の注意１４．２．１．本剤は硝子体内にのみ投与すること。１４．２．２．３０ゲージ程度の眼科用針を使用すること。１４．２．３．１バイアルは１回（片眼）のみの使用とすること。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．動脈血栓塞栓事象：本剤投与により、全身のＶＥＧＦ阻害に起因する動脈血栓塞栓事象が発現する可能性がある。新生血管を伴う加齢黄斑変性患者を対象とした第３相試験（各２試験の統合解析）における動脈血栓塞栓事象の発現率は本剤投与群全体で２．６％及び糖尿病黄斑浮腫患者を対象とした第３相試験（各２試験の統合解析）における動脈血栓塞栓事象の発現率は本剤投与群全体で５．２％であった〔９．１．２、１１．１．２参照〕。１５．１．２．抗ファリシマブ抗体：新生血管を伴う加齢黄斑変性患者を対象とした第３相試験（ＴＥＮＡＹＡ試験及びＬＵＣＥＲＮＥ試験）において、本剤の５２週間投与後までの薬剤誘発性抗ファリシマブ抗体陽性患者の割合は１１．０％（７７／６９７例）であり、眼内炎症の発現割合は、抗ファリシマブ抗体陽性＜投与前の陽性例を含む＞患者では１０．７％（９／８４例）、抗体陰性患者では１．３％（８／６１３例）であった。糖尿病黄斑浮腫患者を対象とした第３相試験（ＹＯＳＥＭＩＴＥ試験及びＲＨＩＮＥ試験）において、本剤の５６週間投与後までの薬剤誘発性の抗ファリシマブ抗体陽性患者の割合は８．４％（１０５／１２４３例）であり、眼内炎症の発現割合は、抗ファリシマブ抗体陽性（投与前の陽性例を含む）患者では１０．６％（１２／１１３例）、抗体陰性患者では０．５％（６／１１３０例）であった。（取扱い上の注意）外箱開封後は遮光して保存すること。（保管上の注意）２～８℃保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．眼障害：眼内炎症（ぶどう膜炎、硝子体炎等）（１．０％）、網膜色素上皮裂孔（０．４％）、眼内炎（頻度不明）、裂孔原性網膜剥離及び網膜裂孔（頻度不明）があらわれることがある。本剤投与により眼内炎症があらわれた患者に対して再投与した場合に、眼内炎症が再発した症例が報告されている〔８．３．５参照〕。１１．１．２．脳卒中：虚血性脳卒中（０．０５％）、血栓性脳梗塞（０．０５％）、ラクナ脳卒中（０．０５％）があらわれることがある〔９．１．２、１５．１．１参照〕。１１．２．その他の副作用眼障害：（１％未満）眼圧上昇、硝子体浮遊物、高眼圧症、角膜擦過傷、眼痛、眼部不快感、（頻度不明）結膜出血。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ファリシマブは、ＶＥＧＦ‐Ａ及びＡｎｇ‐２に対するヒト化二重特異性モノクローナルＩｇＧ１抗体であり、眼疾患における血管新生や血管漏出に重要な役割を果たすＶＥＧＦ‐Ａ及びＡｎｇ‐２を同時に阻害することで、新生血管を伴う加齢黄斑変性及び糖尿病黄斑浮腫に対して治療効果を発揮すると考えられている。１８．２標的抗原に対する結合作用及び細胞アッセイによる中和活性ファリシマブは、ｉｎｖｉｔｒｏにおいて、ＶＥＧＦ‐Ａ及びＡｎｇ‐２に対して特異的に結合し、解離定数がそれぞれ３及び２２ｎｍｏｌ／Ｌの高親和性を示した。また、細胞アッセイにおいて、組換えヒトＶＥＧＦ‐１６５によるヒト臍帯静脈内皮細胞増殖及びＡｎｇ‐２によるＴｉｅ‐２受容体リン酸化を、それぞれ濃度依存的に抑制したことから、ＶＥＧＦ‐Ａ及びＡｎｇ‐２を中和することが確認された。１８．３動物モデルにおける作用ファリシマブは、カニクイザルのレーザー誘発脈絡膜新生血管モデルを用いたｉｎｖｉｖｏ試験において、血管新生及び血管透過性の亢進を抑制した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性〉１７．１．１国際共同第ＩＩＩ相試験（ＴＥＮＡＹＡ試験）新生血管を伴う加齢黄斑変性患者６７１例（日本部分集団５２例を含む）を対象に、アフリベルセプトを対照としたランダム化二重遮蔽比較試験を実施した。本剤投与群は本剤６．０ｍｇを導入期として４週ごとに４回投与し、その後維持期においては２０週時・２４週時の疾患活動性評価注１）に基づき本剤６．０ｍｇを６０週まで８週、１２週もしくは１６週ごとに投与した。アフリベルセプト投与群は４週ごとに３回投与し、その後８週ごとに投与した。主要評価項目である４０、４４、４８週時の平均最高矯正視力スコアのベースラインからの変化量平均値（９５％信頼区間）は、次表の通りであった。本剤投与群とアフリベルセプト投与群の群間差の９５％信頼区間の下限が非劣性限界値（－４文字）を上回ったことから、本剤投与群のアフリベルセプト投与群に対する非劣性が示された。なお、本剤投与群では、４５．７％の患者が１６週ごと、３４．０％の患者が１２週ごと、２０．３％の患者が８週ごとの投与を４８週目まで継続した。４０、４４、４８週時の平均最高矯正視力スコアのベースラインからの変化量平均値（文字）（９５％信頼区間）注２）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤投与群ｎ＝３３４アフリベルセプト投与群ｎ＝３３７調整平均５．８（４．６、７．１）５．１（３．９、６．４）アフリベルセプト投与群との群間差０．７（－１．１、２．５）－注２）ｍｉｘｅｄ‐ｅｆｆｅｃｔｍｏｄｅｌｓｆｏｒｒｅｐｅａｔｅｄｍｅａｓｕｒｅｓ（ＭＭＲＭ）による解析（モデルの因子：投与群、時点、投与群と時点の交互作用、ベースラインの最高矯正視力（連続量）、ベースラインの最高矯正視力（≦５４文字、７３－５５文字、≧７４文字）、低輝度条件下での視力低下（＜３３文字、≧３３文字）、及び地域）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－注２）ｍｉｘｅｄ‐ｅｆｆｅｃｔｍｏｄｅｌｓｆｏｒｒｅｐｅａｔｅｄｍｅａｓｕｒｅｓ（ＭＭＲＭ）による解析（モデルの因子：投与群、時点、投与群と時点の交互作用、ベースラインの最高矯正視力（連続量）、ベースラインの最高矯正視力（≦５４文字、７３－５５文字、≧７４文字）、低輝度条件下での視力低下（＜３３文字、≧３３文字）、及び地域）＜＜図省略＞＞安全性は、日本延長コホートの追加症例を含む５２週までのデータで評価した。本剤投与群における眼内炎症（ぶどう膜炎、硝子体炎等）の副作用の発現頻度は１．３％（５／３７３例）であった。本剤投与群において０．５％以上の頻度でみとめられた試験眼の副作用は、網膜色素上皮裂孔５例（１．３％）、ぶどう膜炎２例（０．５％）、虹彩炎２例（０．５％）であった。［７．２参照］注１）疾患活動性は、視力及び中心領域網膜厚の変化、黄斑出血の有無に基づき評価された。１７．１．２海外第ＩＩＩ相試験（ＬＵＣＥＲＮＥ試験）新生血管を伴う加齢黄斑変性患者６５８例を対象に、アフリベルセプトを対照としたランダム化二重遮蔽比較試験を実施した。本剤投与群は本剤６．０ｍｇを導入期として４週ごとに４回投与し、その後維持期においては２０週時、２４週時の疾患活動性評価注１）に基づき本剤６．０ｍｇを６０週まで８週、１２週もしくは１６週ごとに投与した。アフリベルセプト投与群は４週ごとに３回投与し、その後８週ごとに投与した。主要評価項目である４０、４４、４８週時の平均最高矯正視力スコアのベースラインからの変化量平均値（９５％信頼区間）は、次表の通りであった。本剤投与群とアフリベルセプト投与群の群間差の９５％信頼区間の下限が非劣性限界値（－４文字）を上回ったことから、本剤投与群のアフリベルセプト投与群に対する非劣性が示された。なお、本剤投与群では、４４．９％の患者が１６週ごと、３２．９％の患者が１２週ごと、２２．２％の患者が８週ごとの投与を４８週目まで継続した。４０、４４、４８週時の平均最高矯正視力スコアのベースラインからの変化量平均値（文字）（９５％信頼区間）注２）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤投与群ｎ＝３３１アフリベルセプト投与群ｎ＝３２７調整平均６．６（５．３、７．８）６．６（５．３、７．８）アフリベルセプト投与群との群間差０．０（－１．７、１．８）－注２）ｍｉｘｅｄ‐ｅｆｆｅｃｔｍｏｄｅｌｓｆｏｒｒｅｐｅａｔｅｄｍｅａｓｕｒｅｓ（ＭＭＲＭ）による解析（モデルの因子：投与群、時点、投与群と時点の交互作用、ベースラインの最高矯正視力（連続量）、ベースラインの最高矯正視力（≦５４文字、７３－５５文字、≧７４文字）、低輝度条件下での視力低下（＜３３文字、≧３３文字）、及び地域）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－注２）ｍｉｘｅｄ‐ｅｆｆｅｃｔｍｏｄｅｌｓｆｏｒｒｅｐｅａｔｅｄｍｅａｓｕｒｅｓ（ＭＭＲＭ）による解析（モデルの因子：投与群、時点、投与群と時点の交互作用、ベースラインの最高矯正視力（連続量）、ベースラインの最高矯正視力（≦５４文字、７３－５５文字、≧７４文字）、低輝度条件下での視力低下（＜３３文字、≧３３文字）、及び地域）＜＜図省略＞＞安全性は、５２週までのデータで評価した。本剤投与群における眼内炎症（ぶどう膜炎、硝子体炎等）の副作用の発現頻度は１．５％（５／３３１例）であった。本剤投与群において０．５％以上の頻度でみとめられた試験眼の副作用は、網膜色素上皮裂孔３例（０．９％）、ぶどう膜炎２例（０．６％）、硝子体炎２例（０．６％）、虹彩毛様体炎２例（０．６％）であった。［７．２参照］〈糖尿病黄斑浮腫〉１７．１．３国際共同第ＩＩＩ相試験（ＹＯＳＥＭＩＴＥ試験）糖尿病黄斑浮腫患者９４０例（日本部分集団６０例を含む）を対象に、アフリベルセプトを対照としたランダム化二重遮蔽比較試験を実施した。本剤投与群は本剤６．０ｍｇを４週ごとに６回投与後、８週ごとに投与する固定投与群、もしくは本剤６．０ｍｇを４週ごとに４回投与後、ＰＴＩ注３）投与するＰＴＩ投与群の２群であった。アフリベルセプト投与群は４週ごとに５回投与し、その後８週ごとに投与した。主要評価項目である４８、５２、５６週時の平均最高矯正視力スコアのベースラインからの変化量平均値（９７．５％信頼区間）は、次表の通りであった。本剤の固定投与群及びＰＴＩ投与群のアフリベルセプト投与群との群間差の９７．５％信頼区間の下限が非劣性限界値（－４文字）を上回ったことから、本剤の固定投与群及びＰＴＩ投与群のアフリベルセプト投与群に対する非劣性が示された。なお、本剤ＰＴＩ投与群では、５２週時点で５２．８％の患者が１６週ごと、２１．０％の患者が１２週ごと、１５．４％の患者が８週ごと、１０．８％の患者が４週ごとの投与間隔であった。４８、５２、５６週時の平均最高矯正視力スコアのベースラインからの変化量平均値（文字）（９７．５％信頼区間）注４）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－固定投与群ｎ＝３１５ＰＴＩ投与群ｎ＝３１３アフリベルセプト投与群ｎ＝３１２調整平均１０．７（９．４、１２．０）１１．６（１０．３、１２．９）１０．９（９．６、１２．２）アフリベルセプト投与群との群間差－０．２（－２．０、１．６）０．７（－１．１、２．５）－注４）ｍｉｘｅｄ‐ｅｆｆｅｃｔｍｏｄｅｌｓｆｏｒｒｅｐｅａｔｅｄｍｅａｓｕｒｅｓ（ＭＭＲＭ）による解析（モデルの因子：投与群、時点、投与群と時点の交互作用、ベースラインの最高矯正視力（連続量）、ベースラインの最高矯正視力（＜６４文字、≧６４文字）、抗ＶＥＧＦ薬の硝子体内投与歴、及び地域）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－注４）ｍｉｘｅｄ‐ｅｆｆｅｃｔｍｏｄｅｌｓｆｏｒｒｅｐｅａｔｅｄｍｅａｓｕｒｅｓ（ＭＭＲＭ）による解析（モデルの因子：投与群、時点、投与群と時点の交互作用、ベースラインの最高矯正視力（連続量）、ベースラインの最高矯正視力（＜６４文字、≧６４文字）、抗ＶＥＧＦ薬の硝子体内投与歴、及び地域）＜＜図省略＞＞本剤統合群における眼内炎症（ぶどう膜炎、硝子体炎等）の副作用の発現頻度は１．３％（８／６２６例）であった。０．５％以上の頻度でみとめられた試験眼の副作用は、眼圧上昇６例（１．０％）、ぶどう膜炎４例（０．６％）であった。［７．３参照］注３）視力及び中心領域網膜厚の変化に基づき最短４週間隔、最長１６週間隔で投与間隔を調整した。１７．１．４海外第ＩＩＩ相試験（ＲＨＩＮＥ試験）糖尿病黄斑浮腫患者９５１例を対象に、アフリベルセプトを対照としたランダム化二重遮蔽比較試験を実施した。本剤投与群は本剤６．０ｍｇを４週ごとに６回投与後、８週ごとに投与する固定投与群、もしくは本剤６．０ｍｇを４週ごとに４回投与後、ＰＴＩ注３）投与するＰＴＩ投与群の２群であった。アフリベルセプト投与群は４週ごとに５回投与し、その後８週ごとに投与した。主要評価項目である４８、５２、５６週時の平均最高矯正視力スコアのベースラインからの変化量平均値（９７．５％信頼区間）は、次表の通りであった。本剤の固定投与群及びＰＴＩ投与群のアフリベルセプト投与群との群間差の９７．５％信頼区間の下限が非劣性限界値（－４文字）を上回ったことから、本剤の固定投与群及びＰＴＩ投与群のアフリベルセプト投与群に対する非劣性が示された。なお、本剤ＰＴＩ投与群では、５２週時点で５１．０％の患者が１６週ごと、２０．１％の患者が１２週ごと、１５．６％の患者が８週ごと、１３．３％の患者が４週ごとの投与間隔であった。４８、５２、５６週時の平均最高矯正視力スコアのベースラインからの変化量平均値（文字）（９７．５％信頼区間）注４）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－固定投与群ｎ＝３１７ＰＴＩ投与群ｎ＝３１９アフリベルセプト投与群ｎ＝３１５調整平均１１．８（１０．６、１３．０）１０．８（９．６、１１．９）１０．３（９．１、１１．４）アフリベルセプト投与群との群間差１．５（－０．１、３．２）０．５（－１．１、２．１）－注４）ｍｉｘｅｄ‐ｅｆｆｅｃｔｍｏｄｅｌｓｆｏｒｒｅｐｅａｔｅｄｍｅａｓｕｒｅｓ（ＭＭＲＭ）による解析（モデルの因子：投与群、時点、投与群と時点の交互作用、ベースラインの最高矯正視力（連続量）、ベースラインの最高矯正視力（＜６４文字、≧６４文字）、抗ＶＥＧＦ薬の硝子体内投与歴、及び地域）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－注４）ｍｉｘｅｄ‐ｅｆｆｅｃｔｍｏｄｅｌｓｆｏｒｒｅｐｅａｔｅｄｍｅａｓｕｒｅｓ（ＭＭＲＭ）による解析（モデルの因子：投与群、時点、投与群と時点の交互作用、ベースラインの最高矯正視力（連続量）、ベースラインの最高矯正視力（＜６４文字、≧６４文字）、抗ＶＥＧＦ薬の硝子体内投与歴、及び地域）＜＜図省略＞＞本剤統合群における眼内炎症（ぶどう膜炎、硝子体炎等）の副作用の発現頻度は０．２％（１／６３６例）であった。０．５％以上の頻度でみとめられた試験眼の副作用は、硝子体浮遊物５例（０．８％）、眼圧上昇４例（０．６％）であった。［７．３参照］