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合剤の新薬【一目でわかる診療ビフォーアフター】Q14
2022/05/09 一目でわかる診療ビフォーアフター
合剤の新薬【一目でわかる診療ビフォーアフター】Q14
https://www.carenet.com/series/beforeafter/cg003455_014.html
一般名 | カルベジロール錠 |
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YJコード | 2149032F3024 |
剤型・規格 | 錠剤・1.25mg1錠 |
薬価 | 11.30円 |
製薬会社 | |
添付文書 |
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合剤の新薬【一目でわかる診療ビフォーアフター】Q14
2022/05/09 一目でわかる診療ビフォーアフター
合剤の新薬【一目でわかる診療ビフォーアフター】Q14
https://www.carenet.com/series/beforeafter/cg003455_014.html
2.
臥位と立位での血圧差は心腎疾患の独立したリスク因子
2022/05/09 医療一般
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https://www.carenet.com/news/general/hdn/54253
3.
高血圧合併妊娠において、非重症域の高血圧症の妊婦、目標<140/90mmHgの積極的治療が有用(解説:三戸麻子氏)
2022/05/03 CLEAR!ジャーナル四天王
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https://www.carenet.com/news/clear/journal/54303
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降圧薬の併用療法【一目でわかる診療ビフォーアフター】Q13
2022/05/02 一目でわかる診療ビフォーアフター
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https://www.carenet.com/series/beforeafter/cg003455_013.html
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Ca拮抗薬とグレープフルーツ【一目でわかる診療ビフォーアフター】Q12
2022/04/25 一目でわかる診療ビフォーアフター
Ca拮抗薬とグレープフルーツ【一目でわかる診療ビフォーアフター】Q12
https://www.carenet.com/series/beforeafter/cg003455_012.html
次の状態で、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、利尿薬、ジギタリス製剤等の基礎治療を受けている患者:虚血性心疾患又は拡張型心筋症に基づく慢性心不全。
カルベジロールとして、1回1.25mg、1日2回食後経口投与から開始する。1回1.25mg、1日2回の用量に忍容性がある場合には、1週間以上の間隔で忍容性をみながら段階的に増量し、忍容性がない場合は減量する。用量の増減は必ず段階的に行い、1回投与量は1.25mg、2.5mg、5mg又は10mgのいずれかとし、いずれの用量においても、1日2回食後経口投与とする。維持量として1回2.5~10mgを1日2回食後経口投与する。なお、年齢、症状により、開始用量は更に低用量としてもよい。また、患者の本剤に対する反応性により、維持量は適宜増減する。<用法・用量に関連する使用上の注意>1.褐色細胞腫の患者では、単独投与により急激に血圧が上昇する恐れがあるので、α遮断薬で初期治療を行った後に本剤を投与し、常にα遮断薬を併用する。2.慢性心不全を合併する本態性高血圧症、腎実質性高血圧症、狭心症又は頻脈性心房細動の患者では、慢性心不全の用法・用量に従う。3.慢性心不全の場合:1).慢性心不全患者に投与する場合には、必ず1回1.25mg又は更に低用量の、1日2回投与から開始し、忍容性及び治療上の有効性を基に個々の患者に応じて維持量を設定する。2).本剤の投与初期及び増量時は、心不全の悪化、浮腫、体重増加、眩暈、低血圧、徐脈、血糖値変動、及び腎機能悪化が起こりやすいので、観察を十分に行い、忍容性を確認する。3).本剤の投与初期又は増量時における心不全や体液貯留の悪化(浮腫、体重増加等)を防ぐため、本剤の投与前に体液貯留の治療を十分に行う。心不全の悪化や体液貯留悪化(浮腫、体重増加等)がみられ、利尿薬増量で改善がみられない場合には本剤を減量又は中止する。低血圧、眩暈などの症状がみられ、アンジオテンシン変換酵素阻害薬の減量や利尿薬の減量により改善しない場合には本剤を減量する。高度徐脈を来した場合には、本剤を減量し、また、これら症状が安定化するまで本剤を増量しない。4).本剤を中止する場合には、急に投与を中止せず、原則として段階的に半量ずつ、2.5mg又は1.25mg、1日2回まで1~2週間かけて減量し中止する。5).2週間以上休薬した後、投与を再開する場合には、「用法・用量」の項に従って、低用量から開始し、段階的に増量する。
(警告)慢性心不全患者に使用する場合には、慢性心不全治療の経験が十分にある医師のもとで使用する。(禁忌)1.気管支喘息、気管支痙攣の恐れのある患者[気管支筋を収縮させることがあるので喘息症状の誘発、悪化を起こす恐れがある]。2.糖尿病性ケトアシドーシス、代謝性アシドーシスのある患者[心筋収縮力の抑制が増強される恐れがある]。3.高度徐脈(著しい洞性徐脈)、房室ブロック<2~3度>、洞房ブロックのある患者[症状が悪化する恐れがある]。4.心原性ショックの患者[循環不全症が悪化する恐れがある]。5.強心薬を静脈内投与する必要のある心不全患者又は血管拡張薬を静脈内投与する必要のある心不全患者[心収縮力抑制作用により、心不全が悪化する恐れがある]。6.非代償性心不全患者[心収縮力抑制作用により、心不全が悪化する恐れがある]。7.肺高血圧による右心不全のある患者[心拍出量が抑制され症状が悪化する恐れがある]。8.未治療の褐色細胞腫の患者。9.妊婦又は妊娠している可能性のある婦人。10.本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。(慎重投与)1.特発性低血糖症、コントロール不十分な糖尿病、絶食状態、栄養状態不良の患者[低血糖症状を起こしやすく、かつその症状をマスクしやすいので血糖値に注意する]。2.糖尿病を合併した慢性心不全患者[血糖値が変動する恐れがある]。3.重篤な肝機能障害のある患者[血中濃度が上昇するので、投与量を減ずるか投与間隔をあけて使用し、また、肝機能が悪化する恐れがある]。4.重篤な腎機能障害のある患者[血中濃度の上昇が報告されており、また、特に慢性心不全の患者では腎機能が悪化する恐れがある]。5.房室ブロック<1度>のある患者[房室伝導時間が延長し、症状が悪化する恐れがある]。6.徐脈のある患者[症状が悪化する恐れがある]。7.末梢循環障害のある患者(レイノー症候群、間欠性跛行症等)[末梢血管の拡張を抑制し、症状を悪化させる恐れがある]。8.過度に血圧の低い患者[血圧を更に低下させる恐れがある]。9.高齢者。(重要な基本的注意)1.投与が長期にわたる場合は、心機能検査(脈拍、血圧、心電図、X線等)を定期的に行う。また、徐脈となったとき及び低血圧を起こした場合には、ショックに至る例も報告されているので、観察を十分に行い本剤を減量又は中止し、必要に応じアトロピン硫酸塩、ドブタミン塩酸塩、イソプレナリン塩酸塩、アドレナリン等を使用する。なお、肝機能、腎機能、血液像等に注意する。2.狭心症などの虚血性心疾患を有する患者において、本剤の投与を急に中止した場合、狭心症発作の頻発・狭心症発作の悪化、まれに心筋梗塞及び短時間に過度の突然の血圧上昇を起こす可能性があるので、中止を要する場合は原則として1~2週間かけて段階的に減量し、観察を十分に行い、虚血性心疾患以外の患者についても同様の注意をする(特に高齢者)。また、患者に医師の指示なしに服薬を中止しないよう説明する。3.手術前48時間は投与しないことが望ましい。4.甲状腺中毒症の患者では急に投与を中止すると、症状を悪化させることがあるので中止を要する場合は原則として1~2週間かけて段階的に減量し、観察を十分に行う。5.眩暈・ふらつきが現れることがあるので、本剤投与中の患者(特に投与初期や増量時)には、自動車の運転等危険を伴う機械の作業をしないように注意させる。6.心不全を合併する頻脈性心房細動患者では本剤投与により心不全を悪化させる可能性があるので、臨床症状に注意し、心機能検査(脈拍、血圧、心電図、X線等)を行う等、観察を十分に行う。7.慢性心不全の場合:1).重症慢性心不全患者に対する本剤の投与は特に慎重な管理を要するので、本剤の投与初期及び増量時は入院下で行う。2).左室収縮機能障害の原因解明に努め、可逆的な左室収縮機能障害については、原因除去あるいは他の治療も考慮する。(相互作用)併用注意:1.交感神経系に対し抑制的に作用する他の薬剤(レセルピン等)[交感神経系に対し、過剰の抑制を来すことがあるので、用量を調節する(相互に交感神経抑制作用を増強すると考えられている)]。2.血糖降下薬[血糖降下作用が増強されることがある(非選択性β遮断薬はカテコールアミンと競合的に拮抗することにより、肝臓での糖新生を抑制すると考えられている)]。3.カルシウム拮抗薬(ベラパミル塩酸塩等)[相互に作用が増強され心不全や低血圧を引き起こすことがある(相互に心収縮力・刺激伝導系の抑制作用、血圧低下作用を増強すると考えられている)]。4.ヒドララジン塩酸塩[本剤の作用が増強される恐れがある(ヒドララジン塩酸塩により、本剤の肝初回通過効果が減少し、血中濃度が上昇する可能性がある)]。5.クロニジン塩酸塩[クロニジン塩酸塩中止後のリバウンド現象を増強する可能性があるので、クロニジン塩酸塩から本剤へ変更する場合、クロニジン塩酸塩を中止した数日後から本剤を投与し、また、本剤中止後数日間はクロニジン塩酸塩を中止しない(クロニジン塩酸塩中止により末梢でのノルアドレナリン遊離が増加するが、β遮断薬併用の場合、ノルアドレナリンの作用のうち、α刺激作用が優位になり、急激な血圧上昇を起こすと考えられている)]。6.クラス1抗不整脈薬(ジソピラミド、プロカインアミド塩酸塩等)[過度の心機能抑制作用が現れることがあるので、用量を調節する(相互に心機能抑制作用を増強すると考えられている)]。7.アミオダロン塩酸塩[心刺激伝導抑制障害<徐脈・心停止等>が現れる恐れがあるので、定期的な心電図モニターを実施する(アミオダロン塩酸塩により、本剤の肝初回通過効果が減少し、血中濃度が上昇する可能性がある)]。8.シクロスポリン[シクロスポリンの血中濃度が上昇する恐れがあるので、用量を調節する(機序不明)]。9.リファンピシン[本剤の作用が減弱される恐れがある(リファンピシンにより、薬物代謝酵素P450(主にCYP3A4)が誘導され、本剤の代謝が亢進し、血中濃度が低下すると考えられている)]。10.シメチジン、選択的セロトニン再取り込み阻害剤(パロキセチン塩酸塩等)[本剤の作用が増強される恐れがある(これらの薬剤により、薬物代謝酵素P450が阻害され、本剤の代謝が抑制される結果、血中濃度が上昇すると考えられている)]。11.ジギタリス製剤(ジゴキシン等)[心刺激伝導抑制障害<徐脈・房室ブロック等>が現れる恐れがあり、ジギタリスの濃度が上昇し中毒症状が発現する可能性もあるので、用量を調節する(相互に刺激伝導抑制作用を増強する可能性があり、また、ジギタリスの生物学的利用率が上昇し、血中濃度が上昇すると考えられている)]。12.利尿降圧剤[降圧作用が増強することがあるので、併用する場合は用量に注意する(相加的に降圧作用を増強させる)]。13.交感神経刺激剤(アドレナリン等)[血圧上昇が現れることがある(本剤のβ遮断作用により、α刺激作用が優位になると考えられている)]。14.非ステロイド性消炎鎮痛剤[本剤の降圧作用が減弱する恐れがある(非ステロイド性消炎鎮痛剤は、血管拡張作用を有するプロスタグランジンの合成・遊離を阻害する)]。(高齢者への投与)本剤は主として肝臓で代謝される薬剤であり、重篤な肝機能障害患者で血中濃度の上昇が認められているので、高齢者では肝機能が低下していることが多いため血中濃度が上昇する恐れがあり、また過度な降圧は好ましくないとされている(脳梗塞等が起こる恐れがある)ことから、高齢者に使用する場合は低用量から投与を開始するなど、患者の状態を十分観察しながら慎重に投与することが望ましい。特に高齢の重症慢性心不全患者では、本剤の副作用が生じやすいので注意する。(妊婦・産婦・授乳婦等への投与)1.妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しない[妊娠中の投与に関する安全性は確立していない、また、ラットにおける妊娠前及び妊娠初期投与試験において、臨床用量の約900倍(300mg/kg)で黄体数減少及び骨格異常(13肋骨の短小)の増加が報告されている]。2.授乳中の婦人には本剤投与中は授乳を避けさせる[動物実験(ラット)で乳汁中に移行することが報告されている]。(小児等への投与)小児等に対する安全性及び有効性は確立していない[低出生体重児、新生児には使用経験がなく、乳児、幼児及び小児には使用経験が少ない]。重症心不全を有する幼児及び重症心不全を有する小児において、本剤の投与により重篤な低血糖症状が現れ、死亡に至った例も報告されている。(過量投与)1.症状:過量投与により、重症低血圧、徐脈、心不全、心原性ショック、心停止に至る恐れがあり、また、呼吸器障害、気管支痙攣、嘔吐、意識障害、全身痙攣発作を来す恐れがある。2.処置:過量投与の場合は、本剤を中止し、必要に応じて胃洗浄等により薬剤の除去を行うとともに、次のような処置を行う(なお、本剤は血液透析により除去されにくい)。1).過量投与時の過度の徐脈:アトロピン硫酸塩、イソプレナリン塩酸塩等の投与や心臓ペーシングを適用する。2).過量投与時の心不全、低血圧:強心薬、昇圧薬、輸液等の投与や補助循環を適用する。3).過量投与時の気管支痙攣:β2刺激薬を静注又はアミノフィリンを静注する。4).過量投与時の痙攣発作:ジアゼパムを徐々に静注する。(適用上の注意)薬剤交付時:PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導する(PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている)。
1.国内データ:承認前の調査259例中報告された副作用は40.2%(104例)で、主な副作用は眩暈8.9%(23件)等の精神神経系症状、心不全の悪化9.3%(24件)、動悸2.7%(7件)、徐脈2.7%(7件)、血圧低下1.9%(5件)等の循環器症状、糖尿病悪化2.3%(6件)等の代謝系症状及び全身倦怠感1.9%(5件)等のその他の症状等であった。また、主な臨床検査値の異常変動は血糖値上昇20.5%(36/176)、尿糖10.7%(18/169)、総コレステロール上昇7.0%(13/187)、CK(CPK)上昇6.2%(11/178)、クレアチニン上昇4.7%(9/192)等であった(プラセボとの比較試験でプラセボ群より高頻度でみられた項目について記載)[承認時]。承認後における使用成績調査(4年間)1,732例中報告された副作用は11.1%(192例)で、主な副作用は心不全の悪化3.5%(60件)、血圧低下0.9%(15件)、徐脈0.6%(10件)等の循環器症状、眩暈1.2%(21件)等の精神神経系症状、糖尿病悪化0.5%(8件)等の代謝系症状等であった[再審査終了時]。2.海外データ(FDA申請時データ):海外で実施された主に軽症~中等症を対象とした第2相試験及び第3相試験において、本剤6.25~100mg/日を投与された1,869例中報告された副作用は54.9%(1,027例)で、主な副作用は眩暈21.1%(394件)、頭痛4.4%(82件)等の精神神経系症状、心不全9.3%(174件)、低血圧7.0%(130件)、徐脈6.3%(117件)等の循環器症状、血糖値上昇2.1%(39件)、体重増加3.3%(62件)等の代謝系症状、呼吸困難12.0%(225件)等の呼吸器症状、嘔気4.0%(74件)、下痢3.3%(61件)等の消化器症状、疲労16.2%(302件)、無力症4.4%(82件)等のその他の症状等であった。また、海外で実施された重症を対象とした第3相試験において、本剤6.25~50mg/日を投与された1,156例中報告された副作用は44.1%(510例)で、主な副作用は無力症5.5%(64件)等の一般的全身症状、低血圧9.3%(107件)、徐脈8.3%(96件)、うっ血性心不全4.2%(49件)、失神3.7%(43件)等の循環器症状、眩暈16.4%(190件)、頭痛2.1%(24件)等の精神神経系症状、呼吸困難3.6%(42件)等の呼吸器症状等であった。1.重大な副作用(頻度不明)1).次記の重大な循環器系の副作用が現れることがあるので、心機能検査(脈拍、血圧、心電図、X線等)を定期的に行い、このような症状が現れた場合には減量又は投与を中止し、適切な処置を行う:(1)高度徐脈、(2)ショック、(3)完全房室ブロック、(4)心不全、(5)心停止。2).肝機能障害、黄疸:AST上昇(GOT上昇)、ALT上昇(GPT上昇)、γ-GTP上昇等を伴う肝機能障害や黄疸が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。3).急性腎不全:急性腎不全が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。4).中毒性表皮壊死融解症(ToxicEpidermalNecrolysis:TEN)、皮膚粘膜眼症候群(Stevens-Johnson症候群):中毒性表皮壊死融解症、皮膚粘膜眼症候群が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。5).アナフィラキシー:アナフィラキシーが現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。2.その他の副作用:次記の副作用が現れることがあるので、異常が認められた場合には必要に応じ投与を中止するなど適切な処置を行う。1).過敏症:(0.1~5%未満)そう痒感等、(0.1%未満)発疹。2).循環器:(0.1~5%未満)徐脈、動悸、頻脈、心房細動、期外収縮、房室ブロック、脚ブロック、低血圧、血圧上昇、四肢冷感、(頻度不明)心胸比増大、狭心症、顔面潮紅。3).呼吸器:(0.1~5%未満)喘息様症状、呼吸困難、(0.1%未満)息切れ、咳嗽、(頻度不明)鼻閉。4).精神神経系:(0.1~5%未満)眩暈、不眠、頭痛、(0.1%未満)眠気、注意力低下、(頻度不明)失神、抑うつ、異常感覚(四肢のしびれ感等)。5).消化器:(0.1~5%未満)悪心、胃部不快感、(0.1%未満)便秘、下痢、食欲不振、腹痛、(頻度不明)嘔吐。6).代謝:(0.1~5%未満)血糖値上昇、尿糖、LDH上昇、総コレステロール上昇、CK上昇(CPK上昇)、糖尿病悪化、Al-P上昇、尿酸上昇、カリウム上昇、ナトリウム低下、カリウム低下、(頻度不明)低血糖、トリグリセリド上昇。7).肝臓:(0.1~5%未満)AST上昇(GOT上昇)、ALT上昇(GPT上昇)等。8).腎臓・泌尿器:(0.1~5%未満)腎機能障害(BUN上昇、クレアチニン上昇等)、蛋白尿、(頻度不明)尿失禁、頻尿。9).血液:(0.1~5%未満)貧血、血小板減少、(0.1%未満)白血球減少。10).眼:(頻度不明)霧視、涙液分泌減少。11).その他:(0.1~5%未満)浮腫、倦怠感、疲労感、胸痛、(0.1%未満)耳鳴、(頻度不明)脱力感、勃起不全、疼痛、発汗、口渇。発現頻度は承認時までの臨床試験及び使用成績調査の結果を合わせて算出した。
カルベジロールは、β受容体遮断作用に加え、α1受容体遮断作用を主とした血管拡張作用をも有し、総末梢血管抵抗及び主要臓器の血管抵抗を維持、減少させる。1.交感神経β受容体遮断作用無麻酔犬におけるイソプレナリン頻脈に対して持続的な非選択的β受容体遮断作用を示した。また、狭心症患者で運動負荷時の心拍数増加を単回投与後24時間においても抑制した。2.降圧作用高血圧自然発症ラット、腎性高血圧ラットにおいて速やかで持続的な降圧作用を示した。本態性高血圧症患者に1日1回投与した場合、血圧日内変動に影響を与えず、24時間にわたって安定した降圧作用を示した。3.血管拡張作用各種実験において血管拡張作用が認められ、作用機序にはα1受容体遮断作用が主に関与していると考えられている。健康成人においてもα及びβ受容体遮断作用を示し、その作用比はおよそ1:8である。4.血行動態改善作用高血圧自然発症ラットにおいて、脳、心、腎などの主要臓器血流を維持し、良好な循環動態を示した。本態性高血圧症患者では、総頸動脈血流量、四肢動脈血流量の増加、また狭心症患者では、左室拡張末期容積の減少及び安静時の左室駆出分画の増加が認められた。5.腎機能への影響腎障害合併高血圧モデルにおいて降圧作用、腎血流量増加作用を示し、血清クレアチニン上昇・尿蛋白増加の抑制を示した。麻酔犬を用いた実験により、腎輸入細動脈を選択的に拡張し、腎血流量を増加し、糸球体濾過量を維持することが明らかにされている。6.抗狭心症作用イヌ及び健康成人でイソプレナリン負荷、あるいは運動負荷による心拍数の増加を抑制し、心筋酸素消費量を減少させた。また、狭心症患者で、長時間心電図上、心拍数の減少及びST下降、とくに無症候性ST下降の抑制を示し、また運動負荷による血圧上昇、心拍数の増加及びST変化の抑制が認められている。7.虚血心筋保護作用ラット摘出虚血再灌流心においてATP、ATP/ADP比、エネルギーチャージ[(ATP+1/2ADP)/(ATP+ADP+AMP)]の減少を有意に抑制した。また、ブタ、イヌ虚血再灌流心ではその梗塞サイズをプロプラノロールに比し有意に減少した。8.抗心不全作用冠動脈結紮心不全モデルラットにおいて、本剤投与群(結紮の翌日より投与)は溶媒投与群に比べ左室機能(左室駆出率、左室拡張末期圧)の改善を示した。Dahl食塩感受性ラットにおいて、本剤投与群(心不全発症前より投与)は溶媒投与群に比べ左室機能(左室拡張末期圧)及び生存率の改善を示した。また、冠動脈塞栓心不全モデルイヌにおいて、本剤投与群は無投与群に比べ左室機能(左室駆出率)の改善ならびに左室リモデリングの進展抑制(左室収縮末期容積及び左室拡張末期容積の縮小)を示した。9.その他の薬理作用ラット、ウサギにおいて膜安定化作用が認められた。また、内因性交感神経刺激作用は認められなかった。さらにラット脳ホモジネートにおいて脂質過酸化抑制作用が認められた。
1.本態性高血圧症本態性高血圧症に対する有効率(下降以上)は、70.9%(502例/708例)であった。また、二重盲検比較試験で本剤の有用性が確認されている。2.腎実質性高血圧症腎実質性高血圧症に対する有効率(下降以上)は、68.2%(45例/66例)であった。3.狭心症狭心症に対する有効率(中等度改善以上)は、71.1%(118例/166例)であった。また、二重盲検比較試験で本剤の有用性が確認されている。なお、1.~3.についてはいずれも長期投与試験において耐性を生じることなく、安定した降圧効果あるいは抗狭心症効果が認められている。4.慢性心不全慢性心不全(軽症~中等症)に対する有効率(中等度改善以上)は、47.3%(79例/167例)であった。また、プラセボを対照とした二重盲検比較試験において、左室駆出率の用量依存的な改善(観察期からの変化:プラセボ群+6.6%、5mg/日群+8.7%、20mg/日群+13.2%)、ならびに心血管系の理由による入院率の用量依存的な低下(入院率:プラセボ群24.5%、5mg/日群4.3%、20mg/日群3.9%)が認められた。慢性心不全(軽症~中等症)を対象とし、海外で実施されたプラセボ対照大規模二重盲検比較試験において、死亡率の有意な低下(死亡率:プラセボ群7.8%、カルベジロール群3.0%)が認められた。慢性心不全(重症)を対象とし、海外で実施されたプラセボ対照大規模二重盲検試験において、死亡率の有意な低下(死亡率:プラセボ群16.8%、カルベジロール群11.2%)が認められた。5.頻脈性心房細動持続性又は永続性心房細動に対する心拍数減少効果を、ホルター心電図の24時間平均心拍数を指標とした二重盲検比較試験において5mg固定群、10mg漸増群、又は20mg漸増群で比較した(5mg1日1回投与から開始し、2週ごとに増量の要否を判断し、5mg維持、あるいは10mg又は20mg1日1回投与まで段階的に増量し6週まで投与)。5mg/日投与(2週時)により投与前値からの有意な心拍数減少が認められた[6.6拍/分(算術平均値)、t検定:P<0.0001]。4週時には5mg固定群(5mg/日)で6.3拍/分(最小二乗平均値、以下同様)、漸増群(5~10mg/日投与)で8.6拍/分の心拍数減少が、6週時には5mg固定群で7.7拍/分、20mg漸増群(5~20mg/日投与)で10.7拍/分の心拍数減少が認められ、漸増時の心拍数減少効果がより大きかった。また、6週時には用量依存的な心拍数減少効果の増大傾向(5mg固定群で7.6拍/分、10mg漸増群で8.9拍/分、20mg漸増群で10.6拍/分)がみられた。