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オルプロリクス静注用２０００
| 一般名 | エフトレノナコグアルファ（遺伝子組換え）注射用 |
|---|---|
| YJコード | 6343441D3020 |
| 剤型・規格 | 散剤・２，０００国際単位１瓶（溶解液付） |
| 薬価 | 403503.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
血液凝固第９因子欠乏患者における出血傾向の抑制。
用法・用量
本剤を添付の溶解液全量で溶解し、数分かけて緩徐に静脈内に注射する。通常、１回体重１ｋｇ当たり５０国際単位を投与するが、患者の状態に応じて適宜増減する。定期的に投与する場合、通常、体重１ｋｇ当たり５０国際単位を週１回投与、又は１００国際単位を１０日に１回投与から開始する。以降の投与量及び投与間隔は患者の状態に応じて適宜調節するが、１回の投与量は体重１ｋｇ当たり１００国際単位を超えないこと。（用法及び用量に関連する注意）７．１．体重１ｋｇ当たり１国際単位の本剤を投与することにより、循環血漿中の血液凝固第９因子レベルが１％（１国際単位／ｄＬ）上昇することが見込まれる。個々の患者における薬物動態（消失半減期、上昇値等）及び本剤に対する臨床効果は異なるため、必要量は次の計算式に基づいて算出すること。必要量（国際単位）＝体重（ｋｇ）×血液凝固第９因子の目標上昇値（％又は国際単位／ｄＬ）×血液凝固第９因子の上昇値の逆数［（国際単位／ｋｇ）／（国際単位／ｄＬ）］。７．２．急性出血時又は周術期に使用する場合は、血液凝固第９因子活性の測定を行うなど患者の状態を観察し、次を参考に投与量及び投与間隔を調節すること（また、国内外の最新のガイドラインも参照すること）〔８．３、１２．臨床検査結果に及ぼす影響の項参照〕。［急性出血時における投与量及び投与間隔の目安］〔１６．１．１、１６．１．２参照〕１）．軽度及び中等度（例：関節出血、神経血管障害を伴わない表在筋出血（腸腰筋除く）、深い裂傷及び腎出血、表在性軟組織出血、粘膜出血）：必要な血液凝固第９因子レベル３０～６０（％又は国際単位／ｄＬ）、投与量及び投与頻度は３０～６０国際単位／ｋｇ、出血所見が認められる場合、４８時間毎に追加投与すること。２）．重度（例：生命を脅かす出血）：必要な血液凝固第９因子レベル８０～１００（％又は国際単位／ｄＬ）、投与量及び投与頻度は１００国際単位／ｋｇ、追加投与に関しては、周術期における投与量及び投与方法の目安を参照すること。［周術期における投与量及び投与間隔の目安］〔１６．１．１、１６．１．２参照〕１）．小手術（合併症のない抜歯を含む）：必要な初回血液凝固第９因子レベル５０～８０（％又は国際単位／ｄＬ）、投与量及び投与頻度は５０～８０国際単位／ｋｇ、通常、単回投与で十分であるが、必要に応じ、２４－４８時間後に追加投与を行う。２）．大手術（腹腔内手術、人工関節置換術を含む）：必要な初回血液凝固第９因子レベル６０～１００（％又は国際単位／ｄＬ）、１～３日目の維持レベル４０～６０（％又は国際単位／ｄＬ）、４～６日目の維持レベル３０～５０（％又は国際単位／ｄＬ）、７～１４日目の維持レベル２０～４０（％又は国際単位／ｄＬ）、投与量及び投与頻度は１００国際単位／ｋｇ（初回投与）、最初の３日間は、初回投与６～１０時間後、及び２４時間毎に８０国際単位／ｋｇの追加投与を考慮すること。本剤は長期半減期を有することから、３日目以降は、投与量を減量し、投与間隔を４８時間毎に延期すること。
使用上の注意情報
（重要な基本的注意）８．１．本剤の投与は、血友病の治療経験をもつ医師のもとで開始すること。８．２．患者の血中に血液凝固第９因子に対するインヒビター発生するおそれがある。本剤を投与しても予想した止血効果が得られない場合には、インヒビター発生を疑い、血液凝固第９因子回収率や血液凝固第９因子に対するインヒビターの検査を行うなど注意深く対応し、適切な処置を行うこと。８．３．十分な血液凝固第９因子レベルに到達・維持していることを確認するため、必要に応じ、血漿中血液凝固第９因子レベルをモニタリングすること〔７．２参照〕。８．４．本剤の在宅自己注射は、医師がその妥当性を慎重に検討し、患者又はその家族が適切に使用可能と判断した場合のみに適用すること。本剤を在宅自己注射で処方する際には、使用方法等の患者教育を十分に実施したのち、在宅にて適切な治療が行えることを確認した上で、医師の管理指導のもとで実施すること。また、患者又はその家族に対し本剤の注射により発現する可能性のある副作用等についても十分説明し、在宅自己注射後何らかの異常が認められた場合や注射後の止血効果が不十分な場合には速やかに医療機関へ連絡するよう指導すること。在宅自己注射適用後、在宅自己注射の継続が困難な場合には、医師の管理下で慎重に観察するなど、適切な対応を行うこと。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。９．１．２．血液凝固第９因子製剤に対し過敏症の既往歴のある患者：過敏症の既往歴のある患者には、血液凝固第９因子に対するインヒビターの有無を確認すること〔９．１．３参照〕。９．１．３．血液凝固第９因子に対するインヒビターが発生した患者：急性過敏症反応の徴候及び症状を慎重に観察し、本剤投与初期には特に注意すること（血液凝固第９因子投与によりアナフィラキシーのリスクが増加する可能性がある）〔９．１．２、１１．１．１参照〕。９．１．４．術後の患者、血栓塞栓性事象のリスクのある患者、線維素溶解の徴候又は播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）のある患者：投与に際しては、本剤の治療上の有益性と血栓塞栓性合併症のリスクを勘案すること〔１１．１．２参照〕。（肝機能障害患者）肝機能障害患者：投与に際しては、本剤の治療上の有益性と血栓塞栓性合併症のリスクを勘案すること〔１１．１．２参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（生殖発生毒性試験は実施していないが、本剤はＦｃ領域を有するため、胎盤を通過する可能性があり、また、動物実験（マウス）で胎盤通過が認められている）。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳継続又は中止を検討すること。（小児等）９．７．１．１２歳未満の患者：投与量及び投与頻度の調節について適宜検討すること（通常よりも高い投与量及び頻回な投与が必要となる可能性がある）〔１６．１．２参照〕。９．７．２．新生児：投与に際しては、本剤の治療上の有益性と血栓塞栓性合併症のリスクを勘案すること〔１１．１．２参照〕。（高齢者）患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下している）。（臨床検査結果に及ぼす影響）本剤投与後の血液凝固第９因子活性の測定において、活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）試薬の種類が、測定結果に影響を与える可能性があり、カオリンを含むａＰＴＴ試薬を用いた凝固一段法では、測定結果がみかけ上、低値を示すことがあるので注意すること〔７．２参照〕。（適用上の注意）１４．１．薬剤調製時の注意１４．１．１．本剤及び添付溶解液を冷所保存している場合、調製前に室温に戻しておくこと。１４．１．２．添付された溶解液のみ使用すること。本剤に溶解液全量を加えた後、静かに円を描くように回して溶解する（激しく振とうしない）。１４．１．３．他の製剤と混合しないこと。１４．１．４．溶解した液を注射器に移す場合、フィルター付バイアルアダプターを用いること。１４．１．５．溶解した液は、室温（３０℃まで）で６時間保存することができ、６時間以内に使用されない場合は、廃棄すること。１４．１．６．使用後の残液は細菌汚染のおそれがあるので使用しないこと。１４．１．７．未使用の場合、室温（３０℃まで）で保存することもでき、室温で保存した場合には、使用期限を超えない範囲で６ヵ月以内に使用し、再び冷蔵庫に戻さないこと。１４．２．薬剤投与時の注意１４．２．１．他剤と同じチューブを使用しないこと（また、他剤に使用した容器で、本剤と希釈液を混合しないこと）。１４．２．２．溶解した液は、無色～微黄褐色を呈する、澄明～微乳白色であるため、沈殿又は濁りが認められる場合、使用しないこと。１４．３．薬剤交付時の注意１４．３．１．子供による誤用等を避けるため、薬剤の保管に十分注意すること。１４．３．２．光の影響を防ぐために、薬剤バイアルは外箱に入れた状態で保存すること。１４．３．３．使用済みの医療機器等の処理については、主治医の指示に従うこと。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．本剤による免疫寛容導入療法の安全性と有効性は確立されていない。なお、海外において、血液凝固第９因子に対するインヒビターを有しかつ血液凝固第９因子に過敏症の既往のある血友病Ｂ患者では、血液凝固第９因子製剤に伴う免疫寛容導入療法後に、ネフローゼ症候群を発現したとの報告がある。１５．１．２．他の血液凝固第９因子製剤において、中心静脈カテーテルを用いた持続注入により血栓症が報告されている。（取扱い上の注意）本剤は特定生物由来製品ではないが血液製剤代替医薬品であることから本剤を血液凝固第９因子欠乏患者に投与（処方）した場合は、医薬品名、製造番号、投与（処方）日、使用患者名、住所等を記録し、少なくとも２０年間保存すること。（保管上の注意）２～８℃で保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．ショック、アナフィラキシー（頻度不明）〔９．１．３参照〕。１１．１．２．血栓塞栓症（頻度不明）〔９．１．４、９．３肝機能障害患者の項、９．７．２参照〕。１１．２．その他の副作用１）．神経系障害：（１～２％未満）頭痛、（１％未満）浮動性めまい、味覚異常。２）．胃腸障害：（１～２％未満）口の錯感覚、（１％未満）呼気臭。３）．一般・全身障害および投与部位の状態：（１％未満）疲労、注入部位疼痛。４）．心臓障害：（１％未満）動悸。５）．腎および尿路障害：（１～２％未満）閉塞性尿路疾患、（１％未満）血尿、腎仙痛。６）．血管障害：（１％未満）低血圧。７）．代謝および栄養障害：（１％未満）食欲減退。８）．血液およびリンパ系障害：（頻度不明）第９因子抑制。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序本剤は、内在性血液凝固第ＩＸ因子と類似の構造及び機能的特性を有しており、血液凝固第ＩＸ因子欠乏を一時的に補正し出血傾向を補正する。また、本剤に含まれるヒト免疫グロブリンＧ１のＦｃ領域は、血液中の免疫グロブリンの再循環に関与するＮｅｏｎａｔａｌＦｃ受容体と結合し、血液凝固第ＩＸ因子活性の長時間の維持に寄与すると考えられる。１８．２止血効果血友病Ｂマウス（尾出血モデル）において、本剤の定期補充療法及び急性出血の補充療法に関する止血効果が認められている。また、血友病Ｂマウス及び血友病Ｂイヌにおいて、本剤の血漿中薬物動態と相関して血漿中第ＩＸ因子活性の延長が認められている。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国際共同第ＩＩＩ相試験１２歳から７１歳の治療歴のある血友病Ｂ患者（内因性血液凝固第ＩＸ因子活性が２％以下）１２３例を対象に、２種類の定期的な投与時の有効性、急性出血時及び周術期の止血効果を検討する国際共同第ＩＩＩ相臨床試験が実施された。本試験に組み入れられた日本人被験者は６名であった。（１）定期的な投与（定期補充療法）に関する有効性定期的に本剤を投与する群として、Ａｒｍ１及びＡｒｍ２が設定された。Ａｒｍ１は５０国際単位／ｋｇの週１回投与、Ａｒｍ２は１００国際単位／ｋｇの１０日に１回投与から開始し、以降はトラフ値がベースラインを１～３％上回る、又は臨床所見に応じてより高いトラフ値を維持できるように、Ａｒｍ１では投与量が、Ａｒｍ２では投与間隔が適宜調節された。定期的に本剤を投与する群（Ａｒｍ１及びＡｒｍ２）の年間出血エピソード回数は次のとおりであり、出血時に本剤を投与する群（Ａｒｍ３）と比較して、年間出血エピソード回数が減少した。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－Ａｒｍ１（６１例）Ａｒｍ２（２６例）Ａｒｍ３（２７例）年間出血エピソード回数注）［９５％信頼区間］３．１２［２．４６、３．９５］２．４０［１．６７、３．４７］１８．６７［１４．０１、２４．８９］年間出血エピソード回数の群間比（減少率）注）［９５％信頼区間］０．１７（８３％）［０．１１、０．２４］０．１３（８７％）［０．０８、０．２０］－注）投与群を固定効果、評価期間の日数の対数をオフセットとした負の二項回帰モデル－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－（２）急性出血時の止血効果６３６件の出血のうち、９７．３％（６１９／６３６件）が１回又は２回の投与により止血した。また、止血効果（初回投与に対する評価）は８３．７％（５１３／６１３件）で著効又は有効であった。（３）周術期の止血効果１２例の患者において１４件の大手術が実施され、すべての大手術において止血効果は著効又は有効であった。（４）安全性安全性評価対象例１１９例（日本人６例を含む）中１０例（８．４％）に副作用が認められた。主な副作用は、口の錯感覚及び頭痛各２例（１．７％）、動悸、呼気臭、疲労、注入部位疼痛、浮動性めまい、味覚異常、閉塞性尿路疾患及び低血圧各１例（０．８％）であった。