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医療用医薬品検索データ協力：伊藤忠商事株式会社
アダラートＣＲ錠２０ｍｇ
| 一般名 | ニフェジピン徐放錠（２） |
|---|---|
| YJコード | 2171014G4029 |
| 剤型・規格 | 錠剤・２０ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 18.60円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
１．高血圧症、腎実質性高血圧症、腎血管性高血圧症。２．狭心症、異型狭心症。
用法・用量
１．高血圧症：ニフェジピンとして２０～４０ｍｇを１日１回経口投与する。但し、１日１０～２０ｍｇより投与を開始し、必要に応じ漸次増量する。なお、１日４０ｍｇで効果不十分な場合には、１回４０ｍｇ１日２回まで増量できる。２．腎実質性高血圧症、腎血管性高血圧症：ニフェジピンとして２０～４０ｍｇを１日１回経口投与する。但し、１日１０～２０ｍｇより投与を開始し、必要に応じ漸次増量する。３．狭心症、異型狭心症：ニフェジピンとして４０ｍｇを１日１回経口投与する。なお、症状に応じ適宜増減するが、最高用量は１日１回６０ｍｇとする。
使用上の注意情報
（禁忌）１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．心原性ショックの患者［血圧低下により症状が悪化する恐れがある］。（慎重投与）１．大動脈弁狭窄、僧帽弁狭窄のある患者、肺高血圧のある患者［血管拡張作用により重篤な血行動態の悪化を招く恐れがある］。２．過度に血圧の低い患者［更に血圧が低下する恐れがある］。３．血液透析療法中の循環血液量減少を伴う高血圧患者［過度に血圧が低下する恐れがある］。４．重篤な腎機能障害のある患者［急速な降圧等により腎機能が悪化する恐れがある］。５．重篤な肝機能障害のある患者［血中濃度が上昇することがあり、また門脈圧が上昇する恐れがある］。６．うっ血性心不全（特に高度左室収縮機能障害）のある患者［心不全が悪化する恐れがある］。７．高齢者。（重要な基本的注意）１．カルシウム拮抗剤の投与を急に中止したとき、症状が悪化した症例が報告されているので、本剤の休薬を要する場合は徐々に減量し、観察を十分に行う。また患者に医師の指示なしに服薬を中止しないように注意する。２．まれに過度の血圧低下を起こし、ショック症状や一過性意識障害、脳梗塞が現れることがあるので、そのような場合には投与を中止し、適切な処置を行う。３．降圧作用に基づく眩暈等が現れることがあるので、高所作業、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させる。（相互作用）本剤は主にチトクロームＰ－４５０・３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）により代謝される。併用注意：１．他の降圧剤（レセルピン、メチルドパ水和物、プラゾシン塩酸塩等）［相互に血圧低下作用を増強することがあるので、患者の状態を注意深く観察し、過度の血圧低下が認められた場合、本剤又は他の降圧剤を減量若しくは中止するなど適切な処置を行う（薬理学的な相加・相乗作用によるものと考えられている）］。２．β遮断剤（アテノロール、アセブトロール塩酸塩、プロプラノロール塩酸塩等）［相互に作用を増強することがあるので、患者の状態を注意深く観察し、過度の血圧低下や心不全等の症状が認められた場合、本剤又はβ遮断剤を減量若しくは中止するなど適切な処置を行う（薬理学的な相加・相乗作用によるものと考えられている）］。３．ジゴキシン［ジゴキシンの血中濃度が上昇することがあるので、ジゴキシン中毒症状＜悪心・嘔吐・頭痛・視覚異常・不整脈等＞が認められた場合、症状に応じジゴキシンの用量を調節又は本剤の投与を中止するなど適切な処置を行う（機序は完全には解明されていないが、ジゴキシンの腎及び腎外クリアランスが減少するためと考えられている）］。４．シメチジン［本剤の血中濃度が上昇し作用が増強されることがあるので、患者の状態を注意深く観察し、過度の血圧低下や頻脈等の症状が認められた場合、本剤を減量又はシメチジンの投与を中止するなど適切な処置を行う（シメチジンが肝血流量を低下させ、本剤の肝ミクロソームでの酵素代謝を抑制する一方で、胃酸を低下させ、本剤の吸収を増加させるためと考えられている）］。５．ジルチアゼム［本剤の血中濃度が上昇し作用が増強されることがあるので、患者の状態を注意深く観察し、過度の血圧低下等の症状が認められた場合、本剤を減量又はジルチアゼムの投与を中止するなど適切な処置を行う（発現機序の詳細は不明であるが、ジルチアゼムが本剤の肝代謝（チトクロームＰ－４５０酵素系）反応を抑制し、クリアランスを低下させるためと考えられている）］。６．トリアゾール系抗真菌剤（イトラコナゾール、フルコナゾール等）［本剤の血中濃度が上昇し作用が増強されることがあるので、患者の状態を注意深く観察し、過度の血圧低下や浮腫等の症状が認められた場合、本剤を減量又はトリアゾール系抗真菌剤の投与を中止するなど適切な処置を行う（発現機序の詳細は不明であるが、トリアゾール系抗真菌剤が本剤の肝代謝（チトクロームＰ－４５０酵素系）反応を抑制し、クリアランスを低下させるためと考えられている）］。７．リファンピシン、フェニトイン、カルバマゼピン［本剤の有効血中濃度が得られず作用が減弱することがあるので、患者の状態を注意深く観察し、血圧上昇や狭心症発作の悪化等の症状が認められた場合、他剤への変更又はリファンピシン、フェニトイン、カルバマゼピンの投与を中止するなど適切な処置を行う（リファンピシン、フェニトイン、カルバマゼピンにより誘導された肝薬物代謝酵素（チトクロームＰ－４５０）が本剤の代謝を促進し、クリアランスを上昇させるためと考えられている）］。８．タクロリムス［タクロリムスの血中濃度が上昇することがあるので、患者の状態を注意深く観察し、腎機能障害等の症状が認められた場合、タクロリムスの用量を調節又は本剤の投与を中止するなど適切な処置を行う（発現機序の詳細は不明であるが、本剤がタクロリムスの肝代謝（チトクロームＰ－４５０酵素系）反応を抑制し、クリアランスを低下させるためと考えられている）］。９．シクロスポリン［歯肉肥厚が現れやすいとの報告があるので、患者の状態を注意深く観察し、歯肉肥厚が認められた場合、本剤又はシクロスポリンの投与を中止するなど適切な処置を行う（発現機序の詳細は不明であるが、両剤の相加的な作用によるものと考えられている）］。１０．ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（サキナビル、リトナビル等）［本剤のＡＵＣが上昇することが予想されるので、患者の状態を注意深く観察し、過度の血圧低下等の症状が認められた場合、本剤を減量するなど適切な処置を行う（発現機序の詳細は不明であるが、本剤とこれらの薬剤の肝代謝酵素が同じ（ＣＹＰ３Ａ４）であるため、競合的に拮抗し、本剤の代謝が阻害される可能性があると考えられている）］。１１．キヌプリスチン・ダルホプリスチン［本剤の血中濃度が上昇し作用が増強される恐れがあるので、患者の状態を注意深く観察し、過度の血圧低下等の症状が認められた場合、本剤を減量するなど適切な処置を行う（キヌプリスチン・ダルホプリスチンが、ＣＹＰ３Ａ４を阻害し、本剤のクリアランスを低下させるためと考えられている）］。１２．硫酸マグネシウム水和物＜注射剤＞［過度の血圧低下や神経筋伝達遮断の増強が現れることがある（併用により降圧作用や神経筋伝達遮断作用が増強されると考えられている）］。１３．グレープフルーツジュース［本剤の血中濃度が上昇し作用が増強されることがあるので、患者の状態を注意深く観察し、過度の血圧低下等の症状が認められた場合、本剤を減量するなど適切な処置を行い、またグレープフルーツジュースとの同時服用をしないように注意する（グレープフルーツジュースに含まれる成分が、ＣＹＰ３Ａ４を阻害し、本剤のクリアランスを低下させるためと考えられている）］。（高齢者への投与）高齢者では一般に過度の降圧は好ましくないとされている（脳梗塞等が起こる恐れがある）ので、高血圧症の高齢者に使用する場合には低用量（１０ｍｇ／日）から投与を開始するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与する。なお、国内で実施された臨床試験において、６５歳以上の高齢者での副作用は２０６例中２１例にみられた。７５歳以上の高齢者での使用経験は少ないが、投与された１９例のうち４例に副作用が認められた。（妊婦・産婦・授乳婦等への投与）１．妊婦又は妊娠している可能性のある婦人に投与する場合には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与する［動物実験において催奇形性及び胎仔毒性が報告されている］、投与に際しては、最新の関連ガイドライン等を参照しつつ、急激かつ過度の血圧低下とならないよう、長時間作用型製剤の使用を基本とし、剤形毎の特徴を十分理解した上で投与する。また、母体や胎児及び新生児の状態を十分に観察し、過度の血圧低下や胎児胎盤循環低下等の異常が認められた場合には適切な処置を行う［妊婦への投与例において、過度の血圧低下等が報告されている］。２．硫酸マグネシウム水和物の注射剤を併用する場合には、血圧等を注意深くモニタリングする［併用により、過度の血圧低下や神経筋伝達遮断増強が現れることがある］。３．授乳中の婦人に投与することを避け、やむを得ず投与する場合には授乳を中止させる［母乳中へ移行することが報告されている］。（小児等への投与）低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない。（過量投与）１．徴候と症状：過量投与に関する情報は少ないが、主要な臨床症状として過度の血圧低下等が引き起こされる可能性がある。また過量投与の際に、肝機能障害があると症状が遷延することがある。２．処置：本剤の過量投与時の急性中毒に対しては、通常、胃洗浄若しくは催吐、下剤及び活性炭の投与などの初期治療を行い、心電図や呼吸機能等のモニターを行いながら、下肢の挙上、また必要に応じて輸液、カルシウムの静注、昇圧剤の投与など積極的な支持・対症療法を行う（なお、蛋白結合率が高いので、強制利尿、血液透析等は本剤の除去にはそれほど有用ではないと考えられる）。（適用上の注意）１．服用時：本剤は割ったり、砕いたり、すりつぶしたりしないで、そのまま噛まずに服用させる［割ったり、噛み砕いたりして服用すると、血中濃度が高くなるので、頭痛、顔面潮紅等の副作用が発現しやすくなる可能性がある］。２．薬剤交付時：ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導する（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている）。（保管上の注意）気密容器。
副作用
承認時及び使用成績調査での調査症例５，７４５例中６３９例（１１．１％）に副作用（臨床検査値の異常変動を含む）が認められ、主な副作用は頭痛・頭重感１５９例（２．８％）、顔面潮紅・顔のほてり１３０例（２．３％）、動悸７５例（１．３％）であった（再審査終了時）。４０ｍｇ１日１回で降圧効果不十分な本態性高血圧症患者を対象に４０ｍｇを１日１回又は１日２回投与した二重盲検比較試験において、４０ｍｇ１日２回投与群では１７７例中１６例（９．０％）に、４０ｍｇ１日１回投与群では１７５例中１７例（９．７％）に臨床検査値異常を含む副作用が認められた。４０ｍｇ１日２回投与群での主な副作用は、頭痛３例（１．７％）、便秘２例（１．１％）等であった。二重盲検比較試験対象症例のうち、継続して４０ｍｇ１日２回投与の長期投与試験の対象となった１２０例では、投与開始後５２週までに２１例（１７．５％）に臨床検査値異常を含む副作用が認められた。主な副作用は浮腫７例（５．８％）、貧血２例（１．７％）、Ａｌ－Ｐ上昇２例（１．７％）等であった。また、４０ｍｇ１日１回とカルシウム拮抗剤以外の降圧剤の併用投与で降圧効果不十分な本態性高血圧症患者を対象に４０ｍｇ１日２回を他の降圧剤と併用投与した長期併用投与試験において、投与開始後５２週までに７２例中２１例（２９．２％）に臨床検査値異常を含む副作用が認められた。主な副作用は頻脈５例（６．９％）、歯肉肥厚３例（４．２％）等であった（用法・用量の一部変更承認時）。発現頻度は、ニフェジピン製剤の承認時までの臨床試験（但し、本剤の用法・用量の一部変更承認時の臨床試験を除く）及び使用成績調査の成績等に基づく。１．重大な副作用（０．１％未満）：次のような副作用が現れることがある。このような副作用が現れた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。１）．紅皮症（剥脱性皮膚炎）。２）．無顆粒球症、血小板減少。３）．肝機能障害、黄疸：ＡＳＴ上昇（ＧＯＴ上昇）、ＡＬＴ上昇（ＧＰＴ上昇）、γ－ＧＴＰ上昇等を伴う肝機能障害や黄疸が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。４）．意識障害：他のニフェジピン製剤で、血圧低下に伴う一過性意識障害が現れることがあるので、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。２．その他の副作用：次のような副作用が現れた場合には、症状に応じ適切な処置を行う。１）．肝臓：（０．１～５％未満）ＡＳＴ上昇（ＧＯＴ上昇）、ＡＬＴ上昇（ＧＰＴ上昇）、γ－ＧＴＰ上昇、Ａｌ－Ｐ上昇、ＬＤＨ上昇、（０．１％未満）黄疸［投与を中止する］。２）．腎臓：（０．１～５％未満）ＢＵＮ上昇、（０．１％未満）クレアチニン上昇［投与を中止する］。３）．循環器：（０．１～５％未満）顔面潮紅、熱感、のぼせ、潮紅、動悸、血圧低下、起立性低血圧、浮腫（下肢浮腫、顔面浮腫等）、（０．１％未満）＊胸部痛［＊：投与を中止する］、頻脈、頻尿、発汗、悪寒。４）．精神神経系：（０．１～５％未満）頭痛、眩暈、倦怠感、（０．１％未満）眠気、不眠、脱力感、筋痙攣、四肢しびれ感、異常感覚、振戦。５）．消化器：（０．１～５％未満）悪心・嘔吐、便秘、（０．１％未満）＊上腹部痛［＊：投与を中止する］、下痢、腹部不快感、口渇、胸やけ、食欲不振、鼓腸。６）．過敏症：（０．１～５％未満）発疹、そう痒、（０．１％未満）光線過敏症、紫斑、血管浮腫［投与を中止する］。７）．口腔：（０．１％未満）歯肉肥厚［投与を中止する］。８）．代謝異常：（０．１％未満）高血糖［投与を中止する］。９）．血液：（０．１％未満）血小板減少、貧血、白血球減少［投与を中止する］。１０）．呼吸器：（０．１％未満）呼吸困難［投与を中止する］、咳嗽、鼻出血、鼻閉。１１）．その他：（０．１％未満）女性化乳房［投与を中止する］、視力異常（霧視等）、眼痛、筋肉痛、関節痛、関節腫脹、勃起不全。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
ニフェジピンは筋の興奮収縮連関物質であるＣａの血管平滑筋及び心筋細胞内への流入を抑制して、冠血管を拡張するとともに全末梢血管抵抗を減少させ、抗高血圧作用と心筋酸素需給バランスの改善作用をあらわす。●全身細動脈の拡張により全末梢血管抵抗を減少させ、安定かつ持続的な降圧作用をあらわす。また左室後負荷を軽減して心機能を改善する。●冠血管を持続的に拡張して冠循環を増強するとともに側副血行路の発達を促進し、また冠血管攣縮を抑制することにより、心筋虚血部への酸素供給を増加する。●ＡＴＰ、ＣＰ等高エネルギーリン酸化合物の消費を抑制することにより、心臓のエネルギーバランスを改善し、低酸素状態に対する耐性を高める。●血管平滑筋の細胞内Ｃａ過負荷による動脈壁へのＣａ沈着やアテローム性動脈硬化等の抑制並びに持続性高血圧に伴う血管病変の進展を抑制する。１．血圧に及ぼす作用●軽・中等症本態性高血圧症患者４３例に１回２０～４０ｍｇを１日１回、８週間経口投与した場合、収縮期及び拡張期血圧は投与前の１６９／１０１ｍｍＨｇより、投与後２週目には１４９／８９ｍｍＨｇ、４週目には１４３／８８ｍｍＨｇ、６週目には１４４／８６ｍｍＨｇ、８週目には１４１／８５ｍｍＨｇと、有意な降圧が認められている。●軽・中等症本態性高血圧症患者２７例に１回２０～４０ｍｇを１日１回経口投与した場合、血圧日内変動のパラメータである血圧の日内較差及び標準偏差に影響を及ぼすことなく、２４時間にわたり有意な降圧が持続する。２．心・全身血行動態に及ぼす作用麻酔開胸犬に５μｇ／ｋｇを静脈内投与した実験では、投与３分後には平均血圧が著明に低下し、左室最大駆出速度の上昇を伴う心拍出量の増加と全末梢血管抵抗の減少がみられる。左室外部仕事及び心拍数は変化せず、また容量血管には有意の影響は認められない。３．冠循環に及ぼす作用●麻酔開胸犬に静脈内投与した実験では、総冠血流量を増加させる有効量は１～５μｇ／ｋｇで、３μｇ／ｋｇの場合、総冠血流量はほぼ１００％増加する。また３００μｇ／ｋｇを経口投与した場合、総冠血流量は投与１０分後から増加しはじめ、作用は２時間以上持続する。●正常成犬に１日６０ｍｇを４～５ヵ月間あらかじめ毎日経口投与した実験では、左冠動脈前下行枝の結紮１週間後における摘出心の冠動脈造影から冠動脈間吻合の数、口径の大きさともに有意に発達する。４．心筋エネルギー代謝及び酸素消費量に及ぼす作用●麻酔開胸犬に１、３、１０μｇ／ｋｇを静脈内投与した実験では、心拍数はほとんど変化せず、平均動脈圧はそれぞれ１０、２０、３１％低下し、同時に心筋酸素消費量は８、２０、３０％減少する。●家兎に２ｍｇ／ｋｇを１日２回、４～５日間あらかじめ皮下投与した後の摘出心では、左冠動脈結紮による９０分間の虚血時及び虚血後３０分間の再灌流時にみられる酸化的リン酸化能の低下と心筋細胞ミトコンドリア内のＣａ含量の増加が抑制される。また同時に心筋細胞内の高エネルギーリン酸化合物（ＡＴＰ、ＣＰ）が保持される。５．血管・臓器に及ぼす作用●高血圧自然発症ラット（生後４週齢）に１日５０～１５０ｍｇ／ｋｇを５ヵ月間経口投与した実験では大動脈及び腸間膜動脈壁のＣａの異常蓄積（Ｍｏｎｃｋｅｂｅｒｇ型動脈硬化症）は有意に抑制される。●Ｄａｈｌ食塩感受性高血圧ラットに８％ＮａＣｌを負荷し、ニフェジピン３００ｐｐｍを６週間経口投与した実験では、心臓の肥大及び心、腎、腸間膜の動脈における内膜の肥厚や類線維壊死の発生を抑制するとともに修復する。６．その他の作用●血小板麻酔犬に１分間当り４μｇ／ｋｇを静脈内に持続投与した実験では、両側大腿動脈に挿入したポリテトラフルオロエチレン人工血管での１１１Ｉｎ標識自家血小板の沈着及び血小板沈着総数は有意に低下する。●房室伝導麻酔開胸犬に総冠血流量を１００％増加する用量の３μｇ／ｋｇから１０μｇ／ｋｇを静脈内投与した実験では、ｉｎｓｉｔｕ心臓の房室伝導は抑制されずむしろ軽度促進する。３０μｇ／ｋｇまで増量すると房室伝導時間と房室伝導系の機能不応期はともに延長するが、それぞれ約２０、３０ミリ秒の延長にとどまり、何ら障害を及ぼさない。
臨床成績
二重盲検比較試験を含む臨床試験の概要は次のとおりである。１．高血圧症、腎実質性高血圧症、腎血管性高血圧症●本態性高血圧症に対する１０～４０ｍｇ１日１回投与時（漸増法）の有効率は８９．８％（３８６／４３０）であった。また、二重盲検比較試験において本剤の有用性が認められている。●４０ｍｇを１日１回４～６週間投与後に、拡張期血圧が降圧目標に達しなかった本態性高血圧症患者３５１例を２群に分けて、４０ｍｇを１日２回又は１日１回８週間投与したときの収縮期及び拡張期血圧のベースライン（１日２回投与群：１４８．７／９５．３ｍｍＨｇ、１日１回投与群：１４６．４／９５．６ｍｍＨｇ）からの変化量の最小二乗平均値は、１日２回投与群で１１．１／７．７ｍｍＨｇの低下、１日１回投与群で３．７／３．６ｍｍＨｇの低下であり、両群間に統計学的に有意な差がみられた。さらに、継続して４０ｍｇを１日２回通算して５２週間投与した長期投与試験の有効解析対象となった１１９例では、収縮期及び拡張期血圧のベースライン（１４７．８／９６．４ｍｍＨｇ）からの変化量の平均値は、１６．８／１２．０ｍｍＨｇの低下を示した。●４０ｍｇを１日１回とカルシウム拮抗剤以外の降圧剤を２週間併用投与した後に、拡張期血圧が降圧目標に達しなかった本態性高血圧症患者７１例に４０ｍｇを１日２回と他の降圧剤を５２週間併用投与したとき、収縮期及び拡張期血圧のベースライン（１５０．６／９３．５ｍｍＨｇ）からの変化量の平均値は、１９．１／１３．１ｍｍＨｇの低下を示した。●腎実質性高血圧症に対する有効率は７３．０％（２７／３７）、腎血管性高血圧症に対する有効率は７７．８％（７／９）であった。２．狭心症、異型狭心症●狭心症に対する有効率は７３．４％（９４／１２８）であった。また、二重盲検比較試験において本剤の有用性が認められている。●異型狭心症に対する有効率は８８．２％（４５／５１）であった。また、二重盲検比較試験において本剤の有用性が認められている。３．高齢者への投与６５歳以上の高齢者における有効例は、高血圧症で１２７／１３８例（９２．０％）、狭心症で５１／６９例（７３．９％）、臨床検査値異常を含めた副作用発現例は２１／２０６例（１０．２％）であった。７５歳以上の高齢者での使用経験は少ないが、有効例は高血圧症で８／１０例（８０．０％）、狭心症で６／８例（７５．０％）、臨床検査値異常を含めた副作用発現例は４／１９例（２１．１％）で、頭痛、めまい、総コレステロールの上昇、ＡＳＴ（ＧＯＴ）・ＡＬＴ（ＧＰＴ）・ＬＤＨの上昇が各１例にみられた。