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医療用医薬品検索データ協力：伊藤忠商事株式会社
バラクルード錠０．５ｍｇ
| 一般名 | エンテカビル水和物錠 |
|---|---|
| YJコード | 6250029F1024 |
| 剤型・規格 | 錠剤・０．５ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 625.60円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
Ｂ型肝炎ウイルスの増殖を伴い肝機能の異常が確認されたＢ型慢性肝疾患におけるＢ型肝炎ウイルスの増殖抑制。（効能又は効果に関連する注意）本剤投与開始に先立ち、ＨＢＶＤＮＡ、ＨＢＶＤＮＡポリメラーゼあるいはＨＢｅ抗原により、ウイルスの増殖を確認すること。
用法・用量
本剤は、空腹時（食後２時間以降かつ次の食事の２時間以上前）に経口投与する。通常、成人にはエンテカビルとして０．５ｍｇを１日１回経口投与する。なお、ラミブジン不応（ラミブジン投与中にＢ型肝炎ウイルス血症が認められる又はラミブジン耐性変異ウイルスを有するなど）患者には、エンテカビルとして１ｍｇを１日１回経口投与することが推奨される。（用法及び用量に関連する注意）７．１．本剤は食事の影響により吸収率が低下するので、空腹時（食後２時間以降かつ次の食事の２時間以上前）に投与すること〔１６．２．１参照〕。７．２．腎機能障害患者では、高い血中濃度が持続するおそれがあるので、次を参考にして、クレアチニンクリアランス５０ｍＬ／ｍｉｎ未満の患者並びに血液透析又は持続携行式腹膜透析を施行されている患者では、投与間隔の調節が必要である〔９．２腎機能障害患者の項、９．３．１、１６．６．１、１６．６．３参照〕。［腎機能障害患者における用法・用量の目安］１）．［腎機能障害患者における用法・用量の目安］クレアチニンクリアランス３０ｍＬ／ｍｉｎ以上５０ｍＬ／ｍｉｎ未満：通常用量０．５ｍｇを２日に１回、ラミブジン不応患者１ｍｇを２日に１回。２）．［腎機能障害患者における用法・用量の目安］クレアチニンクリアランス１０ｍＬ／ｍｉｎ以上３０ｍＬ／ｍｉｎ未満：通常用量０．５ｍｇを３日に１回、ラミブジン不応患者１ｍｇを３日に１回。３）．［腎機能障害患者における用法・用量の目安］クレアチニンクリアランス１０ｍＬ／ｍｉｎ未満：通常用量０．５ｍｇを７日に１回、ラミブジン不応患者１ｍｇを７日に１回。４）．［腎機能障害患者における用法・用量の目安］血液透析又は持続携行式腹膜透析（ＣＡＰＤ）患者：通常用量０．５ｍｇを７日に１回、ラミブジン不応患者１ｍｇを７日に１回（血液透析日は透析後に投与する）。
使用上の注意情報
（警告）本剤を含むＢ型肝炎に対する治療を終了した患者で、肝炎の急性増悪が報告されているため、Ｂ型肝炎に対する治療を終了する場合には、投与終了後少なくとも数ヵ月間は患者の臨床症状と臨床検査値の観察を十分に行うこと（経過に応じて、Ｂ型肝炎に対する再治療が必要となることもある）〔８．１－８．３、１１．１．２参照〕。（禁忌）本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．本剤によるＢ型慢性肝疾患の治療は、投与中のみでなく投与終了後も十分な経過観察が必要であり、経過に応じて適切な処置が必要なため、Ｂ型慢性肝疾患の治療に十分な知識と経験を持つ医師のもとで使用すること〔１．警告の項、８．２、８．３、１１．１．２参照〕。８．２．本剤は、投与中止により肝機能の悪化もしくは肝炎の重症化を起こすことがあるので、本内容を患者に説明し、患者が自己の判断で投与を中止しないように十分指導すること〔１．警告の項、８．１、８．３、１１．１．２参照〕。８．３．本剤の投与終了により肝炎悪化が認められることがあるので、本剤の投与を終了する場合には、投与終了後少なくとも数ヵ月間は患者の臨床症状と臨床検査値の観察を十分に行うこと〔１．警告の項、８．１、８．２、１１．１．２参照〕。８．４．本剤の投与中は定期的に肝機能検査を行うなど十分注意すること〔１１．１．１参照〕。８．５．本剤による治療により他者へのＨＢＶ感染が避けられることは証明されていない旨を患者に説明すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．ＨＩＶ／ＨＢＶ重複感染患者：抗ＨＩＶ療法を併用していないＨＩＶ／ＨＢＶ重複感染患者には本剤の投与を避けることが望ましい（抗ＨＩＶ療法を受けていないＨＩＶ／ＨＢＶの重複感染患者のＢ型肝炎に対して本剤を投与した場合、薬剤耐性ＨＩＶが出現する可能性がある）。（腎機能障害患者）腎機能障害患者：高い血中濃度が持続するおそれがある〔７．２、１６．６．１参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．肝移植患者：シクロスポリン又はタクロリムス等の腎機能を抑制する可能性のある免疫抑制剤が投与されている肝移植患者では、本剤の投与開始前と投与中に腎機能の観察を十分に行うこと（肝移植患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした国内臨床試験は実施していない）〔７．２、１６．６．３参照〕。９．３．２．非代償性肝硬変患者：非代償性肝硬変患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした国内臨床試験は実施していない。（生殖能を有する者）妊娠の可能性がある女性：妊娠の可能性がある女性に対しては避妊するよう指導すること（胎児の発育に影響を及ぼすおそれがある）〔９．５．１参照〕。（妊婦）９．５．１．妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（生殖発生毒性試験において、ラットでは母動物毒性及び胚毒性・胎仔毒性が認められ、ウサギでは胚・胎仔のみに毒性が認められた。ラット及びウサギの曝露量は、ヒト１ｍｇ投与時の曝露量のそれぞれ１８０倍及び８８３倍に相当する）〔９．４生殖能を有する者の項参照〕。９．５．２．新生児のＨＢＶ感染を防止するため適切な処置を行うこと（本剤が母体から新生児へのＨＢＶ感染に及ぼす影響についてはデータがない）。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で、乳汁中に移行することが報告されている（本剤がヒトの乳汁中に分泌されるか否かは不明である））。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）患者の腎機能を定期的に観察しながら投与間隔を調節するなど慎重に投与すること（本剤は主に腎から排泄されるが、高齢者では若年者よりも腎機能が低下していることが多い）。（相互作用）１０．２．併用注意：エンテカビルは主に腎から排泄されるため、腎機能障害作用のある薬剤や尿細管分泌により排泄される薬剤と併用した場合には、本剤又は併用薬剤の血中濃度が上昇する可能性がある（このような薬剤と併用する場合には副作用の発現に注意し、患者の状態を十分に観察すること）〔１６．７参照〕。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．２．非臨床試験に基づく情報１５．２．１．がん原性：２年間がん原性試験がマウス（エンテカビルとして：０．００４、０．０４、０．４及び４ｍｇ／ｋｇ／日）とラット（エンテカビルとして、雄：０．００３、０．０２、０．２及び１．４ｍｇ／ｋｇ／日、雌：０．０１、０．０６、０．４及び２．６ｍｇ／ｋｇ／日）で行われている。雄マウスの０．０４ｍｇ／ｋｇ以上、雌マウスの４ｍｇ／ｋｇの投与量で肺腺腫の発生率上昇が観察された。雌雄マウスの最高用量群で肺癌の発生率上昇が観察された。腫瘍発生に先立ち肺胞細胞増殖が認められたが、ラット、イヌ及びサルでこのような変化が観察されていないことから、肺腫瘍はマウスに特有な所見であり、ヒトの安全性との関連は低いと考えられた。これ以外に高用量群で、雄マウスの肝癌、雌マウスの良性血管腫瘍、雌雄ラットの脳神経膠腫、並びに雌ラットの肝腺腫及び肝癌の発生率が上昇した。これらは、臨床用量での曝露量と比べて高い曝露量で観察されたことから、ヒトの安全性に関連を持つものではないと考えられた。１５．２．２．変異原性：培養ヒトリンパ球にｉｎｖｉｔｒｏで染色体異常を誘発したが、微生物を用いた復帰突然変異試験（Ａｍｅｓ試験）、哺乳類細胞を用いた遺伝子突然変異試験及びシリアンハムスター胚細胞を用いた形質転換試験で、遺伝毒性は認められていない。また、ラットを用いた経口投与による小核試験とＤＮＡ修復試験も陰性を示している。１５．２．３．生殖毒性：ラットの生殖発生毒性試験において受胎能への影響は認められなかった。げっ歯類及びイヌを用いた毒性試験において精上皮変性が認められた。なお、臨床用量での曝露量と比べて高い曝露量で１年間投与したサルでは、精巣の変化は認められなかった。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．肝機能障害（頻度不明）：本剤での治療中にＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇することがあるので、ＡＳＴ、ＡＬＴの上昇が認められた場合、より頻回に肝機能検査を行うなど、観察を十分に行うこと（検査値等の経過から、肝機能障害が回復する兆候が認められない場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと）〔８．４参照〕。１１．１．２．投与終了後の肝炎悪化（頻度不明）〔１．警告の項、８．１－８．３参照〕。１１．１．３．アナフィラキシー（頻度不明）。１１．１．４．乳酸アシドーシス（頻度不明）：乳酸アシドーシスがあらわれることがあり、死亡例も報告されている。１１．１．５．脂肪沈着による重度の肝腫大（脂肪肝）（頻度不明）：死亡例を含む脂肪沈着による重度肝腫大（脂肪肝）が、本剤を含むヌクレオシド類縁体の単独又は抗ＨＩＶ薬との併用療法で報告されている。１１．２．その他の副作用１）．胃腸障害：（３％以上１０％未満）下痢、悪心、便秘、上腹部痛。２）．全身障害及び投与局所様態：（３％以上１０％未満）倦怠感。３）．感染症及び寄生虫症：（３％以上１０％未満）鼻咽頭炎。４）．筋骨格系及び結合組織障害：（３％以上１０％未満）筋硬直。５）．神経系障害：（１０％以上）頭痛、（３％未満）浮動性めまい。６）．皮膚及び皮下組織障害：（３％未満）発疹、脱毛。７）．臨床検査：（１０％以上）血中アミラーゼ増加、リパーゼ増加、血中乳酸増加、白血球数減少、（３％以上１０％未満）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、血中ビリルビン増加、血中ブドウ糖増加、ＢＵＮ上昇、尿潜血陽性、尿中白血球陽性、好酸球数増加。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序エンテカビルはグアノシンヌクレオシド類縁体であり、ＨＢＶＤＮＡポリメラーゼに対して強力かつ選択的な阻害活性（Ｋｉ値：０．００１２μＭ）を有する。本剤は細胞内でリン酸化され、活性を有するエンテカビル三リン酸に変化する。エンテカビル三リン酸は、天然基質デオキシグアノシン三リン酸との競合により、ＨＢＶＤＮＡポリメラーゼの（１）プライミング、（２）ｍＲＮＡからマイナス鎖ＤＮＡ合成時の逆転写、及び（３）ＨＢＶＤＮＡのプラス鎖合成の３種すべての機能活性を阻害する。エンテカビル三リン酸の細胞性ＤＮＡポリメラーゼα、β、δ及びε並びにミトコンドリアＤＮＡポリメラーゼγに対する阻害作用は弱い（Ｋｉ値：１８～約１６０μＭ）。１８．２抗ウイルス活性エンテカビルはＨＢＶをトランスフェクトしたヒト肝ＨｅｐＧ２細胞におけるＨＢＶＤＮＡ合成を阻害し、そのＥＣ５０値は０．００４μＭであった。エンテカビルをウッドチャック肝炎ウイルスに慢性感染したウッドチャック及びアヒルＢ型肝炎ウイルスに感染したアヒルに毎日又は週１回反復投与したとき、ウイルスＤＮＡ量の著明な（４～８ｌｏｇ１０）減少が認められた。ウッドチャックを用いた長期維持投与試験では、エンテカビルを０．５ｍｇ／ｋｇ（臨床用量１ｍｇ相当）で週１回、３年間反復経口投与した結果、投与期間中のウイルスＤＮＡ量は検出限界以下で維持された（ＰＣＲ法）。また、３年間の投与ではいずれの動物においてもＨＢＶＤＮＡポリメラーゼに耐性を示す変化は認められなかった。１８．３薬剤耐性１８．３．１Ｉｎｖｉｔｒｏ試験ＨＢＶＤＮＡポリメラーゼのアミノ酸残基に特徴的な変異（ｒｔＭ２０４Ｖ／Ｉ、ｒｔＬ１８０Ｍ）を有するラミブジン耐性ＨＢＶでは、エンテカビルに対する感受性が野生型に比較して１／８以下に低下したが、１ｍｇ投与時の血漿中エンテカビル濃度を反映する細胞外濃度において、細胞内エンテカビル三リン酸はラミブジン耐性型ＨＢＶＤＮＡポリメラーゼ活性を十分に阻害する濃度を超えているものと考えられた。アデホビルの耐性変異であるｒｔＮ２３６Ｔ又はｒｔＡ１８１Ｖをコードした組換えウイルスにおいては、エンテカビルに対する感受性が維持されていた。エンテカビル治療が無効であったラミブジン不応患者から得られたＨＢＶ分離株はｉｎｖｉｔｒｏでアデホビルに対する感受性を有していたが、ラミブジンに対する感受性は認められなかった。ラミブジン耐性変異（ｒｔＬ１８０Ｍ及びｒｔＭ２０４Ｖのアミノ酸置換）に加えて、ｒｔＡ１８１Ｃのアミノ酸置換が伴うことにより、エンテカビルに対する感受性が野生型に比較して１／１６～１／１２２に低下した。１８．３．２Ｉｎｖｉｖｏ試験国内臨床試験において、エンテカビルを最大１４８週投与したヌクレオシド類縁体未治療患者１６４例（ＡＩ４６３‐０４７、‐０５３試験及び継続試験‐０６０）及びラミブジン不応患者８１例（ＡＩ４６３‐０５２試験及び継続試験‐０６０）から得られた評価可能（ＨＢＶＤＮＡ量４００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以上）な検体のエンテカビル耐性関連遺伝子変異（ＥＴＶｒ）を検討した（表１及び２）。ヌクレオシド類縁体未治療患者１６４例中６６例及びラミブジン不応患者８１例中４１例は、試験開始時より継続して承認用量０．５ｍｇ及び１ｍｇを投与したが、他の症例は継続試験‐０６０に移行するまで、低用量を投与した。なお、海外でも同様の傾向であった。表１．ヌクレオシド類縁体未治療患者を対象とした国内臨床試験で確認されたエンテカビル耐性変異※－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１年目２年目３年目エンテカビル投与患者数（全例／０．５ｍｇ）１６４／６６１６０／６３１５１／６０ＥＴＶｒ発現数（全例／０．５ｍｇ）０／００／０５／１ＥＴＶｒ累積発現率（全例／０．５ｍｇ）０％／０％０％／０％３．３％／１．７％※ラミブジン耐性関連遺伝子変異（ｒｔＭ２０４及びｒｔＬ１８０のアミノ酸置換）の他に、エンテカビル耐性関連遺伝子変異（ｒｔＴ１８４又はｒｔＳ２０２のアミノ酸置換）を伴う。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表２．ラミブジン不応患者を対象とした国内臨床試験で確認されたエンテカビル耐性変異※－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１年目２年目３年目エンテカビル投与患者数（全例／１ｍｇ）８１／４１８１／４１７４／３７ＥＴＶｒ発現数（全例／１ｍｇ）０／０２１／９１０／４ＥＴＶｒ累積発現率（全例／１ｍｇ）０％／０％２５．９％／２２．０％３５．９％／３０．４％※既存のラミブジン耐性関連遺伝子変異（ｒｔＭ２０４Ｉ／Ｖ±ｒｔＬ１８０Ｍのアミノ酸置換）に加え、エンテカビル耐性関連遺伝子変異（ｒｔＴ１８４、ｒｔＳ２０２、ｒｔＭ２５０のアミノ酸置換）を伴う。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－また、海外臨床試験におけるエンテカビル耐性データの統合解析を実施した結果、本剤の治療期間中にエンテカビル耐性関連遺伝子変異であるｒｔＡ１８１Ｃのアミノ酸置換が１４６１例中５例に認められた。ｒｔＡ１８１Ｃのアミノ酸置換は、ラミブジン耐性関連遺伝子変異（ｒｔＬ１８０Ｍ及びｒｔＭ２０４Ｖのアミノ酸置換）の存在下においてのみ認められた。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内第２相試験（ＡＩ４６３‐０４７）ヌクレオシド類縁体未治療のＢ型慢性肝炎患者に対するエンテカビルの用量反応性試験は国内で実施された。ヌクレオシド類縁体未治療患者に対するエンテカビル０．５ｍｇ１日１回２２週投与時のウイルス学的、生化学的及び血清学的効果を表１に示す。表１．国内第２相試験（ＡＩ４６３‐０４７）成績－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－試験番号ＡＩ４６３‐０４７（ｎ＝３２）投与前ＨＢｅ抗原陽性及び陰性投与前平均ＨＢＶＤＮＡ値（ｌｏｇ１０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ）８．４２ＨＢＶＤＮＡの投与前値からの平均変化量±標準誤差（ｌｏｇ１０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ）（９５％信頼区間）－５．１６±０．１３（－５．４２、－４．９０）ＨＢＶＤＮＡ陰性化率（ｂＤＮＡ法）ａ１００％（３２／３２）ＡＬＴ正常化率ｂ８０．０％（２４／３０）セロコンバージョン率ｃ３．６％（１／２８）ａ０．７ＭＥｑ／ｍＬ未満（ｂＤＮＡ法）ｂ基準値上限×１．２５倍未満ｃＨＢｅ抗原の消失かつＨＢｅ抗体の出現－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は、エンテカビル０．５ｍｇ投与群で６１．８％（２１／３４例）であった。主な副作用は、血中乳酸増加１４．７％（５／３４例）、尿潜血陽性１１．８％（４／３４例）であった。１７．１．２海外第２相試験（ＡＩ４６３‐００５）ヌクレオシド類縁体未治療のＢ型慢性肝炎患者に対するエンテカビルの用量反応性試験は海外で実施された。ヌクレオシド類縁体未治療患者に対するエンテカビル０．５ｍｇ１日１回２２週投与時のウイルス学的、生化学的及び血清学的効果を表２に示す。表２．海外第２相試験（ＡＩ４６３‐００５）成績－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－試験番号ＡＩ４６３‐００５（ｎ＝２９）ｄ投与前ＨＢｅ抗原陽性及び陰性投与前平均ＨＢＶＤＮＡ値（ｌｏｇ１０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ）８．０８ＨＢＶＤＮＡの投与前値からの平均変化量±標準誤差（ｌｏｇ１０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ）（９５％信頼区間）－４．７２±０．１３（－４．９９、－４．４５）ＨＢＶＤＮＡ陰性化率（ｂＤＮＡ法）ａ８２．８％（２４／２９）ＡＬＴ正常化率ｂ６９．０％（２０／２９）セロコンバージョン率ｃ０％（０／２１）ａ０．７ＭＥｑ／ｍＬ未満（ｂＤＮＡ法）ｂ基準値上限×１．２５倍未満ｃＨＢｅ抗原の消失かつＨＢｅ抗体の出現ｄ投与前ＡＬＴ値が基準値上限の１．２５倍以上の部分集団－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－二重盲検期間における有害事象発現頻度は、エンテカビル０．５ｍｇ投与群で６５％（３０／４６例）であった。主な有害事象は、頭痛３０％（１４／４６例）、腹痛２６％（１２／４６例）、疲労１７％（８／４６例）、下痢、悪心、浮動性めまい、鼻炎、発疹各１１％（５／４６例）であった。１７．１．３国内第２相試験（ＡＩ４６３‐０５３）ヌクレオシド類縁体未治療のＢ型慢性肝炎患者に対する本剤の臨床効果は国内臨床試験で評価された。ヌクレオシド類縁体未治療患者に対する本剤０．５ｍｇ１日１回４８週投与時のウイルス学的、生化学的、血清学的及び組織学的効果を表３に示す。主要評価項目である４８週目のＰＣＲ法によるｌｏｇ１０ＨＢＶＤＮＡ量が２以上減少又は検出限界（４００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ）未満となった患者の割合は１００％であった。表３．国内第２相試験（ＡＩ４６３‐０５３）成績－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－試験番号ＡＩ４６３‐０５３（ｎ＝３４）投与前ＨＢｅ抗原陽性及び陰性投与前平均ＨＢＶＤＮＡ値（ｌｏｇ１０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ）７．６８ＨＢＶＤＮＡの投与前値からの平均変化量±標準誤差（ｌｏｇ１０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ）（９５％信頼区間）－４．８４±０．１４（－５．１２、－４．５６）ＨＢＶＤＮＡ陰性化率（ＰＣＲ法）ａ６７．６％（２３／３４）ＡＬＴ正常化率ｂ９３．８％（３０／３２）セロコンバージョン率ｃ２９．６％（８／２７）組織学的改善率ｄ８０．０％（２４／３０）ａ４００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満（ＰＣＲ法）ｂ基準値上限×１．２５倍未満ｃＨＢｅ抗原の消失かつＨＢｅ抗体の出現ｄＫｎｏｄｅｌｌ壊死炎症スコアが投与前値から２以上低下し、線維化スコアが悪化しなかった場合を改善と定義－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は、本剤０．５ｍｇ投与群で７６．５％（２６／３４例）であった。主な副作用は、血中乳酸増加２９．４％（１０／３４例）、頭痛２３．５％（８／３４例）、リパーゼ増加２０．６％（７／３４例）、アミラーゼ増加１４．７％（５／３４例）であった。１７．１．４海外第３相試験（ＡＩ４６３‐０２２）ヌクレオシド類縁体未治療のＢ型慢性肝炎患者に対する本剤の臨床効果は海外臨床試験で評価された。ヌクレオシド類縁体未治療患者に対する本剤０．５ｍｇ１日１回４８週投与時のウイルス学的、生化学的、血清学的及び組織学的効果を表４に示す。表４．海外第３相試験（ＡＩ４６３‐０２２）成績－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－試験番号ＡＩ４６３‐０２２（ｎ＝３５４）投与前ＨＢｅ抗原陽性投与前平均ＨＢＶＤＮＡ値（ｌｏｇ１０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ）９．６２ＨＢＶＤＮＡの投与前値からの平均変化量±標準誤差（ｌｏｇ１０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ）（９５％信頼区間）－６．９８±０．１１（－７．１９、－６．７７）ＨＢＶＤＮＡ陰性化率（ＰＣＲ法）ａ６９．５％（２４６／３５４）ＡＬＴ正常化率ｂ７８．２％（２７７／３５４）セロコンバージョン率ｃ２０．９％（７４／３５４）組織学的改善率ｄ７２．０％（２２６／３１４）ａ４００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満（ＰＣＲ法）ｂ基準値上限×１．２５倍未満ｃＨＢｅ抗原の消失かつＨＢｅ抗体の出現ｄＫｎｏｄｅｌｌ壊死炎症スコアが投与前値から２以上低下し、線維化スコアが悪化しなかった場合を改善と定義－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－また、代償性肝硬変を伴うＢ型慢性肝炎患者に対する本剤の臨床効果は投与前肝生検において肝硬変が確認された患者において評価された。本剤０．５ｍｇ投与を受けた代償性肝硬変患者２５例中、４８週目のＨＢＶＤＮＡの投与前値からの平均変化量は－６．２ｌｏｇ１０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ、ＨＢＶＤＮＡ陰性化率（３００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満）は９６％、ＡＬＴ正常化率（基準値上限×１．０倍以下）は６０％、ＨＢｅ抗原セロコンバージョン率は３２％、組織学的改善率は７６％であった。治療期間における有害事象発現頻度は、本剤投与群で８６％（３０６／３５４例）であった。主な有害事象は、頭痛２５％（８７／３５４例）、上気道感染２２％（７７／３５４例）、鼻咽頭炎１５％（５２／３５４例）、咳嗽１５％（５３／３５４例）、発熱１２％（４２／３５４例）、上腹部痛、下痢、疲労各１１％（３９／３５４例）であった。１７．１．５海外第３相試験（ＡＩ４６３‐０２７）ヌクレオシド類縁体未治療のＢ型慢性肝炎患者に対する本剤の臨床効果は海外臨床試験で評価された。ヌクレオシド類縁体未治療患者に対する本剤０．５ｍｇ１日１回４８週投与時のウイルス学的、生化学的、血清学的及び組織学的効果を表５に示す。表５．海外第３相試験（ＡＩ４６３‐０２７）成績－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－試験番号ＡＩ４６３‐０２７（ｎ＝３２５）投与前ＨＢｅ抗原陰性投与前平均ＨＢＶＤＮＡ値（ｌｏｇ１０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ）７．６０ＨＢＶＤＮＡの投与前値からの平均変化量±標準誤差（ｌｏｇ１０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ）（９５％信頼区間）－５．２０±０．１０（－５．３９、－５．０１）ＨＢＶＤＮＡ陰性化率（ＰＣＲ法）ａ９１．４％（２９７／３２５）ＡＬＴ正常化率ｂ８５．５％（２７８／３２５）セロコンバージョン率ｃＮＡ組織学的改善率ｄ７０．３％（２０８／２９６）ａ４００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満（ＰＣＲ法）ｂ基準値上限×１．２５倍未満ｃＨＢｅ抗原の消失かつＨＢｅ抗体の出現ｄＫｎｏｄｅｌｌ壊死炎症スコアが投与前値から２以上低下し、線維化スコアが悪化しなかった場合を改善と定義ＮＡ：データなし－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－また、代償性肝硬変を伴うＢ型慢性肝炎患者に対する本剤の臨床効果は投与前肝生検において肝硬変が確認された患者において評価された。本剤０．５ｍｇ投与を受けた代償性肝硬変患者１９例中、４８週目のＨＢＶＤＮＡの投与前値からの平均変化量は－５．２ｌｏｇ１０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ、ＨＢＶＤＮＡ陰性化率（３００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満）は９５％、ＡＬＴ正常化率（基準値上限×１．０倍以下）は７９％、組織学的改善率は７４％であった。治療期間における有害事象発現頻度は、本剤投与群で７６％（２４６／３２５例）であった。主な有害事象は、頭痛１５％（５０／３２５例）、上気道感染１４％（４４／３２５例）であった。１７．１．６国内第２相試験（ＡＩ４６３‐０５２）ラミブジン不応のＢ型慢性肝炎患者に対する本剤の臨床効果は国内臨床試験で評価された。ラミブジン不応患者に対する本剤１ｍｇ１日１回４８週投与時のウイルス学的、生化学的、血清学的及び組織学的効果を表６に示す。主要評価項目である４８週目のＰＣＲ法によるｌｏｇ１０ＨＢＶＤＮＡ量が２以上減少又は検出限界（４００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ）未満となった患者の割合は９３％であった。表６．国内第２相試験（ＡＩ４６３‐０５２）成績－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－試験番号ＡＩ４６３‐０５２（ｎ＝４２）投与前ＨＢｅ抗原陽性及び陰性投与前平均ＨＢＶＤＮＡ値（ｌｏｇ１０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ）７．６０ＨＢＶＤＮＡの投与前値からの平均変化量±標準誤差（ｌｏｇ１０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ）（９５％信頼区間）－３．７５±０．１９（－４．１３、－３．３６）ＨＢＶＤＮＡ陰性化率（ＰＣＲ法）ａ３３．３％（１４／４２）ＡＬＴ正常化率ｂ７８．４％（２９／３７）セロコンバージョン率ｃ１５．２％（５／３３）組織学的改善率ｄ６０．０％（２１／３５）ａ４００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満（ＰＣＲ法）ｂ基準値上限×１．２５倍未満ｃＨＢｅ抗原の消失かつＨＢｅ抗体の出現ｄＫｎｏｄｅｌｌ壊死炎症スコアが投与前値から２以上低下し、線維化スコアが悪化しなかった場合を改善と定義－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は、本剤０．５ｍｇ投与群では８７．８％（３６／４１例）、本剤１ｍｇ投与群では８１．４％（３５／４３例）であった。主な副作用は、０．５ｍｇ群では白血球数減少２４．４％（１０／４１例）、頭痛、リパーゼ増加各１９．５％（８／４１例）、倦怠感、鼻咽頭炎各１４．６％（６／４１例）、悪心、好酸球数増加、ＡＳＴ増加、血中ブドウ糖増加、尿潜血陽性各１２．２％（５／４１例）、１ｍｇ群では血中乳酸増加２５．６％（１１／４３例）、頭痛２０．９％（９／４３例）、リパーゼ増加１８．６％（８／４３例）、倦怠感、アミラーゼ増加各１４．０％（６／４３例）、鼻咽頭炎、血中ビリルビン増加、ＢＵＮ増加各１１．６％（５／４３例）であった。１７．１．７海外第３相試験（ＡＩ４６３‐０２６）ラミブジン不応のＢ型慢性肝炎患者に対する本剤の臨床効果は海外臨床試験で評価された。ラミブジン不応患者に対するエンテカビル１ｍｇ１日１回４８週投与時のウイルス学的、生化学的、血清学的及び組織学的効果を表７に示す。表７．海外第３相試験（ＡＩ４６３‐０２６）成績－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－試験番号ＡＩ４６３‐０２６（ｎ＝１４１）投与前ＨＢｅ抗原陽性投与前平均ＨＢＶＤＮＡ値（ｌｏｇ１０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ）９．４８ＨＢＶＤＮＡの投与前値からの平均変化量±標準誤差（ｌｏｇ１０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ）（９５％信頼区間）－５．１４±０．２０（－５．５２、－４．７６）ＨＢＶＤＮＡ陰性化率（ＰＣＲ法）ａ２０．６％（２９／１４１）ＡＬＴ正常化率ｂ７５．２％（１０６／１４１）セロコンバージョン率ｃ７．８％（１１／１４１）組織学的改善率ｄ５４．８％（６８／１２４）ａ４００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満（ＰＣＲ法）ｂ基準値上限×１．２５倍未満ｃＨＢｅ抗原の消失かつＨＢｅ抗体の出現ｄＫｎｏｄｅｌｌ壊死炎症スコアが投与前値から２以上低下し、線維化スコアが悪化しなかった場合を改善と定義－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－また、代償性肝硬変を伴うＢ型慢性肝炎患者に対する本剤の臨床効果は投与前肝生検において肝硬変が確認された患者において評価された。本剤１ｍｇ投与を受けた代償性肝硬変患者１４例中、４８週目のＨＢＶＤＮＡの投与前値からの平均変化率は－５．５ｌｏｇ１０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ、ＨＢＶＤＮＡ陰性化率（３００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満）は２１％、ＡＬＴ正常化率（基準値上限×１．０倍以下）は５０％、組織学的改善率は５０％であった。治療期間における有害事象発現頻度は、本剤投与群で８５％（１２０／１４１例）であった。主な有害事象は、上気道感染１８％（２６／１４１例）、頭痛１８％（２５／１４１例）、疲労１３％（１９／１４１例）、咳嗽１２％（１７／１４１例）、鼻咽頭炎１０％（１４／１４１例）であった。１７．１．８国内継続投与試験（ＡＩ４６３‐０６０）国内で臨床試験（ＡＩ４６３‐０５３）を終了したヌクレオシド類縁体未治療患者及び臨床試験（ＡＩ４６３‐０５２）を終了したラミブジン不応患者に継続試験（ＡＩ４６３‐０６０）でそれぞれ本剤０．５ｍｇ及び１ｍｇを１日１回投与したときの組織学的改善率を表８、線維化ステージの改善率を表９に示す。表８．組織学的改善率（１００週、１４８週）ａ－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ヌクレオシド類縁体未治療患者ラミブジン不応患者１００週（ｎ＝１８）１４８週（ｎ＝３６）１００週（ｎ＝２１）１４８週（ｎ＝２５）改善率ｂ８３．３％（１５／１８）９７．２％（３５／３６）８１．０％（１７／２１）８８．０％（２２／２５）ａ観察時期は各々、本剤投与の通算期間ｂＫｎｏｄｅｌｌ壊死炎症スコアが投与前値から２以上低下し、線維化スコアが悪化しなかった場合を改善と定義－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表９．線維化ステージ改善率（１４８週ａ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ヌクレオシド類縁体未治療患者（ｎ＝３６）ラミブジン不応患者（ｎ＝２５）改善率ｂ５８．３％（２１／３６）４０．０％（１０／２５）ａ観察時期は本剤投与の通算期間ｂ新犬山分類による線維化ステージが１以上低下－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．９海外第３相試験（ＡＩ４６３‐０４８）非代償性肝硬変患者を対象とした海外臨床試験（ＡＩ４６３‐０４８）の中間報告において、本剤１ｍｇ投与を受けた３４例中、２４週目のＨＢＶＤＮＡの投与前値からの平均変化量は－４．２０ｌｏｇ１０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ、ＨＢＶＤＮＡ陰性化率（３００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満）は４７％、ＡＬＴ正常化率（基準値上限×１．０倍以下）は５０％であった。