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ウェリレグ錠４０ｍｇ
| 一般名 | ベルズチファン錠 |
|---|---|
| YJコード | 4291094F1020 |
| 剤型・規格 | 錠剤・４０ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 21916.80円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
１）．フォン・ヒッペル・リンドウ病関連腫瘍。２）．がん化学療法後に増悪した根治切除不能又は転移性の腎細胞癌。（効能又は効果に関連する注意）５．１．〈フォン・ヒッペル・リンドウ病関連腫瘍〉フォン・ヒッペル・リンドウ病と診断された患者に投与すること。５．２．〈フォン・ヒッペル・リンドウ病関連腫瘍〉臨床試験に組み入れられた患者の腫瘍の状態等について、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．１参照〕。５．３．〈フォン・ヒッペル・リンドウ病関連腫瘍〉本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。５．４．〈がん化学療法後に増悪した根治切除不能又は転移性の腎細胞癌〉臨床試験に組み入れられた患者の病理組織型等について、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．２参照〕。５．５．〈がん化学療法後に増悪した根治切除不能又は転移性の腎細胞癌〉本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。５．６．〈がん化学療法後に増悪した根治切除不能又は転移性の腎細胞癌〉ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤による治療歴のない腎細胞癌患者及びＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤による治療歴のない腎細胞癌患者に対する本剤の有効性及び安全性は確立していない。
用法・用量
通常、成人には、ベルズチファンとして、１日１回１２０ｍｇを経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。７．２．本剤投与により副作用が発現した場合には、次を参考に、本剤を休薬、減量又は中止すること。減量する場合には、用量を４０ｍｇ（１段階）ずつ減量すること〔８．１、８．２、１１．１．１、１１．１．２参照〕。［副作用に対する休薬、減量及び中止の目安］１）．貧血：①．Ｇｒａｄｅ３の貧血：Ｇｒａｄｅ２以下に回復するまで休薬し、回復後に、同一用量又は１段階減量して再開できる（重症度及び持続性に応じて投与中止を検討する）。②．Ｇｒａｄｅ４の貧血：Ｇｒａｄｅ２以下に回復するまで休薬し、回復後に、１段階減量して再開できる（再発した場合は投与を中止する）。２）．低酸素症：①．Ｇｒａｄｅ３かつ無症候性の低酸素症：患者の状態により投与を継続できる、休薬する場合には、Ｇｒａｄｅ２以下に回復するまで休薬し、回復後に、１段階減量して再開できる（重症度及び持続性に応じて投与を中止する）。②．Ｇｒａｄｅ３かつ症候性の低酸素症：Ｇｒａｄｅ２以下に回復するまで休薬し、回復後に、１段階減量して再開できる（重症度及び持続性に応じて投与を中止する）。③．Ｇｒａｄｅ４の低酸素症：投与を中止する。３）．前記以外の副作用：①．Ｇｒａｄｅ３の副作用：Ｇｒａｄｅ２以下に回復するまで休薬し、回復後に、１段階減量して再開できる（再発した場合は投与を中止する）。②．Ｇｒａｄｅ４の副作用：投与を中止する。ＧｒａｄｅはＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ（ＣｏｍｍｏｎＴｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙＣｒｉｔｅｒｉａｆｏｒＡｄｖｅｒｓｅＥｖｅｎｔｓ）ｖ５．０に準じる。
使用上の注意情報
（警告）本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の使用が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に本剤の有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。（禁忌）本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．エリスロポエチン減少（ＥＰＯ減少）に伴う貧血があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与期間中は血液検査（ヘモグロビン値測定等）を定期的に行い、患者の状態を十分観察すること〔７．２、１１．１．１参照〕。８．２．低酸素症があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与期間中は動脈血酸素飽和度（ＳｐＯ２）を定期的に測定すること〔７．２、１１．１．２参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．呼吸器疾患のある患者又はその既往歴のある患者：低酸素症が発現又は増悪する可能性がある。（肝機能障害患者）９．３．１．中等度以上の肝機能障害＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｂ又はＣ＞のある患者：本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（本剤の血中濃度が上昇することがあり、副作用の発現割合や重症度が高くなるおそれがある）。なお、重度肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない〔１６．６．２参照〕。（生殖能を有する者）９．４．１．妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後１週間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明し、経口避妊薬による避妊法の場合には、経口避妊薬以外の方法をあわせて使用するよう指導すること〔９．５妊婦の項、１０．２参照〕。９．４．２．男性：男性には、本剤投与中及び最終投与後１週間においてバリア法（コンドーム）を用いて避妊する必要性について説明すること〔９．５妊婦の項参照〕。９．４．３．生殖可能な男性に投与する場合には、造精機能低下により男性生殖機能に影響を及ぼす可能性があることを考慮すること（ラットを用いた反復投与毒性試験において、臨床曝露量（ＡＵＣ）を下回る曝露量で非可逆的な精巣萎縮及び非可逆的な精巣変性並びに精子減少が認められた）。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、投与しないことが望ましい（ラットを用いた胚・胎仔発生試験において、臨床曝露量（ＡＵＣ）を下回る曝露量で胚死亡・胎仔死亡、胎仔体重減少及び胎仔骨格異常が認められた）〔９．４．１、９．４．２、９．６授乳婦の項参照〕。（授乳婦）授乳しないことが望ましい（本剤が乳汁に移行する可能性があり、乳児が乳汁を介して本剤を摂取した場合、乳児に重篤な副作用が発現するおそれがある）〔９．５妊婦の項参照〕。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（相互作用）本剤は主にウリジン５’－二リン酸グルクロン酸転移酵素（ＵＧＴ）２Ｂ１７及びＣＹＰ２Ｃ１９により代謝される。また、本剤はＣＹＰ３Ａを誘導する〔１６．４参照〕。１０．２．併用注意：１）．ＣＹＰ２Ｃ１９阻害剤（フルコナゾール、フルボキサミン、チクロピジン等）〔１６．４参照〕［本剤の副作用が増強するおそれがあるため、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（これらの薬剤がＣＹＰ２Ｃ１９を阻害することにより、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。２）．ＵＧＴ２Ｂ１７阻害剤（イマチニブ等）〔１６．４参照〕［本剤の副作用が増強するおそれがあるため、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（これらの薬剤がＵＧＴ２Ｂ１７を阻害することにより、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。３）．ＣＹＰ３Ａの基質となる薬剤（フェンタニル、ミダゾラム、経口避妊薬（ノルエチステロン・エチニルエストラジオール等）等）〔９．４．１、１６．７．１参照〕［これらの薬剤の有効性が減弱するおそれがある（本剤がＣＹＰ３Ａを誘導することにより、これらの薬剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意１４．１．１．ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。１４．１．２．湿気を避けるため、服用直前にＰＴＰシートから取り出すよう指導すること。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報ＵＧＴ２Ｂ１７及びＣＹＰ２Ｃ１９両酵素がＰｏｏｒＭｅｔａｂｏｌｉｚｅｒ（ＰＭ）である患者において、本剤の曝露量が上昇し、休薬に至った有害事象、Ｇｒａｄｅ３以上の貧血及び赤血球造血刺激因子製剤の投与を要する貧血の発現割合の増加が認められた〔１６．１．２、１６．６．３、１７．１．２参照〕。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．貧血（７４．４％）：ＥＰＯ減少に伴い貧血があらわれることがある（必要に応じて輸血や赤血球造血刺激因子製剤の投与を検討すること）〔７．２、８．１参照〕。１１．１．２．低酸素症（１０．４％）〔７．２、８．２参照〕。１１．２．その他の副作用１）．血液及びリンパ系障害：（１～１０％未満）血小板減少症、血小板数減少、リンパ球数減少、好中球数減少、（１％未満）白血球数減少、好中球減少症、ヘマトクリット減少、赤血球数減少、網状赤血球数減少。２）．心臓障害：（１～１０％未満）動悸。３）．耳及び迷路障害：（１％未満）耳鳴。４）．眼障害：（１～１０％未満）霧視、ドライアイ、（１％未満）羞明。５）．胃腸障害：（１０％以上）悪心、（１～１０％未満）下痢、便秘、嘔吐、口内炎、腹痛、口内乾燥、（１％未満）上腹部痛、消化不良、鼓腸、口腔内痛。６）．一般・全身障害及び投与部位の状態：（１０％以上）疲労、（１～１０％未満）無力症、末梢性浮腫、浮腫、（１％未満）倦怠感、発熱、インフルエンザ様疾患。７）．代謝及び栄養障害：（１～１０％未満）食欲減退、低リン血症、血中トリグリセリド増加、（１％未満）高血糖、高トリグリセリド血症、低ナトリウム血症、血中ブドウ糖増加。８）．筋骨格系及び結合組織障害：（１～１０％未満）関節痛、筋肉痛、（１％未満）背部痛、筋痙縮。９）．神経障害：（１～１０％未満）頭痛、浮動性めまい、注意力障害、（１％未満）味覚不全、嗜眠。１０）．肝障害：（１～１０％未満）ＡＬＴ増加、ＡＳＴ増加、血中ＡＬＰ増加、（１％未満）高トランスアミナーゼ血症。１１）．腎及び尿路障害：（１～１０％未満）血中クレアチニン増加、蛋白尿、（１％未満）血中尿素増加。１２）．呼吸器、胸郭及び縦隔障害：（１～１０％未満）呼吸困難、（１％未満）労作性呼吸困難、胸水、喘鳴。１３）．皮膚及び皮下組織障害：（１～１０％未満）皮膚そう痒症、発疹、皮膚乾燥、（１％未満）手掌・足底発赤知覚不全症候群、斑状丘疹状皮疹。１４）．血管障害：（１～１０％未満）高血圧。１５）．その他：（１～１０％未満）体重増加、体重減少。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ベルズチファンは低酸素誘導因子２α（ＨＩＦ‐２α）に対する阻害作用を有する低分子化合物である。ベルズチファンは、ＨＩＦ‐２αとアリール炭化水素受容体核内輸送体（ＡＲＮＴ）の結合を阻害し、ＨＩＦ‐２α標的遺伝子の転写を阻害することにより、細胞周期の停止、血管新生の阻害を引きおこし、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられている。１８．２抗腫瘍効果ベルズチファンは、ＶＨＬ遺伝子変異を有するヒト淡明細胞型腎細胞癌由来７８６‐Ｏ細胞株、ＵＭＲＣ２細胞株、ＣＴＧ‐０８２４腫瘍組織片等を皮下移植した重症複合型免疫不全‐ベージュ（ＳＣＩＤ‐Ｂｅｉｇｅ）マウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した（ｉｎｖｉｖｏ試験）。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈フォン・ヒッペル・リンドウ病関連腫瘍〉１７．１．１海外第ＩＩ相試験（ＬＩＴＥＳＰＡＲＫ‐００４試験）腎細胞癌病変注１）を有するフォン・ヒッペル・リンドウ（ＶＨＬ）病患者注２）６１例注３）を対象に、本剤１２０ｍｇ１日１回投与の有効性及び安全性が検討された。主要評価項目であるＶＨＬ病関連の腎細胞癌病変に対する奏効率［ＲＥＣＩＳＴガイドライン１．１版に基づく中央判定による完全奏効（ＣＲ）又は部分奏効（ＰＲ）］は、表１のとおりであった。注１）直ちに切除を必要とする腫瘍径が３ｃｍを超える腎細胞癌病変を有する患者、遠隔転移を有する患者、及びＶＨＬ病に関連しない浸潤癌を合併している患者は除外された。登録時に腎細胞癌以外のＶＨＬ病関連腫瘍を併発する患者は組入れ可能とされた。注２）生殖細胞系列のＶＨＬ遺伝子異常を有することが確認された患者が対象とされた。注３）腎細胞癌以外の併存病変を有する患者は、中枢神経系血管芽腫５０例、膵神経内分泌腫瘍２２例、網膜血管腫１７例、精巣上体嚢胞腺腫１０例、褐色細胞腫・パラガングリオーマ３例、内リンパ嚢腫瘍１例であった。表１有効性成績（００４試験）（ＶＨＬ病関連の腎細胞癌）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＶＨＬ病関連の腎細胞癌６１例奏効率（ＣＲ＋ＰＲ）（９０％信頼区間）６３．９％（５２．６、７４．２）最良総合効果完全奏効（ＣＲ）４例（６．６％）部分奏効（ＰＲ）３５例（５７．４％）安定（ＳＤ）２１例（３４．４％）疾患進行（ＰＤ）０例評価不能１例（１．６％）２０２２年４月１日データカットオフ－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－安全性解析対象例６１例中６１例（１００．０％）に副作用が認められた。主な副作用（１０％以上）は、貧血５４例（８８．５％）、疲労３９例（６３．９％）、悪心１５例（２４．６％）、浮動性めまい１５例（２４．６％）、呼吸困難１１例（１８．０％）、頭痛１１例（１８．０％）、筋肉痛８例（１３．１％）及びＡＬＴ増加７例（１１．５％）であった（２０２２年４月１日データカットオフ）。［５．２参照］〈がん化学療法後に増悪した根治切除不能又は転移性の腎細胞癌〉１７．１．２国際共同第ＩＩＩ相試験（ＬＩＴＥＳＰＡＲＫ‐００５試験）ＰＤ‐１／ＰＤ‐Ｌ１阻害剤及びＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤による治療歴のある注４）根治切除不能又は転移性の淡明細胞型腎細胞癌患者７４６例（日本人４４例を含む）を対象に、本剤１２０ｍｇ１日１回投与の有効性及び安全性が、エベロリムス１０ｍｇ１日１回投与を対照として検討された。主要評価項目は無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び全生存期間（ＯＳ）とされ、本剤群はエベロリムス群と比較して統計学的に有意なＰＦＳの延長を示した（表２、添付文書の図１及び図２）。注４）根治切除不能又は転移性の淡明細胞型腎細胞癌に対する前治療歴が３つ以下の患者で、ＰＤ‐１／ＰＤ‐Ｌ１阻害剤及びＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤投与後に疾患進行が認められた患者が組み入れられた。ＰＤ‐１／ＰＤ‐Ｌ１阻害剤及びＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤は順に投与又は併用投与が可能であった。表２有効性成績（００５試験）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤１２０ｍｇＱＤ３７４例エベロリムス１０ｍｇＱＤ３７２例ＰＦＳ中央値†［月］（９５％信頼区間）５．６（３．９、７．０）５．６（４．８、５．８）ハザード比‡（９５％信頼区間）０．７５（０．６３、０．９０）§ｐ値∥０．０００７７ＯＳ中央値†［月］（９５％信頼区間）２１．４（１８．２、２４．３）１８．１（１５．８、２１．８）ハザード比‡（９５％信頼区間）０．８８（０．７３、１．０７）¶ｐ値＃０．０９９４１†：Ｋａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ法に基づく‡：層別Ｃｏｘ比例ハザードモデルに基づく§：有意水準に対応した９９．５８％信頼区間は（０．５８、０．９７）∥：層別ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定、有意水準（片側）０．００２１¶：有意水準に対応した９７．２％信頼区間は（０．７２、１．０９）＃：層別ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定、有意水準（片側）０．０１４ＱＤ：１日１回投与２０２２年１１月１日データカットオフ（ＰＦＳ）、２０２３年６月１３日データカットオフ（ＯＳ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－図１ＰＦＳのＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線（００５試験）２０２２年１１月１日データカットオフ＜＜図省略＞＞図２ＯＳのＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線（００５試験）２０２３年６月１３日データカットオフ＜＜図省略＞＞安全性解析対象例３７２例中３３１例（８９．０％）（日本人２０例中２０例を含む）に副作用が認められた。主な副作用（１０％以上）は、貧血２６７例（７１．８％）、疲労７９例（２１．２％）、低酸素症４４例（１１．８％）及び悪心３９例（１０．５％）であった（２０２３年６月１３日データカットオフ）。［５．４参照］なお、ＵＧＴ２Ｂ１７及びＣＹＰ２Ｃ１９表現型別の有害事象の発現状況は表３のとおりであった。［１５．１参照］表３ＵＧＴ２Ｂ１７及びＣＹＰ２Ｃ１９表現型別の安全性（００５試験）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表現型休薬に至った有害事象Ｇｒａｄｅ３以上の貧血赤血球造血刺激因子製剤の投与を要する貧血ＵＧＴ２Ｂ１７ＥＭかつＣＹＰ２Ｃ１９ＥＭ又はＩＭ３７．６％（３２／８５例）２０．０％（１７／８５例）２４．７％（２１／８５例）ＣＹＰ２Ｃ１９ＰＭ４２．９％（９／２１例）４２．９％（９／２１例）３８．１％（８／２１例）ＵＧＴ２Ｂ１７ＩＭ４７．１％（８２／１７４例）３７．４％（６５／１７４例）２６．４％（４６／１７４例）ＵＧＴ２Ｂ１７ＰＭ５０．９％（２８／５５例）３８．２％（２１／５５例）４５．５％（２５／５５例）ＵＧＴ２Ｂ１７及びＣＹＰ２Ｃ１９の両酵素がＰＭ６０．０％（６／１０例）５０．０％（５／１０例）６０．０％（６／１０例）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－