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オキサロール注５μｇ
| 一般名 | マキサカルシトール注射液 |
|---|---|
| YJコード | 3112401A2022 |
| 剤型・規格 | 液剤・５μｇ１ｍＬ１管 |
| 薬価 | 850.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症。
用法・用量
通常、成人には、透析終了直前にマキサカルシトールとして、１回２．５～１０μｇを週３回、透析回路静脈側に注入（静注）する。なお、血清副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）の改善効果が得られない場合は、高カルシウム血症の発現等に注意しながら、１回２０μｇを上限に慎重に漸増する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．初回は血清インタクト副甲状腺ホルモン（ｉｎｔａｃｔ－ＰＴＨ）が５００ｐｇ／ｍＬ未満［あるいは血清高感度副甲状腺ホルモン（ＨＳ－ＰＴＨ）が４００００ｐｇ／ｍＬ未満］では、本剤を１回５μｇ、血清ｉｎｔａｃｔ－ＰＴＨが５００ｐｇ／ｍＬ以上（あるいはＨＳ－ＰＴＨが４００００ｐｇ／ｍＬ以上）では、１回１０μｇから開始する。７．２．血清ｉｎｔａｃｔ－ＰＴＨが１５０ｐｇ／ｍＬ以下に低下した場合は本剤の投与を中止する〔８．２、８．５参照〕。
使用上の注意情報
（重要な基本的注意）８．１．本剤は従来の経口活性型ビタミンＤ剤により効果が十分に得られない症例に対して経口活性型ビタミンＤ剤から切り換えて投与すること（また、本剤により改善、維持された場合には、経口活性型ビタミンＤ剤への切り換えも考慮すること）。８．２．本剤の投与量については、血清ＰＴＨレベル、血清カルシウム及び血清無機リン値に注意しながら、減量・休薬を考慮すること〔７．２、８．３－８．５、９．１．１、１０．２、１１．１．１参照〕。８．３．本剤は血清カルシウム上昇作用を有するので、本剤投与中、血清カルシウム値を定期的（少なくとも２週に１回）に測定し、血清カルシウム値が１１．５ｍｇ／ｄＬ（５．７５ｍＥｑ／Ｌ）を超えないよう投与量を調節し、血清カルシウム値が１１．５ｍｇ／ｄＬ＜５．７５ｍＥｑ／Ｌ＞を超えた場合には投与を中止（休薬）すること（また、目安として血清カルシウム値が１１．０ｍｇ／ｄＬを超えたときには、さらに測定頻度を高くし（週に１回以上）、減量あるいは中止すること）、投与の再開については、血清カルシウム値が１１．０ｍｇ／ｄＬ（５．５ｍＥｑ／Ｌ）未満に回復したことを確認した後に投与量を減じて行うことが望ましい。低アルブミン血症（血清アルブミン量が４．０ｇ／ｄＬ未満）の場合には補正値を指標に用いることが望ましい〔８．２、９．１．１、１０．２、１１．１．１参照〕。補正カルシウム値算出方法：補正カルシウム値（ｍｇ／ｄＬ）＝血清カルシウム値（ｍｇ／ｄＬ）－血清アルブミン値（ｇ／ｄＬ）＋４．０。８．４．慢性腎不全における二次性副甲状腺機能亢進症においては、しばしば高度高リン血症を呈し、これが増悪因子のひとつとなることがあるので、定期的に血清無機リン値を測定し、そのコントロールを行うこと〔８．２参照〕。８．５．本剤の長期投与により血清カルシウム値上昇頻度が高くなることが認められている（これは、本剤の効果により血清ＰＴＨの低下に伴って骨代謝が正常化しやすくなることによると考えられる）〔７．２、８．２、９．１．１、１０．２、１１．１．１参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．高カルシウム血症の患者：本剤の投与によりさらに血清カルシウムを上昇させるおそれがある〔８．２、８．３、８．５、１０．２、１１．１．１参照〕。（腎機能障害患者）９．２．１．透析患者：本剤の投与に際しては心電図検査等の観察を十分に行うこと（心疾患の合併がみられることが多く、また、透析時には体外循環及び除水などによる心機能への影響が大きいことなどから、心電図異常を発現しやすい）〔１５．１参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること〔１６．３．２参照〕。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（周産期及び授乳期の静脈内投与試験（ラット）で、１．１μｇ／ｋｇ／日投与で出生仔体重増加抑制がみられ、また、分娩後哺乳中のラットに静脈内投与したとき、乳汁中への移行を示唆する報告がある）〔１６．５．２参照〕。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）９．８．１．用量に注意すること（一般に生理機能が低下している）。９．８．２．本剤を６５歳以上の高齢者に投与したとき、副作用発現による投与中止は、９６例中１２例（１２．５％）であり、６４歳以下の成人の場合は８８１例中８３例（９．４％）であった。（相互作用）１０．２．併用注意：１）．アルファカルシドール、カルシトリオール〔８．２、８．３、８．５、９．１．１、１１．１．１参照〕［高カルシウム血症があらわれるおそれがある（両剤ともに血清カルシウム値を上昇させる可能性がある）］。２）．ＰＴＨ製剤（テリパラチド）〔８．２、８．３、８．５、９．１．１、１１．１．１参照〕［高カルシウム血症があらわれるおそれがある（相加作用による）］。３）．ジギタリス製剤（ジゴキシン等）〔８．２、８．３、８．５、９．１．１、１１．１．１参照〕［不整脈があらわれるおそれがある（本剤により高カルシウム血症が発症した場合、ジギタリス製剤の作用が増強することが考えられる）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤調製時の注意他剤との混注を行わないこと。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報本剤の承認時までの臨床試験において投与された維持透析患者９７７例中、３４例（３．５％）、３８件に心電図異常が認められた。その主なものは左室肥大１５件、１度ＡＶＢｌｏｃｋ、Ｔ波異常の各６件、心室性期外収縮、心房細動の各３件であった〔９．２．１参照〕。１５．２．非臨床試験に基づく情報がん原性について、ラット（Ｆ３４４／ＤｕＣｒｊ）に週１回２４カ月間静脈内投与した結果、副腎においてＦ３４４ラットに好発する良性褐色細胞腫の発現頻度が増加した。ラットでは血清カルシウム値の上昇に伴って発生が増加すると考えられている。マウスでは週１回１８カ月間投与で発がん性は認められなかった。（取扱い上の注意）外箱開封後は遮光して保存すること。（保管上の注意）凍結を避け、１０℃以下で保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．高カルシウム血症（２２．２％）：本剤には血清カルシウム上昇作用が認められるので、高カルシウム血症によることが考えられる臨床症状（そう痒感、いらいら感など）の出現に注意すること〔８．２、８．３、８．５、９．１．１、１０．２参照〕。１１．２．その他の副作用１）．皮膚：（０．１％以上）皮膚そう痒症、発疹、（０．１％未満）脱毛症。２）．精神神経系：（０．１％以上）いらいら感、不眠症、頭痛、（０．１％未満）不穏、興奮、焦躁感。３）．消化器：（０．１％未満）胃部不快感・腹部不快感、食欲不振。４）．肝臓：（０．１％以上）ＡＳＴ上昇、（０．１％未満）ＡＬＴ上昇。５）．代謝異常：（０．１％以上）ＣＫ上昇、血中リン増加、血中ミオグロビン上昇、ＬＤＨ上昇、Ａｌ－Ｐ上昇、（０．１％未満）総蛋白減少、血中尿酸増加、血中アルミニウム上昇。６）．呼吸器：（０．１％未満）胸部Ｘ線異常。７）．心・血管系：（０．１％以上）高血圧。８）．血液：（０．１％以上）白血球分画異常（リンパ球異常、好酸球異常等）、（０．１％未満）白血球減少。９）．その他：（０．１％以上）四肢不快感、倦怠感。発現頻度は使用成績調査を含む。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序正常ラット及び腎不全ラットにおいて、マキサカルシトールは副甲状腺ｐｒｅ‐ｐｒｏＰＴＨｍＲＮＡの発現を抑制した。また、マキサカルシトールは骨芽細胞様細胞に作用してオステオカルシン遺伝子の発現を促進した（ｉｎｖｉｔｒｏ）。１８．２ＰＴＨ分泌に対する作用マキサカルシトールは、正常ウシ副甲状腺細胞及び慢性腎不全に伴う二次性副甲状腺機能亢進症患者由来副甲状腺細胞に対してＰＴＨ分泌の抑制を示したが（ｉｎｖｉｔｒｏ）、その効果はカルシトリオールと同程度であった。腎不全モデル動物（５／６腎摘ラット、腎動脈結紮イヌ）において、マキサカルシトールは血清カルシウム値を上昇させない用量でＰＴＨ分泌抑制作用を示した。１８．３骨に対する作用柴田腎炎ラットにおいて惹起される二次性副甲状腺機能亢進症を伴う骨病変に対する効果を検討したところ、マキサカルシトールは高代謝回転骨を低下させた。また、イヌ腎不全モデルに認められた骨病変に対して、増加した線維性類骨形成を抑制した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内第ＩＩ相試験二次性副甲状腺機能亢進症を伴う慢性腎不全維持透析患者２０３例（プラセボ２９例、マキサカルシトール５μｇ／回５８例、１０μｇ／回５８例、１５μｇ／回注）５８例）を対象とした後期第ＩＩ相二重盲検比較試験（プラセボ、マキサカルシトール５、１０及び１５μｇ／回を週３回透析回路静脈側より投与）において、ｉｎｔａｃｔ‐ＰＴＨの低下及びＰＴＨ改善度を中心とする臨床効果、有用度で有意な用量相関性が認められた。また、１０μｇ／回のｉｎｔａｃｔ‐ＰＴＨ抑制効果は５μｇ／回よりも優れ１５μｇ／回と同等であったが、その血清カルシウム上昇作用は１５μｇ／回より小さく５μｇ／回と類似していた。注）本剤の初回投与量は、マキサカルシトールとして、１回５あるいは１０μｇである。５μｇ／回の安全性評価対象例５７例中１４例（２４．６％）に副作用が認められた。主な副作用は、高カルシウム血症８例（１４．０％）、そうよう感４例（７．０％）等であった。１０μｇ／回の安全性評価対象例５５例中３２例（５８．２％）に副作用が認められた。主な副作用は、高カルシウム血症３０例（５４．５％）、そうよう感４例（７．３％）等であった。１７．１．２国内第ＩＩＩ相試験慢性腎不全維持透析患者３４例（プラセボ１２例、マキサカルシトール５μｇ／回５例、１０μｇ／回１７例）を対象とした第ＩＩＩ相二重盲検比較試験（プラセボ、マキサカルシトール５及び１０μｇ／回を週３回透析回路静脈側より投与）において、ＰＴＨ改善度、全般改善度、有用度でマキサカルシトール投与群はプラセボ投与群に比し有意に優れ、明らかな二次性副甲状腺機能亢進症改善効果が認められた。５μｇ／回の安全性評価対象例５例では副作用は認められなかった。１０μｇ／回の安全性評価対象例１７例中８例（４７．１％）に副作用が認められた。主な副作用は、高カルシウム血症７例（３１．８％）等であった。１７．１．３国内一般臨床試験二次性副甲状腺機能亢進症を伴う慢性腎不全維持透析患者１６１例を対象とした本剤２６週間投与の長期投与試験において、血清カルシウム上昇に留意しながらマキサカルシトールを投与することで、ＰＴＨ抑制の維持効果が持続することが示された。安全性評価対象例１６０例中８７例（５４．４％）に副作用が認められた。主な副作用は、高カルシウム血症７７例（４８．１％）、ＣＰＫ上昇１３例（８．１％）、そうよう感９例（５．６％）等であった。１７．３その他１７．３．１骨代謝への影響臨床薬理試験での骨生検による骨組織形態計測において、骨代謝改善効果（異常な線維組織の減少及び高代謝回転骨の低下、是正）が示された。また、マキサカルシトール投与により、骨代謝回転を反映する骨代謝マーカーの改善が認められた。１７．３．２血清中ｉｎｔａｃｔ‐ＰＴＨとＨＳ‐ＰＴＨの相関血清中ｉｎｔａｃｔ‐ＰＴＨと血清中ＨＳ‐ＰＴＨが高い相関を示すことが報告されており、また、本剤の臨床試験成績からもこれらの指標の関連が強いことが確認された。ｉｎｔａｃｔ‐ＰＴＨとＨＳ‐ＰＴＨの関連＜＜図省略＞＞