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リクラスト点滴静注液５ｍｇ
| 一般名 | ゾレドロン酸水和物注射液（２） |
|---|---|
| YJコード | 3999423A5023 |
| 剤型・規格 | 液剤・５ｍｇ１００ｍＬ１袋 |
| 薬価 | 35007.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
骨粗鬆症。（効能又は効果に関連する注意）５．１．本剤の適用にあたっては、日本骨代謝学会の診断基準等を参考に、骨粗鬆症との診断が確定している患者を対象とすること。５．２．本剤は１年に１回間欠投与する薬剤であり、本剤の有効成分であるゾレドロン酸水和物は骨に移行し長期にわたり体内に残存するので、本剤の各投与前に問診・検査を行うなど患者の状態を十分に確認した上で、ベネフィットとリスクを考慮し、本剤による薬物治療が必要とされる患者を対象とすること〔８．１－８．７参照〕。
用法・用量
通常、成人には１年に１回ゾレドロン酸として５ｍｇを１５分以上かけて点滴静脈内投与する。
使用上の注意情報
（警告）急性腎障害を起こすことがあるため、次の点に注意すること〔１１．１．１参照〕。・各投与前には、腎機能（クレアチニンクリアランス等）、脱水状態（高熱、高度な下痢及び嘔吐等）及び併用薬（腎毒性を有する薬剤、利尿剤）について、問診・検査を行うなど患者の状態を十分に確認し、本剤投与の適否を判断すること〔８．１、１０．２参照〕。・投与時には、点滴時間が短いと急性腎障害の発現リスクが高くなることから、必ず１５分間以上かけて点滴静脈内投与すること〔１４．２．１参照〕。・急性腎障害の発現は主に投与後早期に認められているため、腎機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること〔８．１参照〕。（禁忌）２．１．本剤の成分又は他のビスホスホネート製剤に対し、過敏症の既往歴のある患者。２．２．重度腎機能障害（クレアチニンクリアランス３５ｍＬ／ｍｉｎ未満）のある患者［急性腎障害を起こすことがある］〔８．１、９．２．１、１１．１．１参照〕。２．３．脱水状態（高熱、高度下痢及び嘔吐等）にある患者［急性腎障害を起こすことがある］〔８．１、１１．１．１参照〕。２．４．低カルシウム血症の患者〔８．２、１１．１．２参照〕。２．５．妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。（重要な基本的注意）８．１．本剤の投与により急性腎障害を起こすことがあり、その多くは本剤投与開始１ヵ月以内に発現しているので、本剤の各投与に際しては次の点に注意すること〔１．警告の項、２．２、２．３、５．２、９．１．１、９．２．２、１０．２、１１．１．１参照〕。・投与前に、腎機能（クレアチニンクリアランス等）並びに投与前に、脱水状態（高熱、高度な下痢や嘔吐等）を確認し、投与の適否を判断すること。脱水状態にある場合は、本剤投与前にあらかじめ処置すること。・投与前及び投与後早期は十分な水分補給をするよう指導すること。・投与後１～２週を目安に腎機能検査を行うなど患者の状態を十分に観察し、それ以降も患者の状態に応じて定期的に検査を行うなど、観察を十分に行うこと。特に、急性腎障害を起こすおそれがある患者については、投与後１～２週に腎機能検査を行うこと。・投与後早期に急性期反応を含む脱水症状が認められた場合には、医療機関を受診するよう指導すること。８．２．低カルシウム血症やリン代謝障害、マグネシウム代謝障害等のミネラル代謝障害がある場合には本剤投与前にあらかじめ治療すること〔２．４、５．２、１１．１．２参照〕。８．３．本剤投与中は必要に応じてカルシウム及びビタミンＤを補給すること。また、本剤投与後に血清カルシウム値低下する可能性がある（主に投与後１４日以内）ので、血清カルシウム値の変動に注意すること〔５．２、１０．２、１１．１．２参照〕。８．４．ビスホスホネート系薬剤による治療を受けている患者において、顎骨壊死・顎骨骨髄炎があらわれることがあり、報告された症例の多くが抜歯等の顎骨に対する侵襲的歯科処置や顎骨に対する局所感染に関連して発現しており、リスク因子としては、悪性腫瘍、化学療法、血管新生阻害薬治療、コルチコステロイド治療、放射線療法、口腔の不衛生、歯科処置の既往等が知られている。本剤の投与開始前は口腔内の管理状態を確認し、必要に応じて、患者に対し適切な歯科検査を受け、侵襲的な歯科処置をできる限り済ませておくよう指導すること。本剤投与中に歯科処置が必要になった場合には、できる限り非侵襲的な歯科処置を受けるよう指導すること。また、口腔内を清潔に保つこと、定期的な歯科検査を受けること、歯科受診時に本剤の使用を歯科医師に告知して侵襲的な歯科処置はできる限り避けること等を患者に十分説明し、異常が認められた場合には、直ちに歯科・口腔外科を受診するように指導すること〔５．２、１１．１．３参照〕。８．５．ビスホスホネート系薬剤を使用している患者において、外耳道骨壊死が発現したとの報告があり、これらの報告では、耳感染や耳外傷に関連して発現した症例も認められることから、外耳炎、耳漏、耳痛等の症状が続く場合には、耳鼻咽喉科を受診するよう指導すること〔５．２、１１．１．４参照〕。８．６．ビスホスホネート系薬剤を長期使用している患者において、非外傷性大腿骨転子下非定型骨折又は軽微な外力による大腿骨転子下非定型骨折、非外傷性近位大腿骨骨幹部非定型骨折又は軽微な外力による近位大腿骨骨幹部非定型骨折、非外傷性近位尺骨骨幹部非定型骨折又は軽微な外力による近位尺骨骨幹部非定型骨折等の非定型骨折が発現したとの報告がある。これらの報告では、完全骨折が起こる数週間から数ヵ月前に大腿部痛、鼠径部痛、前腕部痛等の前駆痛が認められている報告もあることから、このような症状が認められた場合には、Ｘ線検査等を行い、適切な処置を行うこと。また、両側性の骨折が生じる可能性があることから、片側非定型骨折が起きた場合には、反対側の部位の症状等を確認し、Ｘ線検査を行うなど、慎重に観察すること（Ｘ線検査時には骨皮質の肥厚等、特徴的な画像所見がみられており、そのような場合には適切な処置を行うこと）〔５．２、１１．１．５参照〕。８．７．本剤の投与間隔は１年と長いことから、次の点に注意すること〔５．２参照〕。・本剤の投与間隔は１年と長いことから、本剤投与後には副作用の発現に注意し、次回投与までの間も患者の状態を十分に観察すること。・本剤の投与間隔は１年と長いことから、ビスホスホネート系薬剤と重複して投与しないように注意すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．急性腎障害を起こすおそれのある患者：次のような患者では、投与後１～２週に腎機能検査を行うこと〔８．１、９．２．２、１１．１．１参照〕［１）中等度腎機能障害のある患者、２）腎毒性を有する薬剤を併用又は利尿剤を併用している患者、３）本剤の投与により、腎機能障害や急性期反応を含む脱水症状を起こしたことのある患者］。（腎機能障害患者）９．２．１．重度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス３５ｍＬ／ｍｉｎ未満）のある患者（１）．重度腎機能障害（クレアチニンクリアランス３５ｍＬ／ｍｉｎ未満）のある患者：投与しないこと（急性腎障害を起こすことがある）〔２．２、１１．１．１参照〕。（２）．重度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス３５ｍＬ／ｍｉｎ未満）のある患者：国内の医療情報データベースを用いた疫学調査において、骨粗鬆症の治療にビスホスホネート系薬剤を使用した腎機能障害患者のうち、特に、高度腎機能障害患者（ｅＧＦＲが３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満）で、腎機能が正常の患者と比較して低カルシウム血症（補正血清カルシウム値が８ｍｇ／ｄＬ未満）のリスクが増加したとの報告がある〔１１．１．２参照〕。９．２．２．中等度腎機能障害のある患者〔８．１、９．１．１、１１．１．１参照〕。（生殖能を有する者）妊娠する可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回る場合にのみ投与すること（ビスホスホネート系薬剤は骨基質に取り込まれた後に全身循環へ徐々に放出される。全身循環への放出量はビスホスホネート系薬剤の投与量・期間に相関する。ビスホスホネート系薬剤の中止から妊娠までの期間と危険性との関連は明らかではない）。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（妊娠動物（ラット）へのゾレドロン酸の皮下投与によって、催奇形性、妊娠後期・分娩期の母動物死亡が報告されている）〔２．５参照〕。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を考慮すること（他のビスホスホネート系薬剤において、動物実験（ラット）で母乳中へ移行することが報告されている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）一般に高齢者では腎機能が低下していることが多く、脱水を起こしやすいため、投与に際しては、腎機能や脱水に注意を払うこと（本剤は、主として腎臓から排泄される）。（相互作用）１０．２．併用注意：１）．カルシトニン製剤（エルカトニン、サケカルシトニン）〔８．３参照〕［血清カルシウムが急速に低下するおそれがある（相互に作用を増強する）］。２）．アミノグリコシド系抗生物質（ゲンタマイシン等）〔８．３参照〕［長期間にわたり血清カルシウムが低下するおそれがある（相互に作用を増強する）］。３）．シナカルセト〔８．３参照〕［血清カルシウムが低下するおそれがある（相互に作用を増強する）］。４）．利尿剤（フロセミド、ヒドロクロロチアジド等）〔１．警告の項、８．１参照〕［脱水により急性腎障害の発現リスクを増加させるおそれがある（利尿作用を有する薬剤により、体液量が減少し脱水状態になることがある）］。５）．腎毒性を有する薬剤（非ステロイド系消炎鎮痛剤（インドメタシン等）等）〔１．警告の項、８．１参照〕［急性腎障害の発現リスクを増加させるおそれがある（腎機能が低下し、本剤の排泄が低下することが考えられている）］。（適用上の注意）１４．１．全般的な注意針は、ゴム栓の刻印部（○印）に垂直にゆっくり刺すこと（斜めに刺した場合、削り片の混入及び液漏れの原因となるおそれがある）、また、針は同一箇所に繰り返し刺さないこと。１４．２．薬剤投与時の注意１４．２．１．投与速度：本剤は一定の速度で１５分以上かけて点滴静脈内注射すること〔１．警告の項参照〕。１４．２．２．外観に異常を認めた場合には使用しないこと。１４．２．３．カルシウムを含有する点滴用液及びマグネシウムを含有する点滴用液等の２価陽イオンを含有する点滴用液と混合しないこと。１４．２．４．本剤は他の薬剤と混ぜたり、同時に投与したりしないこと（他剤とは別の点滴ラインから一定の速度で投与すること）。（取扱い上の注意）２０．１．品質保持のため、外袋は使用時まで開封しないこと。２０．２．次の場合には使用しないこと。・外袋内や容器表面に水滴や結晶が認められる場合には使用しないこと。・容器から薬液が漏れている場合には使用しないこと。・性状その他薬液に異状が認められる場合には使用しないこと。・ゴム栓部のシールがはがれている場合には使用しないこと。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．急性腎障害、間質性腎炎、ファンコニー症候群（頻度不明）：急性腎障害、間質性腎炎、ファンコニー症候群（低リン血症、低カリウム血症、代謝性アシドーシス等を主症状とする近位腎尿細管障害）等の腎障害があらわれることがある〔１．警告の項、２．２、２．３、８．１、９．１．１、９．２．１、９．２．２参照〕。１１．１．２．低カルシウム血症（０．３％）：ＱＴ延長、痙攣、テタニー、しびれ、失見当識等を伴う低カルシウム血症があらわれることがあるので、異常が認められた場合にはカルシウム剤を投与する等の適切な処置を行うこと〔２．４、８．２、８．３、９．２．１参照〕。１１．１．３．顎骨壊死・顎骨骨髄炎（頻度不明）〔８．４参照〕。１１．１．４．外耳道骨壊死（頻度不明）〔８．５参照〕。１１．１．５．大腿骨転子下非定型骨折、近位大腿骨骨幹部非定型骨折、近位尺骨骨幹部非定型骨折等の非定型骨折（頻度不明）〔８．６参照〕。１１．１．６．アナフィラキシー（頻度不明）。１１．２．その他の副作用１）．感染症及び寄生虫症：（１％未満）肺炎、歯肉炎、（頻度不明）インフルエンザ、鼻咽頭炎。２）．血液及びリンパ系障害：（頻度不明）貧血。３）．代謝及び栄養障害：（１～５％未満）食欲減退、（頻度不明）＊脱水［＊：急性期反応により二次的に起こることがある］。４）．精神障害：（頻度不明）不眠症。５）．神経系障害：（５％以上）頭痛［急性期反応（本剤投与後３日以内に発現し、通常は数日以内に回復する）に該当する副作用を含む］、（１％未満）傾眠、浮動性めまい、（頻度不明）嗜眠、錯感覚、振戦、失神、味覚異常、感覚鈍麻。６）．血管障害：（１％未満）ほてり、潮紅、（頻度不明）高血圧。７）．眼障害：（１％未満）虹彩炎、（頻度不明）結膜炎、眼痛、ぶどう膜炎、上強膜炎、眼充血、霧視。８）．耳及び迷路障害：（１％未満）耳鳴、耳不快感、回転性めまい。９）．心臓障害：（１％未満）狭心症、（頻度不明）心房細動、動悸。１０）．呼吸器系：（頻度不明）咳嗽、呼吸困難。１１）．胃腸障害：（１～５％未満）※悪心、（１％未満）※嘔吐、便秘、※下痢［※：急性期反応（本剤投与後３日以内に発現し、通常は数日以内に回復する）に該当する副作用を含む］、（頻度不明）消化不良、上腹部痛、腹痛、胃食道逆流性疾患、口内乾燥、食道炎、胃炎、歯痛。１２）．肝胆道系障害：（１％未満）肝機能異常。１３）．皮膚及び皮下組織障害：（１～５％未満）発疹、（１％未満）全身紅斑、湿疹、皮膚炎、薬疹、脱毛症、（頻度不明）多汗症、皮膚そう痒症、紅斑。１４）．筋骨格系及び結合組織障害：（５％以上）※関節痛（１０．８％）、※筋肉痛、（１％未満）背部痛、頚部痛、筋骨格硬直、関節腫脹、筋痙縮、筋骨格痛、関節炎、尾骨痛、（頻度不明）※骨痛［※：急性期反応（本剤投与後３日以内に発現し、通常は数日以内に回復する）に該当する副作用を含む］、四肢痛、筋骨格系胸痛、関節硬直、筋力低下。１５）．腎及び尿路障害：（１％未満）頻尿、（頻度不明）蛋白尿。１６）．全身障害及び投与局所様態：（５％以上）発熱（３９．３％）、倦怠感、インフルエンザ様疾患［急性期反応（本剤投与後３日以内に発現し、通常は数日以内に回復する）に該当する副作用を含む］、（１～５％未満）悪寒、胸痛、（１％未満）疼痛、熱感、注射部位腫脹、浮腫、（頻度不明）疲労、無力症、末梢性浮腫、口渇、急性期反応、非心臓性胸痛、注入部位反応、異常感。１７）．臨床検査：（５％以上）血中カルシウム減少、（１～５％未満）血中クレアチニン増加、尿中蛋白陽性、血中リン減少、（１％未満）Ｃ－反応性蛋白増加、血中ブドウ糖増加、血中尿酸増加、白血球数減少、肝機能検査異常、好酸球数増加、尿中ブドウ糖陽性、ヘモグロビン減少、血中アルカリホスファターゼ減少、血中鉄減少、血中乳酸脱水素酵素増加、血小板数増加、赤血球数減少、血沈亢進、腎機能検査異常。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ゾレドロン酸は主に破骨細胞の機能喪失及びアポトーシスの誘導により、骨吸収抑制作用を示す。１８．２骨吸収抑制作用ゾレドロン酸はマウス頭蓋冠培養系において、１，２５‐ジヒドロキシビタミンＤ３によるマウス頭蓋冠からのカルシウム遊離を用量依存的に抑制した。１８．３骨粗鬆症モデル動物における作用１８．３．１卵巣摘出ラットにおいて、単回静脈内投与により、投与３２週後における骨強度及び骨密度の減少を抑制し、血漿中酒石酸抵抗性酸ホスファターゼ５ｂの上昇を抑制した。また、週１回反復皮下投与により、５２週後における骨強度及び骨密度の減少を抑制し、尿中デオキシピリジノリンの上昇を抑制した。１８．３．２卵巣摘出アカゲザルにおいて、週１回反復皮下投与により、６９週後における骨密度の減少を抑制し、尿中Ｉ型コラーゲンＮ‐テロペプチドの上昇を抑制した。１８．４骨石灰化に及ぼす影響卵巣摘出ラット及び卵巣摘出アカゲザルにおいて、骨密度減少抑制作用を示す用量で、石灰化障害を起こさなかった。１８．５骨折治癒に及ぼす影響１８．５．１ラット大腿骨閉鎖骨折モデルにおいて、単回静脈内投与により、骨折部位の骨強度を増加させた（骨折６週後）。１８．５．２ウサギ脛骨の骨切延長術モデルにおいて、骨切術時及び骨切術２週後の静脈内投与により、骨切術６週後における骨延長部位の骨強度を増加させた。また、骨切術１８週後において皮質骨端の消失の遅延が認められたが、骨切術４４週後において骨癒合を阻害しなかった。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内第ＩＩＩ相試験原発性骨粗鬆症患者を対象にゾレドロン酸５ｍｇ又はプラセボを１年に１回２年間投与した国内第ＩＩＩ相二重盲検試験において、主要評価項目であるＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ推定法に基づく新規椎体骨折の累積発生率は、ゾレドロン酸群［３３０例（女性３０９例、男性２１例）］及びプラセボ群［３２７例（女性３０８例、男性１９例）］で、それぞれ３．３％及び９．７％であり（ハザード比０．３５）、ゾレドロン酸はプラセボに対して有意な骨折抑制効果を示した（ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定、ｐ＝０．００２９）。また、ゾレドロン酸は、すべての時点（６、１２、２４ヵ月後）で腰椎（Ｌ２－４）、大腿骨近位部、大腿骨頸部の骨密度をプラセボに比べ増加させた。腰椎、大腿骨近位部及び大腿骨頸部の２４ヵ月後の骨密度増加率（平均値±標準偏差）は、プラセボ群で０．５８±５．４５％（１３８例）、－０．７３±４．００％（１９８例）及び－０．４４±４．９４％（１９８例）に対し、ゾレドロン酸群で８．６０±４．１５％（１０７例）、３．３０±３．４１％（１７２例）及び３．６３±５．２３％（１７２例）であった。表国内第ＩＩＩ相臨床試験における骨折発生率－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ゾレドロン酸群プラセボ群ハザード比（９５％信頼区間）ｎＮ累積発生率ｎＮ累積発生率新規椎体骨折ａ）１０３３０３．３％２９３２７９．７％０．３５（０．１７～０．７２）椎体骨折（新規＋増悪）ｂ）１１３３０３．６％２９３２７９．７％０．３９（０．１９～０．７８）臨床椎体骨折ｃ）５３３０１．７％１７３３１５．６％０．３０（０．１１～０．８２）非椎体骨折２０３３０６．９％３７３３１１２．３％０．５５（０．３２～０．９５）ｎ：骨折発生例数、Ｎ：評価対象例数、累積発生率：Ｋａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ推定法に基づく２４ヵ月時の骨折発生率ａ）投与開始前に正常であった椎体に新たに発生した骨折で、専門読影者により中央判定されたもの（主要評価項目）ｂ）新規椎体骨折及び増悪椎体骨折（増悪椎体骨折：投与開始前に既に骨折していた椎体に発生した骨折で、専門読影者により中央判定されたもの）ｃ）被験者の訴え（臨床症状）があり、かつ治験担当医師がＸ線画像又はＭＲＩ等で椎体に認めた骨折－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－安全性評価（臨床検査値測定）は、治験薬投与開始前、開始時、３日後、１、２、４、１２週後、６、１２ヵ月後（２回目投与前、投与時、３日後、１、２、４週後）、１８、２４ヵ月後、中止時に実施した。ゾレドロン酸群の副作用発現頻度は５９．２％（１９７／３３３例）であった。主な副作用は、発熱３９．３％（１３１／３３３例）、関節痛１０．８％（３６／３３３例）、筋肉痛８．１％（２７／３３３例）、倦怠感７．８％（２６／３３３例）、インフルエンザ様疾患６．９％（２３／３３３例）、血中カルシウム減少６．３％（２１／３３３例）、頭痛６．０％（２０／３３３例）等であった。