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ブレヤンジ静注
| 一般名 | リソカブタゲンマラルユーセル |
|---|---|
| YJコード | 4900406X1029 |
| 剤型・規格 | －・１患者当たり |
| 薬価 | 32647761.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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https://www.carenet.com/news/general/carenet/56792
添付文書
効能・効果
次の再発又は難治性の大細胞型Ｂ細胞リンパ腫［再発又は難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、再発又は難治性の原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、再発又は難治性の形質転換低悪性度Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫、再発又は難治性の高悪性度Ｂ細胞リンパ腫］、再発又は難治性の濾胞性リンパ腫（但し、ＣＤ１９抗原を標的としたキメラ抗原受容体発現Ｔ細胞輸注療法の治療歴がない患者に限る）。＜効能、効果又は性能に関連する使用上の注意＞１．濾胞性リンパ腫については、十分な経験を有する病理医により、Ｇｒａｄｅ３Ｂと診断された患者に投与する。２．臨床試験に組み入れられた患者の組織型、前治療歴等について、添付文書の「臨床成績」の項の内容を熟知し、本品の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行う。
用法・用量
医療機関での白血球アフェレーシス～製造施設への輸送：１．白血球アフェレーシス：白血球アフェレーシスにより、非動員末梢血単核球を採取する。２．白血球アフェレーシス産物の輸送：採取した白血球アフェレーシス産物を、１～１０℃に設定された保冷輸送箱に梱包して本品製造施設へ輸送する。医療機関での受入れ～投与：３．本品の受領及び保存：凍結した状態で本品を受領し、使用直前まで液体窒素気相下（－１３０℃以下）で凍結保存する。４．投与前の前処置：血液検査等により患者の状態を確認し、本品投与の２日前から７日前までに次のリンパ球除去化学療法を行う。フルダラビンリン酸エステルとして３０ｍｇ／㎡を１日１回３日間点滴静注及びシクロホスファミド（無水物換算）として３００ｍｇ／㎡を１日１回３日間点滴静注する。なお、患者の状態（腎機能障害等）により適宜減量する。５．本品の投与：投与直前に本品を解凍する。ＣＡＲ発現生Ｔ細胞としてＣＤ８陽性細胞（２０×１０の６乗～５０×１０の６乗個）及びＣＤ４陽性細胞（２０×１０の６乗～５０×１０の６乗個）を、合計細胞数が体重を問わず１００×１０の６乗個を目標（範囲：４４×１０の６乗～１００×１０の６乗個）に、ＣＤ８陽性細胞及びＣＤ４陽性細胞の細胞数の比が１（範囲：０．８～１．２）となるよう、ＣＤ８陽性細胞を静脈内投与した後にＣＤ４陽性細胞を静脈内投与する。なお、本品の再投与はしない。＜用法及び用量又は使用方法に関連する使用上の注意＞患者の細胞採取から本品の投与に至るまでの一連の手順の詳細は、製造販売業者が提供するマニュアル等を参照する。また、次のいずれかの状態が患者に認められた場合には、回復するまでリンパ球除去化学療法又は本品の投与を延期する：先行する化学療法に起因する事象を含む重篤な有害事象の持続（先行する化学療法に起因する事象を含む重篤な肺障害の持続、先行する化学療法に起因する事象を含む重篤な心障害の持続、先行する化学療法に起因する事象を含む重篤な低血圧の持続等）、コントロール不良な活動性感染症、コントロール不良な活動性炎症性疾患、活動性移植片対宿主病（活動性ＧＶＨＤ）。前処置：移植細胞の生着促進等の目的で、ＤＮＡ合成阻害作用等の殺細胞作用、あるいはリンパ球減少に伴う免疫抑制作用を有する化学療法剤を投与した後、本品の投与を行う。臨床試験における前処置の実施については、添付文書の「臨床成績」の項を参照する。本品の投与：１．本品の輸送容器と出荷証明書の患者識別情報が患者と一致しているかを確認する。２．予め投与する時間を確認し、患者の準備ができた時点で本品を投与できるように、本品の解凍開始時間を調整する。３．本品の解凍時に、外箱及び全てのバイアルの患者識別情報が患者と一致しているかを確認する。また、ＣＤ８陽性細胞及びＣＤ４陽性細胞の２種のバイアル（最大各４本）を同時に解凍する。４．本品の投与約３０～６０分前に、ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎのリスクを抑えるため、アセトアミノフェン及びジフェンヒドラミン又はその他のヒスタミンＨ１受容体拮抗薬を投与する（生命を脅かす緊急時を除き、副腎皮質ステロイド剤は使用しない）。また、アナフィラキシー等の投与に伴う重度の事象が発現した場合に備え、救急措置の準備をしておく。５．サイトカイン放出症候群の緊急時に備えて、トシリズマブ（遺伝子組換え）を速やかに使用できるように準備しておく。６．本品に損傷や漏れ等が認められた場合、本品を投与しない。７．室温で完全に融解してから本品を投与する（また、凍結保存条件下からバイアルを取り出してから２時間以内に本品の投与を完了させる）。融解後の再凍結は行わない。８．ＣＤ８陽性細胞及びＣＤ４陽性細胞の２種のバイアルは、別々に扱う。９．ＣＤ８陽性細胞のシリンジから調製する。各バイアルの出荷証明書に記載されている量を確認し、各バイアル用の適切なサイズのシリンジを準備し、シリンジラベルとバイアルラベルの患者識別情報が一致しているかを確認し、それぞれのシリンジにシリンジラベルを貼付する。各バイアルの内容物を各シリンジで採取し、採取した量が出荷証明書に記載されている量と一致していることを確認する。１０．本品への放射線照射は行わない。１１．本品の投与では、白血球除去フィルターを使用しない。１２．本品の投与時には、シリンジの患者識別情報が患者と一致しているかを確認する。１３．本品は、ＣＤ８陽性細胞から投与する。１４．本品は、約０．５ｍＬ／分の速度で静脈内投与する。１５．本品には、複製能のない自己不活性化レンチウイルスベクターを用いて遺伝子操作したヒト血液細胞が含まれるので、本品の残液は各医療機関の手順に従って感染性物質として廃棄する。
使用上の注意情報
（警告）１．本品は、緊急時に十分対応できる医療施設において、造血器悪性腫瘍及び造血幹細胞移植の治療に対して十分な知識・経験を持ち、かつ製造販売業者による本品に関する必要な説明を受けた医師のもとで、本品の投与が適切と判断される症例についてのみ投与する。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分に説明し、同意を得てから投与を開始する。２．重度サイトカイン放出症候群が現れることがあり、死亡に至る又は生命を脅かす可能性があるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、製造販売業者が提供するサイトカイン放出症候群管理アルゴリズム等に従い、適切な処置を行う。３．重度神経系事象又は生命を脅かす神経系事象が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、製造販売業者が提供する神経系事象管理アルゴリズム等に従い、適切な処置を行う。（禁忌・禁止）１．再使用禁止。２．本品の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。３．原材料として用いる非動員末梢血単核球を採取した患者本人以外に投与しない。（使用注意（次の患者には慎重に適用する））１．感染症を合併している患者［骨髄抑制等により感染症が増悪する恐れがある］。２．Ｂ型肝炎ウイルスキャリア又はＣ型肝炎ウイルスキャリアの患者又はＢ型肝炎又はＣ型肝炎既往感染者、ＨＩＶ感染者［ウイルス再活性化又はウイルス増加する恐れがある］。（重要な基本的注意）１．本品の使用にあたっては、疾病の治療における本品の必要性とともに、有効性及び安全性その他本品の適正な使用のために必要な事項について、患者又はその家族に文書をもって説明し、同意を得てから本品を使用する。２．本品はヒト・動物由来の原材料を使用して製造されている。ヒト・動物由来の原材料については安全性確保のためウイルス試験等を実施しているが、ヒト・動物由来の原材料に起因する感染症伝播のリスクを完全には排除することはできないため、本品の使用に際しては臨床上の必要性を十分に検討する。３．白血球アフェレーシスを実施する際には、当該白血球の使途等について患者又はその家族に文書をもって説明し、同意を得る。４．サイトカイン放出症候群が現れることがあるので、本品の投与にあたっては、血液検査を行う等、発熱、低血圧、頻脈、悪寒、低酸素症、血球貪食性リンパ組織球症等の臨床症状について、観察を十分に行う。５．神経系事象が現れることがあるので、本品の投与にあたっては、脳症、失語症、振戦、譫妄、浮動性眩暈、頭痛等の臨床症状について、観察を十分に行う。６．感染症が現れることがあるので、本品の投与にあたっては、臨床症状等を確認し、観察を十分に行う。７．Ｂ型肝炎ウイルスキャリア又はＣ型肝炎ウイルスキャリアの患者又はＢ型肝炎又はＣ型肝炎既往感染者において、肝炎ウイルス再活性化される可能性がある。また、ＨＩＶ感染者においてウイルス増加する可能性がある。白血球アフェレーシスを実施する前に、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス及びＨＩＶ感染の有無を確認する。肝炎ウイルスキャリアの患者又は肝炎既往感染者に本品を投与する場合は、肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行う等、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化やＣ型肝炎悪化の徴候や症状の発現に注意する。８．本品投与後数週間以上にわたり、血小板減少、好中球減少、貧血等の骨髄抑制が現れることがあるので、本品の投与にあたっては、定期的に血液検査を行い、患者の状態を十分に観察する。９．腫瘍崩壊症候群が現れることがあるので、本品の投与にあたっては、血清中電解質濃度の測定及び腎機能検査を行う等、観察を十分に行う。１０．精神状態変化や痙攣発作等の神経系事象が現れることがあるので、本品投与後の患者には、自動車運転や危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意する。１１．製品が規格を満たさない等の理由により、本品が提供されない可能性があることについて、事前に患者に対して説明する。（相互作用）併用注意：１．生ワクチン（乾燥弱毒生麻しんワクチン、乾燥弱毒生風しんワクチン、乾燥ＢＣＧ等）［接種した生ワクチンの原病に基づく症状が発現した場合には適切な処置を行う（免疫抑制下で生ワクチンを接種すると病原性を現す可能性がある）］。２．抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体（セツキシマブ＜遺伝子組換え＞、パニツムマブ＜遺伝子組換え＞、ネシツムマブ＜遺伝子組換え＞等）［本品投与後に抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体を投与すると、本品が除去され本品の抗腫瘍効果が減弱する恐れがある（本品は、生物活性を惹起しない部分型ヒト上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲｔ）を細胞表面上でＣＤ１９特異的ＣＡＲと共発現しているため、本品投与後に抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体を投与することにより、本品が除去される恐れがある）］。（高齢者への適用）高齢者では一般に生理機能が低下しているので、患者の状態を観察しながら慎重に投与する。（妊婦・産婦・授乳婦及び小児等への適用）１．妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、原則として投与しないが、やむを得ず投与する場合には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与する（また、妊娠可能な女性には、本品投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導する）。２．授乳中の女性に投与する場合は、治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討する。３．小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（臨床検査結果に及ぼす影響）血清学的検査への影響：本品の製造に使用されるレンチウイルスベクターにはＨＩＶ－１の遺伝子配列（ＲＮＡ）が一部含まれるため、ＨＩＶ核酸増幅検査（ＮＡＴ）で偽陽性になる恐れがある。（その他の注意）１．本品による治療を受けた患者は、移植のために血液、臓器、組織及び細胞を提供しないよう指導する。２．臨床試験において、本品投与後に悪性腫瘍の発現が報告されている（本品の投与後は長期間経過を観察する）。（保管上の注意）貯蔵方法：液体窒素気相下（－１３０℃以下）。
副作用
一次治療後に再発又は難治性の自家造血幹細胞移植適応のアグレッシブＢ細胞非ホジキンリンパ腫患者を対象とした国際共同第３相試験において、本品が投与された８９例（日本人患者５例を含む）中７７例（８６．５％）に副作用が認められた。主な副作用は、好中球減少症（５２．８％）、サイトカイン放出症候群（４９．４％）、血小板減少症（４０．４％）、貧血（３６．０％）、発熱（１８．０％）、頭痛（１２．４％）、疲労（１１．２％）、リンパ球減少症（１０．１％）等であった（承認時までの集計）。一次治療後に再発又は難治性の自家造血幹細胞移植非適応のアグレッシブＢ細胞非ホジキンリンパ腫患者を対象とした海外第２相試験において、本品が投与された６１例中４８例（７８．７％）に副作用が認められた。主な副作用は、サイトカイン放出症候群（３７．７％）、好中球減少症（３１．１％）、疲労（２７．９％）、貧血（１６．４％）、振戦（１６．４％）、白血球減少症（１３．１％）、錯乱状態（１３．１％）、血小板減少症（１１．５％）、リンパ球減少症（１１．５％）等であった（承認時までの集計）。２つ以上の化学療法歴又は自家造血幹細胞移植歴がある再発又は難治性のＢ細胞非ホジキンリンパ腫患者を対象とした海外第１相試験において、本品が投与された２６９例中２０１例（７４．７％）に副作用が認められた。主な副作用は、サイトカイン放出症候群（４２．０％）、疲労（１７．８％）、好中球減少症（１６．４％）、貧血（１３．８％）、頭痛（１３．４％）、血小板減少症（１１．５％）、錯乱状態（１１．５％）、振戦（１１．２％）、低血圧（１０．４％）等であった（承認時までの集計）。再発又は難治性のアグレッシブＢ細胞非ホジキンリンパ腫患者を対象とした国際共同第２相試験において、２つ以上の化学療法歴がある患者で本品が投与された４６例（日本人患者１０例を含む）中４２例（９１．３％）に副作用が認められた。主な副作用は好中球減少症（５２．２％）、サイトカイン放出症候群（４１．３％）、貧血（３９．１％）、血小板減少症（３９．１％）、発熱（３９．１％）、白血球減少症（２３．９％）、錯乱状態（１５．２％）、疲労（１３．０％）、発熱性好中球減少症（１３．０％）等であった。また、一次治療後に再発又は難治性の自家造血幹細胞移植非適応のアグレッシブＢ細胞非ホジキンリンパ腫患者で本品が投与された２７例（日本人２例を含む）中２４例（８８．９％）に副作用が認められた。主な副作用は、好中球減少症（５５．６％）、サイトカイン放出症候群（４８．１％）、発熱（２９．６％）、血小板減少症（２５．９％）、貧血（１８．５％）、白血球減少症（１４．８％）等であった（承認時までの集計）。重大な副作用及びその他の副作用の発現頻度は、前記の臨床試験を併合した結果に基づき記載した。１．重大な副作用１）．サイトカイン放出症候群（４３．１％）：サイトカイン放出症候群が現れることがあるので、患者の状態を十分に観察し、発熱、低血圧、頻脈、悪寒、低酸素症等の異常が認められた場合には、製造販売業者が提供するサイトカイン放出症候群管理アルゴリズム等に従い、適切な処置を行う。また、血球貪食性リンパ組織球症（０．８％）が報告されている。２）．神経系事象（３５．２％）：錯乱状態（１０．０％）、脳症（４．５％）、失語症（６．７％）、振戦（１０．２％）、譫妄（１．６％）、浮動性眩暈（７．１％）、頭痛（１０．４％）、痙攣発作（０．６％）等の神経系事象が現れることがあるので、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には、製造販売業者が提供する神経系事象管理アルゴリズム等に従い、適切な処置を行う。３）．感染症（６．７％）：細菌、真菌及びウイルス等による日和見感染を含む重度感染症（敗血症、肺炎等）が現れることがあり、死亡に至る例が報告されており、また、発熱性好中球減少症（５．１％）が現れることがあるので、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には、抗生物質の投与等の適切な処置を行う。更に、Ｂ型肝炎ウイルスキャリア又はＣ型肝炎ウイルスキャリアの患者又はＢ型肝炎又はＣ型肝炎既往感染者、ＨＩＶ感染者において、ウイルス再活性化又はウイルス増加による悪化が現れる可能性があるので、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には、抗生物質の投与等の適切な処置を行う。また、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）が報告されていることから、神経症状が現れた場合は鑑別のための適切な検査（脳脊髄液検査やＭＲＩによる画像診断等）を行う。４）．血球減少（３７．２％）：本品投与後２８日目までに回復しない重度血小板減少（２９．７％）、投与後２８日目までに回復しない重度好中球減少（２２．６％）、投与後２８日目までに回復しない重度貧血（７．３％）等が現れることがある。患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には適切な処置を行う。５）．低γグロブリン血症（６．９％）：低γグロブリン血症が現れることがあるので、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には適切な処置（免疫グロブリン補充療法を定期的に行う等）を行うとともに、感染症の徴候等に対する観察を十分に行う。６）．Ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ（０．８％）：ショック、アナフィラキシーを含むｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎが現れることがあるので、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には適切な処置を行う。７）．腫瘍崩壊症候群（０．２％）：腫瘍崩壊症候群が現れることがあるので、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には適切な処置（生理食塩液、高尿酸血症治療剤等の投与、透析等）を行う。２．その他の副作用１）．血液及びリンパ球障害：（１～１０％）白血球減少、リンパ球減少、低フィブリノゲン血症、（１％未満）凝血異常。２）．代謝及び栄養障害：（１～１０％）食欲減退、脱水、低リン酸血症、低ナトリウム血症。３）．精神障害：（１～１０％）激越、精神状態変化、失見当識、（１％未満）不眠症、不安。４）．神経系障害：（１～１０％）傾眠、嗜眠、運動失調、構語障害、記憶障害、認知障害、意識レベル低下、健忘、注意力障害、（１％未満）味覚異常、小脳症候群、顔面麻痺、脳浮腫、末梢性ニューロパチー、脳血管発作。５）．心臓障害：（１～１０％）洞性頻脈、頻脈、動悸、（１％未満）心筋症、不整脈。６）．血管障害：（１～１０％）低血圧、起立性低血圧、（１％未満）高血圧、血栓症。７）．呼吸器、胸郭及び縦隔障害：（１～１０％）呼吸困難、咳嗽、低酸素症。８）．胃腸障害：（１～１０％）悪心、下痢、嘔吐、便秘、（１％未満）腹痛、胃腸出血。９）．筋骨格系及び結合組織障害：（１～１０％）筋肉痛、筋力低下、関節痛、（１％未満）背部痛、運動機能障害。１０）．腎及び尿路障害：（１％未満）腎機能障害、尿失禁。１１）．その他：（１０％以上）疲労、発熱、（１～１０％）悪寒、無力症、発疹、疼痛、体重減少、（１％未満）歩行障害、浮腫、視覚障害。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
本品は、投与されるＣＤ８陽性細胞及びＣＤ４陽性細胞の細胞数の不均一性を低減させる目的で、予め規定された細胞成分比で構成される、ヒトＣＤ１９を標的とするキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を遺伝子導入した遺伝子改変自家Ｔ細胞製剤である。なお、本品は投与を受ける患者のＴ細胞を用いて製造される。このＣＡＲは抗ＣＤ１９モノクローナル抗体由来の一本鎖可変フラグメント、ＩｇＧ４ヒンジドメイン、ＣＤ２８膜貫通ドメイン、４‐１ＢＢ共刺激ドメイン、及びＣＤ３ζ活性化ドメインから構成される。ＣＤ３ζシグナルはＴ細胞の活性化及び抗腫瘍活性を惹起するのに不可欠であるのに対し、４‐１ＢＢシグナルは本品に含まれるエフェクターＴ細胞の増殖及び生命の維持・促進に寄与する。腫瘍性及び正常なＢ細胞の細胞表面に発現するＣＤ１９に結合したＣＡＲは、当該ＣＡＲを発現するＴ細胞自身の活性化及び増殖、炎症性サイトカインの放出、並びに標的細胞に対する細胞傷害作用を誘導する。これらの作用により、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質転換低悪性度非ホジキンリンパ腫、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫及び濾胞性リンパ腫といったＢ細胞性腫瘍に対し抗腫瘍効果を示すと考えられる。
臨床成績
国際共同第ＩＩＩ相試験（ＪＣＡＲ０１７‐ＢＣＭ‐００３試験）一次治療後に再発又は難治性の自家造血幹細胞移植適応のアグレッシブＢ細胞非ホジキンリンパ腫患者を対象とし、本品と標準治療（救援化学免疫療法及び自家造血幹細胞移植併用大量化学療法）の有効性及び安全性を比較することを目的としたランダム化非盲検並行群間比較試験を実施した。対象患者は、ＷＨＯ分類（２０１６年）に基づき、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）非特定型（ｄｅｎｏｖｏ又は形質転換低悪性度非ホジキンリンパ腫）、ＤＬＢＣＬの形態を示すＭＹＣ及びＢＣＬ２とＢＣＬ６の両方か一方の再構成を伴う高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）、Ｔ細胞／組織球豊富大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、Ｇｒａｄｅ３Ｂの濾胞性リンパ腫（ＦＬ）のいずれかと診断された患者のうち、アントラサイクリン系薬剤及びＣＤ２０標的薬を含む一次治療の化学療法に難治性又は１２ヵ月以内に再発した自家造血幹細胞移植適応患者とした（続発性中枢神経系リンパ腫を有する患者は組入れ可能とした）。前処置としてリンパ球除去化学療法を実施し、本品を投与した注）。本品の目標投与量はＣＡＲ発現生Ｔ細胞として１００×１０の６乗個（１回投与）であった。１８４例（日本人９例を含む）がランダム化された。主要評価項目である無イベント生存期間は、ランダム化から死因を問わない死亡、病勢進行、ランダム化９週間後まで完全奏効／部分奏効を未達成又は有効性の懸念による新たな抗がん療法の開始のいずれかが最初に確認された日までの期間と定義された。標準治療群に対する本品群のハザード比［９５％信頼区間（ＣＩ）］は０．３４９［０．２２９～０．５３０］、中央値［９５％ＣＩ］は本品群で１０．１［６．１～推定不能］ヵ月、標準治療群で２．３［２．２～４．３］ヵ月であり、標準治療群に対する本品群の優越性が検証された（片側ｐ値＜０．０００１、層別Ｃｏｘ比例ハザードモデル）（２０２１年３月８日データカットオフ）。本品群で、白血球アフェレーシスが実施された患者９２例のうち、本試験で設定した規格を満たした製品を提供できなかった患者は２例であった。無イベント生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線（ＪＣＡＲ０１７‐ＢＣＭ‐００３試験）＜＜図省略＞＞海外第ＩＩ相試験（０１７００６試験）一次治療後に再発又は難治性の自家造血幹細胞移植非適応のアグレッシブＢ細胞非ホジキンリンパ腫患者を対象に、本品の有効性及び安全性を検討するために非盲検非対照試験を実施した。対象患者は、ＷＨＯ分類（２０１６年）に基づき、ＤＬＢＣＬ非特定型（ｄｅｎｏｖｏ又は形質転換ＦＬ）、ＤＬＢＣＬの形態を示すＭＹＣ及びＢＣＬ２とＢＣＬ６の両方か一方の再構成を伴う高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、Ｇｒａｄｅ３ＢのＦＬのいずれかと診断された患者のうち、アントラサイクリン系薬剤及びＣＤ２０標的薬を含む一次治療の化学療法に難治性又は再発した自家造血幹細胞移植非適応患者とした（続発性中枢神経系リンパ腫を有する患者は組入れ可能とした）。前処置としてリンパ球除去化学療法を実施し、本品を投与した注）。本品の目標投与量はＣＡＲ発現生Ｔ細胞として１００×１０の６乗個であった。本品が投与された６１例について、主要評価項目とされた全奏効割合［９５％ＣＩ］は８０．３％［６８．２、８９．４］であった（２０２１年９月２４日データカットオフ）。試験全体で、白血球アフェレーシスが実施された患者７４例のうち、本試験で設定した規格を満たした製品を提供できなかった患者は１例であった。海外第Ｉ相試験（０１７００１試験）再発又は難治性のＢ細胞非ホジキンリンパ腫患者を対象に、本品の有効性及び安全性の検討を目的とした非盲検非対照試験が実施された。再発又は難治性のＢ細胞非ホジキンリンパ腫患者は、ＤＬＢＣＬ非特定型（ｄｅｎｏｖｏ又は形質転換低悪性度非ホジキンリンパ腫）、ＤＬＢＣＬの形態を示すＭＹＣ及びＢＣＬ２とＢＣＬ６の両方か一方の再構成を伴う高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、ＰＭＢＣＬ、Ｇｒａｄｅ３ＢのＦＬのいずれかと診断され、アントラサイクリン系薬剤及びリツキシマブ（又は他のＣＤ２０標的薬）による治療を受けており、かつ２つ以上の化学療法歴又は自家造血幹細胞移植歴があり、治療により完全奏効が得られなかった又は治療後に再発した患者とした。また、ＦＬが形質転換した場合には、形質転換後の１つ以上を含む、通算２つ以上の化学療法歴があり、形質転換後の化学療法により完全奏効が得られなかった又は化学療法後に再発した患者も含まれた。なお、悪性腫瘍による病変が中枢神経系のみの患者は組入れ対象外とした（続発性中枢神経系リンパ腫を有する患者は組入れ可能とした）。前処置としてリンパ球除去化学療法を実施し、本品を投与した注）。本品の目標投与量は抗ＣＤ１９ＣＡＲＴ細胞としてＣＤ８陽性細胞及びＣＤ４陽性細胞の投与細胞数の合計が５０、１００又は１５０×１０の６乗個となるよう、ＣＤ８陽性細胞、ＣＤ４陽性細胞の順に、別々に静脈内投与することとされた。抗ＣＤ１９ＣＡＲＴ細胞として１００×１０の６乗個を投与（ＣＤ８陽性細胞（５０×１０の６乗個）を静脈内投与した後にＣＤ４陽性細胞（５０×１０の６乗個）を静脈内投与）された主たる有効性評価集団１３３例について、主要評価項目とされた全奏効割合［９５％ＣＩ］は７４．４％［６６．２、８１．６］であり（２０１９年４月１２日データカットオフ）、９５％ＣＩの下限が事前に規定された閾値全奏効割合４０％を上回った。また、抗ＣＤ１９ＣＡＲＴ細胞を投与した有効性解析対象集団２５６例における全奏効割合［９５％ＣＩ］は７２．７％［６６．８、７８．０］であった（２０１９年８月１２日データカットオフ）。試験全体で、白血球アフェレーシスが実施された患者３４４例のうち、本試験で設定した規格を満たした製品を提供できなかった患者は２７例であった。国際共同第ＩＩ相試験（ＪＣＡＲ０１７‐ＢＣＭ‐００１試験）再発又は難治性のアグレッシブＢ細胞非ホジキンリンパ腫患者に対する本品の有効性及び安全性を評価した。再発又は難治性のアグレッシブＢ細胞非ホジキンリンパ腫患者は、ＷＨＯ分類（２０１６年）に基づき、ＤＬＢＣＬ非特定型（ｄｅｎｏｖｏ又は形質転換ＦＬ）、ＤＬＢＣＬの形態を示すＭＹＣ及びＢＣＬ２とＢＣＬ６の両方か一方の再構成を伴う高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、Ｇｒａｄｅ３ＢのＦＬのいずれかと診断され、次のコホート１～コホート３のいずれかに該当する患者とした。・コホート１（欧州を対象）：アントラサイクリン系薬剤及びリツキシマブ（又は他のＣＤ２０標的薬）を含む２つ以上の化学療法歴があり、化学療法により完全奏効が得られなかった又は化学療法後に再発した患者。・コホート２（欧州及び日本を対象）：アントラサイクリン系薬剤及びリツキシマブ（又は他のＣＤ２０標的薬）を含む１つの化学療法歴があり、化学療法により完全奏効が得られなかった又は化学療法後に再発した自家造血幹細胞移植非適応患者。・コホート３（日本を対象）：コホート１又はコホート２の組入れ条件に該当する日本人患者。また、ＦＬが形質転換したＤＬＢＣＬでは、形質転換前の化学療法歴にアントラサイクリン系薬剤を含む場合、形質転換後にアントラサイクリン系薬剤の治療歴がない患者も試験に登録可能とした。なお、悪性腫瘍による病変が中枢神経系のみの患者は組入れ対象外とした（続発性中枢神経系リンパ腫を有する患者は組入れ可能とした）。前処置としてリンパ球除去化学療法を実施し、本品を投与した注）。本品の目標投与量はＣＡＲ発現生Ｔ細胞として１００×１０の６乗個（１回投与）であった。・コホート１及びコホート３本品が投与されたコホート１及びコホート３の計３４例について、主要評価項目とされた全奏効割合［９５％ＣＩ］は５８．８％［４０．７、７５．４］であり（２０１９年９月１３日データカットオフ）、閾値４０％に対して統計的に有意であった。また、コホート３の日本人集団１０例の全奏効割合［９５％ＣＩ］は７０．０％［３４．８、９３．３］であった。なお、２０２０年６月１９日データカットオフ時点における全体集団４６例及び日本人集団１０例の全奏効割合［９５％ＣＩ］はそれぞれ６３．０％［４７．５、７６．８］及び７０．０％［３４．８、９３．３］であった。なお、コホート３は、１名（※）を除いた全ての患者がコホート１の組入れ条件に該当する患者であった。コホート１及びコホート３では、白血球アフェレーシスが実施された患者５９例のうち、本試験で設定した規格を満たした製品を提供できなかった患者は７例であった。（※）試験登録後のブリッジング療法を含めるとリンパ球除去化学療法前までに２つの化学療法を受けていた。・コホート２本品が投与された２７例（日本人２例を含む）について、主要評価項目とされた全奏効割合［９５％ＣＩ］は６３．０％［４２．４、８０．６］であった（２０２２年３月２日データカットオフ）。コホート２では、白血球アフェレーシスが実施された患者３２例のうち、本試験で設定した規格を満たした製品を提供できなかった患者はいなかった。注）生体内での本品の生着と増殖を促進することを目的として、前処置として次のリンパ球除去化学療法を行い、リンパ球除去化学療法の終了から２～７日後に本品を投与することとされた。・シクロホスファミド３００ｍｇ／ｍ２及びフルダラビンリン酸エステル３０ｍｇ／ｍ２をいずれも１日１回、３日間点滴静脈内投与。また、患者の状態（腎機能障害等）に応じてフルダラビンリン酸エステル及び／又はシクロホスファミドの投与量の減量が行われた。なお、３日間のリンパ球除去化学療法実施中に継続を妨げる有害事象が発現した場合はフルダラビンリン酸エステル及び／又はシクロホスファミドの投与量を減量又は投与が中止された。