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リアメット配合錠
| 一般名 | アルテメテル・ルメファントリン錠 |
|---|---|
| YJコード | 6419102F1024 |
| 剤型・規格 | 錠剤・１錠 |
| 薬価 | 246.80円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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https://www.carenet.com/news/general/hdn/55422
添付文書
効能・効果
マラリア。（効能又は効果に関連する注意）５．１．本剤はヒプノゾイト（マラリア原虫の休眠体）には効果がないため、マラリア原虫の休眠体が形成される三日熱マラリア及び卵形マラリアの治療に用いる場合は、再発に注意し、マラリア原虫の休眠体に対する活性を示す薬剤による治療を考慮すること。５．２．意識障害や臓器不全を伴う重症マラリア患者においては、本剤の効果が十分に得られない可能性があるため、他の治療を考慮すること。５．３．下痢又は嘔吐が認められている急性マラリアの患者では、代替治療を検討すべきであるが、本剤を用いる場合には、血液中のマラリア原虫数を慎重にモニターすること〔７．用法及び用量に関連する注意の項参照〕。
用法・用量
通常、体重に応じて１回１錠～４錠（アルテメテル／ルメファントリンとして２０ｍｇ／１２０ｍｇ～８０ｍｇ／４８０ｍｇ）を初回、初回投与後８時間、その後は朝夕１日２回２日間（計６回）、食直後に経口投与する。体重別の１回投与量は、次記のとおりである。５ｋｇ以上１５ｋｇ未満：２０ｍｇ／１２０ｍｇ（１錠）。１５ｋｇ以上２５ｋｇ未満：４０ｍｇ／２４０ｍｇ（２錠）。２５ｋｇ以上３５ｋｇ未満：６０ｍｇ／３６０ｍｇ（３錠）。３５ｋｇ以上：８０ｍｇ／４８０ｍｇ（４錠）。（用法及び用量に関連する注意）下痢又は嘔吐を来している患者では本剤の吸収が低下する可能性があるため、本剤の投与後１時間以内に嘔吐した場合には、再投与させること〔５．３参照〕。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．妊婦（妊娠１４週未満）又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。２．３．リファンピシン投与中、カルバマゼピン投与中、フェノバルビタール投与中、フェニトイン投与中、リファブチン投与中、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品摂取中（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓＷｏｒｔ）、ホスフェニトイン投与中の患者〔１０．１、１６．７．１参照〕。（重要な基本的注意）８．１．本剤の使用に際しては、マラリアに関して十分な知識と経験を持つ医師又はその指導の下で行うこと。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．ＱＴ延長を起こしやすい患者（先天性ＱＴ延長症候群のある患者、心疾患のある患者、低カリウム血症や低マグネシウム血症のある患者等）：心電図モニターを行うなど観察を十分に行うこと（本剤はＱＴ延長を起こすおそれがある）〔１１．１．１参照〕。（生殖能を有する者）妊娠可能な女性には、必要に応じて本剤投与開始前に妊娠検査を実施し、妊娠していないことを確認すること（また、妊娠可能な女性には、本剤投与中は有効な避妊を行うよう指導すること）〔９．５妊婦の項参照〕。（妊婦）妊娠１４週未満の妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。妊娠１４週以降の妊婦には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験の結果から、本剤の器官形成期の投与により重篤な先天性欠損が起こる可能性が示唆されている。アルテメテル・ルメファントリン又はアルテメテルの胚・胎仔発生に関する試験（ラット及びウサギ）では、臨床曝露量（アルテメテル及びＤＨＡとして）の等倍未満となる用量でアルテメテル及びルメファントリンを併用経口投与したとき、早期吸収胚数増加、総吸収胚数増加及び着床後胚死亡率増加、並びに生存胎仔数減少が報告されている。アルテメテル・ルメファントリンの出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する試験（ラット）では、臨床曝露量（アルテメテル、ＤＨＡ及びルメファントリンとして）の等倍以下となる用量でアルテメテル及びルメファントリンを併用経口投与したとき、妊娠期間延長、着床後胚死亡率増加及び生存胎仔数減少が認められたことが報告されている。Ａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ系薬物を妊娠動物の器官形成期に投与した動物実験において、胚死亡・胎仔死亡及び催奇形性（ラット及びウサギ）、胎仔死亡（サル）が報告されている〔２．２、９．４生殖能を有する者の項、１５．２．１参照〕。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験において、本剤の乳汁中への移行が示唆されている）。（小児等）低出生体重児、新生児又は体重５ｋｇ未満の小児に対する臨床試験は実施していない。（高齢者）一般に生理機能が低下している。（相互作用）アルテメテル及びルメファントリンはいずれも主としてＣＹＰ３Ａによって代謝される。１０．１．併用禁忌：リファンピシン＜リファジン等＞、カルバマゼピン＜テグレトール等＞、フェノバルビタール＜フェノバール等＞、フェニトイン＜アレビアチン、ヒダントール＞、リファブチン＜ミコブティン＞、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓＷｏｒｔ）、ホスフェニトイン＜ホストイン＞〔２．３、１６．７．１参照〕［アルテメテル及びルメファントリンの血中濃度が低下し抗マラリア作用が減弱する可能性がある（これらの薬剤のＣＹＰ３Ａ誘導作用により、アルテメテル及びルメファントリンの代謝が促進される）］。１０．２．併用注意：１）．ＱＴ延長を起こすことが知られている薬剤（キニーネ、クラス１ａの抗不整脈剤、クラス３の抗不整脈剤（ジソピラミド、プロカインアミド、キニジン、アミオダロン、ソタロール等）、抗精神病薬（ピモジド、クロルプロマジン、ハロペリドール等）、抗うつ剤（アミトリプチリン、イミプラミン等）、マクロライド系抗菌剤（エリスロマイシン等）、フルオロキノロン系抗菌剤（モキシフロキサシン等）、アゾール系抗真菌剤（フルコナゾール等）等）〔１６．７．４参照〕［ＱＴ延長が起こるおそれがある（本剤はＱＴ延長を起こすおそれがあるため、これらの薬剤との併用によりＱＴ延長及びトルサード・ド・ポアントが起こるおそれがある）］。２）．メフロキン〔１６．７．３参照〕［本剤との併用によりルメファントリンの血中濃度が低下する（メフロキンによる胆汁生成の低下により、ルメファントリンの吸収が低下するためと考えられる）］。３）．ＣＹＰ３Ａ阻害剤（イトラコナゾール、クラリスロマイシン等）［アルテメテル及びルメファントリンの血中濃度が上昇しＱＴ延長が起こるおそれがある（これらの薬剤のＣＹＰ３Ａ阻害作用により、アルテメテル及びルメファントリンの代謝が阻害される）］。４）．グレープフルーツジュース〔１６．７．７参照〕［アルテメテル及びルメファントリンの血中濃度が上昇する可能性があるので、本剤服用中はグレープフルーツジュースの飲用を避けさせること（グレープフルーツジュースに含まれる成分のＣＹＰ３Ａ阻害作用により、アルテメテル及びルメファントリンの代謝が阻害される）］。５）．エトラビリン、モダフィニル、エファビレンツ、ボセンタン〔１６．７．６参照〕［アルテメテル及びルメファントリンの血中濃度が低下し抗マラリア作用が減弱する可能性がある（これらの薬剤のＣＹＰ３Ａ誘導作用により、アルテメテル及びルメファントリンの代謝が促進される）］。６）．ＣＹＰ３Ａで代謝される薬剤（アンプレナビル、ホスアンプレナビル等）［これらの薬剤の血中濃度が低下し効果が減弱する可能性がある（アルテメテルとその活性代謝物ｄｉｈｙｄｒｏａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ（ＤＨＡ）には、肝薬物代謝酵素（ＣＹＰｓ）誘導作用が報告されている）］。７）．ロピナビル・リトナビル〔１６．７．５参照〕［アルテメテル及びＤＨＡの血中濃度が低下しルメファントリンの血中濃度が上昇する（ロピナビル・リトナビルのＣＹＰ３Ａ阻害作用により、ルメファントリンの代謝が阻害されると考えられ、アルテメテル及びＤＨＡの曝露量が低下した機序は不明である）］。８）．経口避妊薬［本剤との併用により、経口避妊薬の効果が減弱する可能性があり、経口避妊薬を投与中の患者には、追加で他の避妊方法を用いることが推奨される（アルテメテルとＤＨＡには、肝薬物代謝酵素（ＣＹＰｓ）誘導作用が報告されている）］。（過量投与）１３．１．処置過量投与時、心電図及びカリウム等の電解質をモニターすること。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．２．非臨床試験に基づく情報１５．２．１．ラットを用いた受胎能及び初期胚発生に関する試験において、臨床曝露量（アルテメテル、ＤＨＡ及びルメファントリンとして）の約８倍以上、約２３倍以上及び約等倍となる用量でアルテメテル及びルメファントリンを併用経口投与したとき、異常精子数増加及び着床前胚死亡率増加、並びに精巣上体精子数低下、精子運動性低下、授胎能低下、妊娠率低下、生存胚数低下及び着床数低下が認められたことが報告されている〔９．５妊婦の項参照〕。１５．２．２．アルテメテルのラット及びイヌを用いた筋肉内投与による毒性試験において、ラットでは２５ｍｇ／ｋｇ／日以上の用量で７日間以上、イヌでは２０ｍｇ／ｋｇ／日以上の用量で８日間以上の投与により、脳幹核ニューロン変性を主とする脳幹核病理組織学的変化が認められた。一方、経口投与による１３週間反復投与毒性試験では、最高用量（ラット：２００ｍｇ／ｋｇ／日、イヌ：３００ｍｇ／ｋｇ／日）群においても脳の変化は認められなかった。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．ＱＴ延長（頻度不明）〔９．１．１参照〕。１１．１．２．アナフィラキシー（頻度不明）：蕁麻疹、血管浮腫等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。１１．２．その他の副作用１）．代謝及び栄養障害：（頻度不明）食欲減退。２）．精神障害：（頻度不明）睡眠障害。３）．神経系障害：（頻度不明）頭痛、浮動性めまい、間代、傾眠、感覚鈍麻、運動失調、錯感覚。４）．心臓障害：（頻度不明）動悸。５）．呼吸器、胸郭及び縦隔障害：（頻度不明）咳嗽。６）．胃腸障害：（頻度不明）嘔吐、腹痛、悪心、下痢。７）．皮膚及び皮下組織障害：（頻度不明）発疹、皮膚そう痒症。８）．筋骨格系及び結合組織障害：（頻度不明）関節痛、筋肉痛。９）．一般・全身障害：（頻度不明）無力症、疲労、歩行障害。１０）．血液及びリンパ系障害：（頻度不明）貧血、好酸球増加症。１１）．臨床検査：（頻度不明）肝機能検査値異常。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序本剤は、アルテメテル及びルメファントリンを１：６の比率で含有する。両成分とも、マラリア原虫の食胞内において作用する。アルテメテルは、ＤＨＡに速やかに代謝され、アルテメテル及びＤＨＡが有するエンドペルオキシド架橋が赤血球のヘム鉄と反応することで反応性代謝物を産生し、抗マラリア活性を発揮する。また、ルメファントリンは、食胞でのヘモグロビンの分解過程で、有毒な中間生成体であるヘムから毒性のないヘモゾインへの重合過程を阻害することで抗マラリア活性を発揮すると考えられている。１８．２抗マラリア活性アルテメテル及びルメファントリンは、赤内型のＰ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍに対し活性を示す。また、ｉｎｖｉｔｒｏ及びｉｎｖｉｖｏのいずれにおいても、アルテメテル及びルメファントリンを併用投与しても耐性は認められなかった。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１外国第ＩＩＩ相試験（Ａ０２６試験）合併症のない急性熱帯熱マラリア（混合感染を含む）と診断された２歳以上の患者を対象とし、体重で調整した用量の本剤を初回、初回投与８時間後、その後は朝夕１日２回２日間（計６回）投与した本剤投与群とメフロキン錠及びａｒｔｉｃｕｌａｔｅ錠を併用したＭＡＳ投与群とを比較する非盲検、ランダム化比較試験（総症例２００例）を実施した。投与開始２８日後の治癒率（ＰＣＲｃｏｒｒｅｃｔｅｄ）注１）（治癒例数／評価可能症例数注２））は、本剤投与群で９７．７％（１３０／１３３）、ＭＡＳ投与群で１００．０％（４７／４７）であった。副作用発現頻度は、本剤投与群で２２．０％（３３／１５０例）であった。主な副作用は、食欲不振６．０％（９例）、浮動性めまい５．３％（８例）、無力症、悪心、腹痛各２．７％（４例）等であった。１７．１．２外国第ＩＩＩ相試験（Ａ０２８試験）合併症のない急性熱帯熱マラリア（混合感染を含む）と診断された１３歳以上かつ体重３５ｋｇ以上の患者を対象とし、本剤４錠を初回、初回投与８時間後、その後は朝夕１日２回２日間（計６回）投与した本剤投与群とメフロキン錠及びａｒｔｅｓｕｎａｔｅ錠を併用したＭＡＳ投与群とを比較する非盲検、ランダム化比較試験（総症例２１９例）を実施した。投与開始２８日後の治癒率（ＰＣＲｃｏｒｒｅｃｔｅｄ）注１）（治癒例数／評価可能症例数注２））は、本剤投与群で９６．１％（１４８／１５４）、ＭＡＳ投与群で１００．０％（５３／５３）であった。本剤投与群で副作用は発現しなかった。１７．１．３外国第ＩＶ相試験（Ａ２４０１試験）合併症のない急性熱帯熱マラリア（混合感染を含む）と診断された１８歳以上のｎｏｎ‐ｉｍｍｕｎｅ注３）患者を対象とし、本剤４錠を初回、初回投与８、２４、３６、４８及び６０時間後に計６回投与した非盲検、非対照試験（総症例１６５例）を実施した。投与開始２８日後の治癒率（ＰＣＲｃｏｒｒｅｃｔｅｄ）注１）（治癒例数／評価可能症例数注２））は、本剤投与群で９６．０％（１１９／１２４）であった。副作用発現頻度は、本剤投与群で２９．１％（４８／１６５例）であった。主な副作用は、不眠症６．７％（１１例）、頭痛、回転性めまい、嘔吐各３．６％（６例）等であった。１７．１．４外国第ＩＩＩ相試験（Ａ２４０３試験）合併症のない急性熱帯熱マラリアと診断された体重５ｋｇ以上２５ｋｇ以下の患者を対象とし、体重で調整した用量の本剤を初回、初回投与８、２４、３６、４８及び６０時間後に計６回投与した非盲検、非対照試験（総症例３１０例）を実施した。投与開始２８日後の治癒率（ＰＣＲｃｏｒｒｅｃｔｅｄ）注１）（治癒例数／評価可能症例数注２））は、本剤投与群で９６．７％（２８９／２９９）であった。体重カテゴリー別の投与開始２８日後の治癒率は、次表のとおりであった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群（被験者数）体重カテゴリー投与開始２８日後の治癒率（ＰＣＲｃｏｒｒｅｃｔｅｄ）％（治癒例数／評価可能症例数）本剤（３１０例）５ｋｇ以上１５ｋｇ未満９６．９（２４８／２５６）１５ｋｇ以上２５ｋｇ未満９５．１（３９／４１）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は、本剤投与群で２４．５％（７６／３１０例）であった。主な副作用は、貧血４．８％（１５例）、嘔吐４．５％（１４例）、間代４．２％（１３例）、好酸球増加症３．９％（１２例）、下痢３．５％（１１例）等であった。１７．１．５外国第ＩＩＩ相試験（Ｂ２３０３試験）合併症のない急性熱帯熱マラリア（混合感染を含む）と診断された１２歳以下かつ体重５ｋｇ以上３５ｋｇ未満の患者を対象とし、体重で調整した用量の本剤を初回、初回投与８、２４、３６、４８及び６０時間後に計６回粉砕投与（本剤を粉砕した投与群）とアルテメテル・ルメファントリンの分散錠を同様に投与した群とを比較する単盲検、ランダム化比較試験（総症例８９９例）を実施した。投与開始２８日後の治癒率（ＰＣＲｃｏｒｒｅｃｔｅｄ）注１）（治癒例数／評価可能症例数注２））は、本剤を粉砕した投与群で９６．２％（４０３／４１９）であった。体重カテゴリー別の２８日後の治癒率は、次表のとおりであった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群（被験者数）体重カテゴリー投与開始２８日後の治癒率（ＰＣＲｃｏｒｒｅｃｔｅｄ）％（治癒例数／評価可能症例数）本剤を粉砕して投与（４５２例）５ｋｇ以上１０ｋｇ未満９４．２（６５／６９）１０ｋｇ以上１５ｋｇ未満９７．２（１７４／１７９）１５ｋｇ以上２５ｋｇ未満９５．７（１３４／１４０）２５ｋｇ以上３５ｋｇ未満９６．８（３０／３１）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は、本剤を粉砕した投与群で１２．４％（５６／４５２例）であった。主な副作用は、嘔吐９．３％（４２例）、発熱０．９％（４例）等であった。１７．１．６外国第ＩＶ相試験（Ａ２４１７試験）合併症のない急性熱帯熱マラリア（混合感染を含む）と診断された１２歳以上の患者を対象とし、体重で調整した用量の本剤を初回、初回投与８、２４、３６、４８及び６０時間後に計６回投与した本剤投与群と、アドバコン・プログアニル配合錠投与群、メフロキン錠及びａｒｔｅｓｕｎａｔｅ錠を併用したＭＡＳ投与群とを比較する非盲検、ランダム化比較試験（総症例２６５例）を実施した。投与開始２８日後の治癒率（ＰＣＲｃｏｒｒｅｃｔｅｄ）注１）（治癒例数／評価可能症例数注２））は、本剤投与群で１００．０％（１５７／１５７）であった。副作用発現頻度は、本剤投与群で３．１％（５／１５９例）であった。副作用は、浮動性めまい１．９％（３例）、腹痛０．６％（１例）、上腹部痛０．６％（１例）であった。１７．１．７外国第ＩＩＩ相試験（Ａ０２６、Ａ０２８、Ｂ２３０３試験）及び外国第ＩＶ相試験（Ａ２４０１試験）：混合感染患者合併症のない急性熱帯熱マラリア患者を対象とした試験において、被験者３０例で熱帯熱マラリアと熱帯熱マラリア以外の混合感染が認められ（三日熱マラリア２２例、四日熱マラリア６例、卵形マラリア２例）、中止例１例を除く２９例でいずれも本剤投与開始３日目までに熱帯熱マラリア以外のマラリア原虫が消失した。このうち６例でマラリア原虫消失後に非熱帯熱マラリア原虫が再度確認された。注１）投与開始２８日後の治癒率は「治験薬投与開始から７日以内に無性原虫が消失し、かつ２８日後までに再燃がなかった被験者の割合」と定義した。無性原虫の消失は血液塗抹標本で確認した。顕微鏡検査で熱帯熱マラリア原虫が認められた場合、ベースラインと再感染時の血液検体をＰＣＲ法により比較し、新規感染か再燃かを判別した（ＰＣＲｃｏｒｒｅｃｔｅｄ）。注２）解析対象はベースラインに熱帯熱マラリアの感染が確認され、かつ投与２８日後までの原虫数が測定されている被験者で、試験期間中に本剤以外の抗マラリア薬を使用していない被験者とした。また、「効果不十分」により試験を中止した被験者を含めた。注３）生後５年間又は過去５年間にマラリア流行地域に居住せず、過去５年間に急性熱帯熱マラリアと診断されたことのない患者１７．３その他１７．３．１ＱＴ間隔に対する影響外国健康成人１２６例を対象に、本剤８０／４８０ｍｇ（２０／１２０ｍｇ錠を４錠）を１日２回３日間計６回投与したときの心再分極への影響についてＱＴ間隔を指標に検討した。初回投与後２．５～１６８時間までの計１３の測定時点のうち、ＱＴｃＦ間隔のベースラインからの平均変化量の群間差（本剤群－プラセボ群）の最大値は、初回投与後６８時間の７．４５ｍｓであった。ＱＴｃＦ間隔のベースラインからの平均変化量の群間差の９０％信頼区間の上限値は、初回投与後６８、７２、及び１０８時間で１０ｍｓを上回り、本剤によるＱＴ間隔の延長作用の可能性が確認された（外国人のデータ）。