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コパキソン皮下注２０ｍｇシリンジ
| 一般名 | グラチラマー酢酸塩キット |
|---|---|
| YJコード | 3999440G1024 |
| 剤型・規格 | キット類・２０ｍｇ１ｍＬ１筒 |
| 薬価 | 5603.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
多発性硬化症の再発予防。（効能又は効果に関連する注意）進行型多発性硬化症に対する本剤の有効性及び安全性は確立していない。
用法・用量
通常、成人にはグラチラマー酢酸塩として２０ｍｇを１日１回皮下に投与する。
使用上の注意情報
（禁忌）本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．本剤投与に関連した過敏性反応があらわれることがある。また、本剤投与後の数分以内に注射直後反応があらわれることがあるが、注射直後反応はほとんどが一過性で自然に消失するとされている。過敏性反応が疑われる症状が認められた場合には、注射直後反応との鑑別を慎重に行うこと。また、重篤な過敏性反応が発現した場合は、直ちに医師に連絡するように患者及びその家族又は介護者に指導するとともに、重篤な過敏性反応が発現した場合は、本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと〔１１．１．１、１１．１．３参照〕。８．２．本剤投与により血管拡張、胸痛、動悸又は頻脈があらわれることがあるので、心機能障害を有する患者に対して本剤を投与する際には十分に注意し、患者の状態を定期的に観察すること〔９．１．１、１１．１．１参照〕。８．３．肝機能障害があらわれることがあるので、本剤投与開始前に肝機能検査を行うとともに、本剤投与中は定期的に肝機能検査を行うこと〔１１．１．４参照〕。８．４．本剤の自己投与の開始にあたっては、患者に適切な投与方法について指導を行うこと〔１４．１参照〕。８．４．１．自己投与の適用については医師がその妥当性を慎重に検討し投与方法及び注入補助器の使用方法について説明及び十分な教育訓練を実施した後、本剤の副作用とその対処法について患者が十分に理解し患者自らが確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導の下で実施すること。８．４．２．本剤の投与開始にあたっては、医師の管理指導の下で本剤を投与することとし、投与後少なくとも３０分間は患者の状態について十分に観察すること。また、自己投与の適用後、本剤による副作用が疑われる場合や自己投与の継続が困難な状況となる可能性がある場合には、直ちに投与を中止させ、医師の管理下で慎重に観察するなど適切な処置を行うこと。８．４．３．使用済みのプレフィルドシリンジを再使用しないように患者に注意を促し、安全な廃棄方法について指導を徹底すること。８．５．本剤投与期間中に多発性硬化症の症状の増悪が認められた場合には、本剤のリスクとベネフィットを考慮して、投与継続の必要性について慎重に判断すること（国内臨床試験において、投与期間中に多発性硬化症の症状が悪化し投与中止に至った症例が認められている）。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．心機能障害のある患者：本剤投与による注射直後反応として、胸痛等の胸部症状があらわれることがある〔８．２、１１．１．１参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ヒト母乳中への移行については不明である）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）副作用の発現に留意し、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に高齢者では腎機能、肝機能等の生理機能が低下している）。（相互作用）１０．２．併用注意：副腎皮質ホルモン［本剤投与による注射部位反応の発現が増加したとの報告がある（機序は不明である）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤投与時の注意〔８．４参照〕１４．１．１．投与部位は腹部、上腕部、大腿部又は腰部のそれぞれ左右を選び、同一部位への反復投与は避け、原則として同一部位への投与は７日間あけること。また、皮膚が敏感な部位、皮膚に異常のある部位＜傷・発疹・発赤・硬結等＞には投与しないこと。１４．１．２．投与の際には専用のプレフィルドシリンジ用注入補助器を使用すること。また、使用にあたっては添付の使用説明書を必ず読むこと。また、本剤（プレフィルドシリンジ）は１回使用の製剤であり、再使用はしないこと。（その他の注意）１５．２．非臨床試験に基づく情報ラット２６週間反復投与毒性試験及びサル５２週間反復投与毒性試験において、腎糸球体に補体第３成分を伴うグラチラマー酢酸塩沈着が認められている。しかしながら、ラットを用いたがん原性試験（２年間投与）では腎糸球体での免疫複合体の沈着は認められていない。（取扱い上の注意）２０．１．開封後も光を遮り保存すること。２０．２．使用時にはブリスターに入れたまま室温に戻して使用すること。２０．３．溶液中に不溶性微粒子がある場合は使用しないこと。２０．４．本剤は単回使用のため、再滅菌・再使用せず、使用済みのプレフィルドシリンジは適切に廃棄すること。（保管上の注意）凍結を避け、２～８℃で保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．注射直後反応（４１．３％）：本剤投与後の数分以内に注射直後反応（血管拡張、胸痛、呼吸困難、動悸又は頻脈）があらわれることがあり、これらの症状のほとんどは一過性であるが、投与のたびに発現し、重症化することもある〔８．１、８．２、９．１．１参照〕。１１．１．２．注射部位壊死（頻度不明）：重度の場合、壊死組織の切除及び重度の場合、皮膚移植などが必要になる場合があるので、患者に複数の病変があらわれたときには、治癒がみられるまで投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。１１．１．３．過敏性反応（頻度不明）：アナフィラキシー等の重篤な事象を含め、呼吸困難、気管支痙攣、発疹、じん麻疹又は失神等の過敏性反応があらわれることがある〔８．１参照〕。１１．１．４．肝機能障害（頻度不明）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがある〔８．３参照〕。１１．２．その他の副作用１）．精神神経系：（５％以上）不安、振戦、（５％未満）失神、神経過敏、（頻度不明）痙攣。２）．消化器：（５％以上）悪心、嘔吐。３）．循環器：（５％以上）血管拡張、動悸、頻脈。４）．呼吸器：（５％以上）呼吸困難。５）．感染症：（５％以上）腟カンジダ症、（５％未満）単純ヘルペス。６）．皮膚：（５％以上）発疹、多汗症、（５％未満）皮膚良性新生物。７）．眼：（５％未満）眼障害。８）．投与部位：（５％以上）注射部位反応（紅斑（５９．９％）、疼痛（５３．２％）、腫瘤（３５．７％）、そう痒感（３５．３％）、浮腫、炎症、過敏症）、局所反応、（５％未満）萎縮。９）．その他：（５％以上）リンパ節症、疼痛、胸痛、顔面浮腫、（５％未満）悪寒、体重増加、浮腫、（頻度不明）白血球数異常、肝酵素上昇。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序グラチラマー酢酸塩（ＧＡ）は皮下投与後、末梢のリンパ節内の抗原提示細胞（ＡＰＣ）表面に存在する主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）分子に結合する。その結果、ＧＡはＴ細胞受容体における抗原－ＭＨＣとの競合によって多発性硬化症に関する抗原特異的なＴ細胞の活性化を阻害する。また、ＡＰＣ表面のＭＨＣ分子にＧＡが結合すると、ＧＡ反応性Ｔｈ２細胞が誘導される。ＧＡ反応性Ｔｈ２細胞は血液脳関門を通過して中枢神経系に集積し、ミエリン塩基性蛋白自己抗原により刺激され抗炎症サイトカインや神経栄養因子を分泌する。さらに、ＧＡ投与は、抗原非特異的な機序によってもＡＰＣ機能を修飾するとともに、ＩＬ‐１０及びＴＧＦ‐βの増加、並びにＩＬ‐１２及びＴＮＦの産生減少を特徴とする抗炎症性のＩＩ型単球の形成を促進する。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内第ＩＩ相試験（非盲検試験）再発寛解型多発性硬化症患者（１７例）を対象にグラチラマー酢酸塩として１日１回２０ｍｇを３６週間皮下投与したとき、主要評価項目であるＴ１ガドリニウム（Ｇｄ）増強病巣の総数の投与前後での変化率は６５．６６％（両側９５％信頼区間：３３．１９、８２．３５）であり、変化率の９５％信頼区間の下限値（３３．１９％）が事前に設定した有効性評価基準値（２５％）を上回った。Ｔ１Ｇｄ増強病巣総数の変化率（ＦＡＳ注１））－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－評価例数Ｔ１Ｇｄ増強病巣総数注２）変化率（％）注３）［９５％信頼区間］投与前（－８、－４、０週）１７５．６６（１．３１）６５．６６［３３．１９、８２．３５］投与後（２８、３２、３６週）１４１．９４（１．３８）注１）欠測値の補完は行わないこととしていたため、投与後の評価は２８、３２、３６週のデータがない３例を除外して評価されている。注２）評価時期（投与前／投与後）、年齢及び罹病期間を共変量とし、各評価時期での利用可能なスキャン回数を予定されたスキャン回数で除した値の対数をオフセット変数とした負の二項回帰モデルによる点推定値（標準誤差）注３）変化率（％）＝｛１－（投与後の推定値／投与前の推定値）｝×１００－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－なお、投与前と投与後の評価例数を揃えて実施した追加解析では、変化率の９５％信頼区間の下限値はいずれも事前に設定した有効性評価基準値（２５％）を下回った。Ｔ１Ｇｄ増強病巣総数の変化率に係る追加解析結果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－評価例数Ｔ１Ｇｄ増強病巣総数注３）変化率（％）注４）［９５％信頼区間］投与前（－８、－４、０週）投与後（２８、３２、３６週／中止時）追加解析①注１）１４４．６４（１．２９）１．７４（１．４０）６２．５０［２４．０３、８１．４９］追加解析②注２）１７６．５４（１．３３）６．６９（１．７７）－２．３１［－２１５．１８、６６．７９］注１）２８週より前に中止した３例を除外した解析注２）２８週より前に中止した３例のデータ及び全集団の静脈内ステロイド投与後３０日以内に測定されたＭＲＩスキャンデータも含めた全投与症例による解析注３）評価時期（投与前／投与後）、年齢及び罹病期間を共変量とし、各評価時期での利用可能なスキャン回数を予定されたスキャン回数で除した値の対数をオフセット変数とした負の二項回帰モデルによる点推定値（標準誤差）注４）変化率（％）＝｛１－（投与後の推定値／投与前の推定値）｝×１００－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－また、グラチラマー酢酸塩として１日１回２０ｍｇを５２週間皮下投与したときの副作用発現頻度は、１００％（１７／１７）であり、主な副作用は注射部位紅斑８８．２％（１５／１７）、注射部位疼痛８８．２％（１５／１７）、注射部位硬結７６．５％（１３／１７）及び注射部位そう痒感７０．６％（１２／１７）であった。１７．１．２海外第ＩＩＩ相試験（二重盲検比較試験）再発寛解型多発性硬化症患者（２３９例）を対象にグラチラマー酢酸塩として１日１回２０ｍｇ又はプラセボを３６週間皮下投与した結果、主要評価項目であるＴ１Ｇｄ増強病巣数（総数）の差の点推定値は－１０．８４個（両側９５％信頼区間：－１７．９７、－３．７１）であり有意な減少を認めた（ｐ＝０．００３２、ＡＮＣＯＶＡ）。Ｔ１Ｇｄ増強病巣総数注１）（ＩＴＴ、ＬＯＣＦ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－評価例数二重盲検期におけるＴ１Ｇｄ増強病巣数注２）群間差［９５％信頼区間］ｐ値注３）プラセボ群１２０３６．８０（２．９４）－１０．８４［－１７．９７、－３．７１］０．００３２本剤群１１９２５．９６（３．０３）注１）投与群及び医療機関を因子、ベースライン時のＴ１Ｇｄ増強病巣数、ベースライン時のＥＤＳＳスコア、治験開始前２年間の再発回数、罹病期間、年齢及び性別を共変量とした共分散分析モデルに基づく。注２）調整済み平均値（標準誤差）注３）ｐ≦０．０４５２２６であった場合に統計学的に有意であると判断－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は、本剤群で８４．９％（１０１／１１９）であり、主な副作用は注射部位紅斑５７．１％（６８／１１９）、注射部位疼痛３４．５％（４１／１１９）及び注射部位腫瘤２８．６％（３４／１１９）であった。１７．１．３海外第ＩＩＩ相試験（二重盲検比較試験）再発寛解型多発性硬化症患者（２５１例）を対象にグラチラマー酢酸塩として１日１回２０ｍｇ又はプラセボを最長３５ヵ月間皮下投与した結果、主要評価項目である再発回数の差の点推定値は－０．６３回（両側９５％信頼区間：－１．０３、－０．２４）であり有意な差を認めた（ｐ＝０．００１９、ＡＮＣＯＶＡ）。投与期間中の再発回数注１）（ＩＴＴ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－評価例数再発回数注２）群間差［９５％信頼区間］ｐ値プラセボ群１２６１．９８（０．１４）－０．６３［－１．０３、－０．２４］０．００１９本剤群１２５１．３４（０．１５）注１）投与群、医療機関及び投与群と医療機関の交互作用を因子、性別、罹病期間（年）、治験開始前２年間の再発率及びベースラインのＥＤＳＳスコアを共変量とした共分散分析モデルに基づく。注２）調整済み平均値（標準誤差）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は、本剤群で９０．４％（１１３／１２５）であり、主な副作用は注射部位紅斑５９．２％（７４／１２５）、注射部位疼痛５６．０％（７０／１２５）及び注射部位腫瘤４６．４％（５８／１２５）であった。