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コロナ罹患後症状患者、1年以内の死亡/重篤心血管リスク増
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医療用医薬品検索データ協力：伊藤忠商事株式会社
シルガード９水性懸濁筋注シリンジ
| 一般名 | 組換え沈降９価ヒトパピローマウイルス様粒子ワクチン（酵母由来） |
|---|---|
| YJコード | 631341CG1023 |
| 剤型・規格 | キット類・０．５ｍＬ１筒 |
| 薬価 | 0.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
ヒトパピローマウイルス６型、ヒトパピローマウイルス１１型、ヒトパピローマウイルス１６型、ヒトパピローマウイルス１８型、ヒトパピローマウイルス３１型、ヒトパピローマウイルス３３型、ヒトパピローマウイルス４５型、ヒトパピローマウイルス５２型及びヒトパピローマウイルス５８型の感染に起因する次の疾患の予防：子宮頚癌＜扁平上皮癌＞及び子宮頚癌＜腺癌＞及びその前駆病変（子宮頚部上皮内腫瘍１（ＣＩＮ１）、子宮頚部上皮内腫瘍２（ＣＩＮ２）及び子宮頚部上皮内腫瘍３（ＣＩＮ３）並びに子宮頚部上皮内腺癌（ＡＩＳ））、外陰上皮内腫瘍１（ＶＩＮ１）、外陰上皮内腫瘍２（ＶＩＮ２）及び外陰上皮内腫瘍３（ＶＩＮ３）並びに膣上皮内腫瘍１（ＶａＩＮ１）、膣上皮内腫瘍２（ＶａＩＮ２）及び膣上皮内腫瘍３（ＶａＩＮ３）、尖圭コンジローマ。＜効能・効果に関連する接種上の注意＞１．ＨＰＶ６、１１、１６、１８、３１、３３、４５、５２及び５８型以外のＨＰＶ感染に起因する子宮頚癌又はその前駆病変等の予防効果は確認されていない。２．接種時に感染が成立しているＨＰＶの排除及び既に生じているＨＰＶ関連の病変の進行予防効果は期待できない。３．本剤の接種は定期的な子宮頚癌検診の代わりとなるものではない。本剤接種に加え、子宮頚癌検診の受診やＨＰＶへの曝露、性感染症に対し注意することが重要である。４．本剤の予防効果の持続期間は確立していない。
用法・用量
９歳以上の女性に、１回０．５ｍＬを合計３回、筋肉内に注射する。２回目は初回接種の２カ月後、３回目は６カ月後に同様の用法で接種する。＜用法・用量に関連する接種上の注意＞１．接種間隔：１年以内に３回の接種を終了することが望ましい（なお、本剤の２回目及び３回目の接種が初回接種の２カ月後及び６カ月後にできない場合、２回目接種は初回接種から少なくとも１カ月以上、３回目接種は２回目接種から少なくとも３カ月以上間隔を置いて実施する）。２．同時接種：医師が必要と認めた場合には、他のワクチンと同時に接種することができる（なお、本剤を他のワクチンと混合して接種してはならない）。
使用上の注意情報
（接種不適当者（予防接種を受けることが適当でない者））被接種者が次のいずれかに該当すると認められる場合には、接種を行ってはならない。１．明らかな発熱を呈している者。２．重篤な急性疾患にかかっていることが明らかな者。３．本剤の成分に対して過敏症を呈したことがあることが明らかな者。４．前記に掲げる者のほか、予防接種を行うことが不適当な状態にある者。（接種要注意者（接種の判断を行うに際し、注意を要する者））被接種者が次のいずれかに該当すると認められる場合は、健康状態及び体質を勘案し、診察及び接種適否の判定を慎重に行い、予防接種の必要性、副反応及び有用性について十分な説明を行い、同意を確実に得た上で、注意して接種する。１．血小板減少症や凝固障害を有する者［本剤接種後に出血が現れる恐れがある］。２．心臓血管系疾患、腎臓疾患、肝臓疾患、血液疾患、発育障害等の基礎疾患を有する者。３．予防接種で接種後２日以内に発熱のみられた者及び全身性発疹等のアレルギーを疑う症状を呈したことがある者。４．過去に痙攣の既往のある者。５．過去に免疫不全の診断がなされている者及び近親者に先天性免疫不全症の者がいる者［免疫抑制療法、遺伝的欠損、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染あるいは他の要因のいずれかによる免疫応答障害を有する被接種者は、能動免疫の抗体産生反応が低下することがある。また、ＨＩＶ感染患者に対する本剤の安全性、免疫原性及び有効性は十分に評価されていない］。６．本剤の成分に対してアレルギーを呈する恐れのある者。７．妊婦又は妊娠している可能性のある婦人。（重要な基本的注意）１．本剤は「予防接種実施規則」及び「定期接種実施要領」に準拠して使用する。２．被接種者について、接種前に必ず問診、検温及び診察（視診、聴診等）によって健康状態を調べる。３．被接種者又はその保護者に、接種当日は過激な運動は避け、接種部位を清潔に保つよう指導する。また、局所の異常反応や体調の変化、更に高熱、痙攣等の異常な症状を呈した場合は、速やかに医師へ連絡するよう指導する。４．ワクチン接種直後又は接種後に注射による心因性反応を含む血管迷走神経反射として失神が現れることがある。失神による転倒を避けるため、接種後３０分程度は座らせるなどした上で被接種者の状態を観察することが望ましい。５．発生機序は不明であるが、ワクチン接種後に、注射部位に限局しない激しい疼痛（激しい筋肉痛、激しい関節痛、激しい皮膚の痛み等）、しびれ、脱力等が現れ、長期間症状が持続する例が報告されているため、異常が認められた場合には、神経学的・免疫学的な鑑別診断を含めた適切な診療が可能な医療機関を受診させるなどの対応を行う。６．本剤と他のＨＰＶワクチンの互換性に関する安全性、免疫原性、有効性のデータはない。（相互作用）併用注意：免疫抑制剤（コルチコステロイド、代謝拮抗剤、アルキル化剤、細胞毒性剤）［抗体産生反応が低下する可能性がある（本剤は、被接種者に抗原を接種し、抗体を産生させることを目的としているが、免疫抑制剤等により、免疫機能が低下することから、これらの薬剤との併用では、十分な免疫応答が得られない恐れがある）］。（高齢者への接種）高齢者に対する有効性及び安全性は確立していない。（妊婦・産婦・授乳婦等への接種）１．妊娠している婦人には接種を避けることが望ましいが、予防接種上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ接種する［妊娠中の接種に関する安全性は確立していない］。２．本剤及び本剤に対する抗体がヒト乳汁中へ移行するかは不明であるため、授乳婦には予防接種上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ接種する。（小児等への接種）９歳未満の小児に対する有効性及び安全性は確立していない（使用経験がない）。（接種時の注意）１．接種時：１）．本剤は筋肉内注射のみに使用し、皮下注射又は静脈内注射はしない。２）．冷蔵庫から取り出して室温に戻し、使用前には十分に振り混ぜ均等にし、できるだけ速やかに使用する。３）．使用前には異常な混濁、着色、異物の混入その他の異常がないかを確認し、異常を認めたものは使用しない。４）．注射針は被接種者毎に取り替える。５）．注射針の先端が血管内に刺入していないことを確認する。６）．「シルガード９水性懸濁筋注シリンジ使用方法」に従い接種準備を行う。２．接種部位：１）．接種部位は、通常、上腕三角筋とし、当該部位への接種が困難な場合は、大腿前外側部への接種を考慮する。臀部には接種しない。２）．接種部位はアルコールで消毒し、同一部位に反復して接種することは避ける。３）．筋肉内注射に当たっては、組織・神経等への影響を避けるため次記の点に注意する。（１）．針長は筋肉内接種に足る長さであるが、組織や血管あるいは骨に到達しないよう、各被接種者に対して適切な針長を決定する。（２）．神経走行部位を避ける。（３）．注射針を刺入したとき、激痛の訴えや血液の逆流がみられた場合は直ちに針を抜き、部位をかえて注射する。（取扱い上の注意）誤って凍結させたものは品質が変化している恐れがあるので、使用しない。（シルガード９水性懸濁筋注シリンジ使用方法）本剤は筋注用である。１．冷蔵庫から取り出し、室温に戻してから速やかに使用する。１）．誤って凍結させたものは品質が変化している恐れがあるので使用しない。２）．ワクチン名、製造番号、最終有効年月日を確認する。３）．最終有効年月日が過ぎたものは使用しない。２．予防接種（筋注用）の注射針を用意する。１）．注射針は添付されていない。２）．シルガード９の接種は、２３～２５Ｇの注射針が推奨される。これより細い針は懸濁液が通らない可能性があるため勧められない。３）．針長は筋肉内注射に足る長さであるが、組織や血管あるいは骨に到達しないよう、各被接種者に対して適切な針長を決定する。３．包装箱からシリンジを取り出し、プランジャー（押子、内筒）が緩んでいないか確認する。１）．プランジャーとガスケットの接合は、ねじ込み式のため、取り扱い時に接続が緩む恐れがある。２）．緩んでいる場合には、キャップを押さえ、プランジャーを時計回りに回転させてガスケットにねじ込み、しっかり固定する。３）．緩んでいる場合でも、しっかり固定することにより安全に使用できる。４．異常がないかを確認してから、振り混ぜて均一にする。異常な混濁、着色、異物の混入などが認められた場合は使用しない。５．シリンジのキャップを外し、用意した注射針を時計回りにねじ込み、しっかり固定する。１）．シリンジ本体を持って、先端部にあるキャップを時計と反対回りにねじって外す（その際、シリンジ先端に触れない）。２）．次に、ルアーロックアダプターをしっかり保持したまま、注射針を時計回りに回転させてねじ込み、しっかり固定する。（１）．ルアーロックアダプターを保持せず注射針を回転させた場合、ルアーロックアダプターが注射針と共に回転し、しっかり固定できない恐れがある。（２）．注射針の取り付けが強すぎたり、弱すぎると、針基が割れたり、シリンジ先端と針基に隙間が生じて液漏れを引き起こす恐れがある。６．注射針キャップを外し、全量を筋肉内注射する。１）．シリンジ内の気泡を除去する場合には、注射液を減じないように注意する。２）．皮膚面に垂直に針を刺し、上腕の三角筋に筋肉内注射する。当該部位への接種が困難な場合は、大腿前外側部への接種を考慮する。３）．三角筋又は外側広筋に針が十分達するように刺入する。４）．静脈内又は皮下には接種しない。７．使い終わったら、医療廃棄物として適切に廃棄する（シリンジ及び注射針は、医療廃棄物扱いである）。（保管上の注意）遮光、２～８℃、凍結を避ける。
副作用
国際共同試験（００１試験、１６～２６歳女性、ガーダシル水性懸濁筋注シリンジ（以下、ガーダシル）対照）承認時：注射部位の副反応は、本剤接種後５日間に７，０７１例中６，４１４例（９０．７％）に認められ、主なものは疼痛６，３５６例（８９．９％）、腫脹２，８３０例（４０．０％）、紅斑２，４０７例（３４．０％）、そう痒感３８８例（５．５％）、内出血１３７例（１．９％）、腫瘤９０例（１．３％）、出血６９例（１．０％）であった。また、ガーダシル接種後５日間に７，０７８例中６，０１２例（８４．９％）に認められ、主なものは疼痛５，９１０例（８３．５％）、腫脹２，０３５例（２８．８％）、紅斑１，８１０例（２５．６％）、そう痒感２８２例（４．０％）、内出血１３４例（１．９％）であった。全身性の副反応は、本剤接種後１５日間に７，０７１例中２，０９０例（２９．６％）に認められ、主なものは頭痛１，０３３例（１４．６％）、発熱３５７例（５．０％）、悪心３１２例（４．４％）、浮動性眩暈２１１例（３．０％）、疲労１６６例（２．３％）、下痢８７例（１．２％）、口腔咽頭痛７３例（１．０％）、筋肉痛６９例（１．０％）であった。日本人においては、注射部位の副反応は、本剤接種後５日間に１２７例中１０４例（８１．９％）に認められ、主なものは疼痛１０４例（８１．９％）、腫脹５７例（４４．９％）、紅斑５１例（４０．２％）、そう痒感１２例（９．４％）、出血５例（３．９％）、腫瘤４例（３．１％）、熱感２例（１．６％）、知覚消失２例（１．６％）であった。また、ガーダシル接種後５日間に１２７例中１０１例（７９．５％）に認められ、主なものは疼痛１００例（７８．７％）、腫脹５３例（４１．７％）、紅斑４８例（３７．８％）、そう痒感１４例（１１．０％）、熱感４例（３．１％）、不快感３例（２．４％）、内出血２例（１．６％）であった。全身性の副反応は、本剤接種後１５日間に１２７例中１５例（１１．８％）に認められ、主なものは頭痛５例（３．９％）、発熱４例（３．１％）、悪心３例（２．４％）であった。国内試験（００８試験、９～１５歳女性）承認時：注射部位の副反応は、本剤接種後５日間に１００例中９５例（９５．０％）に認められ、主なものは疼痛９３例（９３．０％）、腫脹４２例（４２．０％）、紅斑３３例（３３．０％）、そう痒感４例（４．０％）、出血３例（３．０％）、熱感３例（３．０％）であった。また、全身性の副反応は、本剤接種後１５日間に１００例中１４例（１４．０％）に認められ、主なものは発熱３例（３．０％）、頭痛２例（２．０％）、悪心２例（２．０％）、感覚鈍麻２例（２．０％）、腹痛２例（２．０％）であった。１．重大な副反応（本剤又はガーダシルの自発報告で認められた副反応）１）．過敏症反応（アナフィラキシー（頻度不明）、気管支痙攣（頻度不明）、蕁麻疹（頻度不明）等）：接種後は観察を十分に行い、異常が認められた場合には適切な処置を行う。２）．ギラン・バレー症候群（頻度不明）：四肢遠位から始まる弛緩性麻痺、腱反射減弱ないし腱反射消失等の症状が現れた場合には適切な処置を行う。３）．血小板減少性紫斑病（頻度不明）：紫斑、鼻出血、口腔粘膜出血等の異常が認められた場合には、血液検査等を実施し、適切な処置を行う。４）．急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）（頻度不明）：接種後数日から２週間程度で発熱、頭痛、痙攣、運動障害、意識障害等が現れることがあるので、本症が疑われる場合には、ＭＲＩ等で診断し、適切な処置を行う。２．その他の副反応（頻度不明：国際共同試験、外国臨床試験、本剤又はガーダシルの自発報告で認められた副反応）１）．全身症状：（１～１０％未満）発熱、（頻度不明）無力症、悪寒、疲労、倦怠感。２）．局所症状（注射部位）：（１０％以上）疼痛、腫脹、紅斑、（１～１０％未満）そう痒感、出血、熱感、腫瘤、知覚消失、（頻度不明）内出血、血腫、硬結。３）．精神神経系：（１～１０％未満）頭痛、感覚鈍麻、（頻度不明）失神（強直間代運動を伴うことがある）、浮動性眩暈。４）．筋・骨格系：（１％未満）四肢痛、（頻度不明）関節痛、筋肉痛。５）．消化器：（１～１０％未満）悪心、（１％未満）腹痛、下痢、（頻度不明）嘔吐。６）．血液：（頻度不明）リンパ節症。７）．感染症：（頻度不明）蜂巣炎、インフルエンザ。８）．呼吸器、胸郭及び縦隔障害：（頻度不明）口腔咽頭痛。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
本剤はヒトパピローマウイルスのＬ１たん白質からなるウイルス様粒子（ＶＬＰ）を含有する。このＶＬＰは野生型ウイルス粒子に類似したたん白質粒子であるが、ウイルス由来のＤＮＡを含まないため、細胞への感染能及び増殖能はない。このたん白質粒子はＨＰＶに関連した疾病の原因にはならない。ＨＰＶはヒトにのみ感染するが、ヒト以外の動物のパピローマウイルスを用いた試験から、ＶＬＰワクチンは液性免疫を惹起することにより、その効果を発揮すると考えられる。
臨床成績
〈有効性〉〈ＨＰＶ３１、３３、４５、５２及び５８型関連の有効性〉国際共同試験成績（００１試験）１６～２６歳の女性１４，２０４例（本剤群：７，０９９例、ガーダシル群：７，１０５例）を対象とした無作為化ガーダシル対照二重盲検試験を行い、本剤の有効性を評価した。本試験のフォローアップ期間の中央値は３回接種後４３ヵ月、最大値は３回接種後６７ヵ月であった。なお、本試験には日本人女性２５４例（本剤群：１２７例、ガーダシル群：１２７例）が組み入れられた。有効性の解析は、１年以内に本剤接種を３回とも受け、治験実施計画書からの重大な逸脱がなく、また該当する各ＨＰＶ型に対して、初回接種前に未感染（ＰＣＲ陰性及び血清反応陰性）であり、かつ初回接種前から３回目接種の１ヵ月後（７ヵ月時）にわたり、ＰＣＲ陰性の状態を維持した被験者［Ｐｅｒ‐ＰｒｏｔｏｃｏｌＥｆｆｉｃａｃｙ（ＰＰＥ）］集団で行った。有効性の評価は７ヵ月時の来院の後から実施された。全集団における主要評価項目のＨＰＶ３１、３３、４５、５２及び５８型に関連したグレード２以上の子宮頸部上皮内腫瘍（ＣＩＮ２／３）、上皮内腺癌（ＡＩＳ）、外陰上皮内腫瘍（ＶＩＮ２／３）及び腟上皮内腫瘍（ＶａＩＮ２／３）の発生率の低下に、本剤は有効であった（表１）。日本人集団でこれらの病変の発生は、本剤群及びガーダシル群共に認められなかった。全集団におけるＨＰＶ３１、３３、４５、５２及び５８型に関連したグレード１の子宮頸部上皮内腫瘍（ＣＩＮ１）、グレード２以上の子宮頸部上皮内腫瘍（ＣＩＮ２／３）又は上皮内腺癌（ＡＩＳ）、並びにグレード１以上の外陰上皮内腫瘍（ＶＩＮ１／２／３）、腟上皮内腫瘍（ＶａＩＮ１／２／３）又は尖圭コンジローマの各病変の発生率の低下に、本剤は有効であった（表１）。また、日本人集団でＨＰＶ３１、３３、４５、５２及び５８型に関連したＣＩＮ１／２／３、ＡＩＳ、ＶＩＮ１／２／３、ＶａＩＮ１／２／３又は尖圭コンジローマの発生例数は本剤群で０例（観察人年：３７６．６）、ガーダシル群で２例（観察人年：３８４．６）であった。表１ＨＰＶ３１／３３／４５／５２／５８型に対する予防効果注１）（００１試験：全集団成績）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－評価項目本剤ガーダシル予防効果（％）（９５％ＣＩ）被験者数発生例数観察人年被験者数発生例数観察人年ＨＰＶ３１、３３、４５、５２及び５８型関連ＣＩＮ１／２／３、ＡＩＳ、ＶＩＮ１／２／３、ＶａＩＮ１／２／３、又は尖圭コンジローマ６，０１６３１９，００２．１６，０１７１０３１８，８８６．８９７．１（９１．８、９９．２）ＣＩＮ２／３、ＡＩＳ、ＶＩＮ２／３、又はＶａＩＮ２／３６，０１６１１９，００５．１６，０１７３０１８，９７６．６９６．７（８０．９、９９．８）ＣＩＮ２／３又はＡＩＳ５，９４８１１７，４０７．０５，９４３２７１７，４２７．２９６．３（７９．５、９９．８）ＣＩＮ２５，９４８１１７，４０７．０５，９４３２３１７，４３０．９９５．６（７６．３、９９．８）ＣＩＮ３５，９４８０１７，４０７．０５，９４３５１７，４３８．１１００．０（－０．２、１００．０）ＣＩＮ１５，９４８１１７，４０７．０５，９４３６９１７，３９０．６９８．６（９２．４、９９．９）ＶＩＮ１／２／３、ＶａＩＮ１／２／３又は尖圭コンジローマ６，００９１１８，９７５．６６，０１２１６１８，９７２．６９３．８（６１．５、９９．７）ＶＩＮ２／３§又はＶａＩＮ２／３６，００９０１８，９７６．０６，０１２３１８，９８８．０１００．０（－７１．５、１００．０）注１）予防効果＝（１－（本剤群のイベント発生例数／本剤群の観察人年）／（ガーダシル群のイベント発生例数／ガーダシル群の観察人年））×１００（％）§ＶＩＮ２／３の発生はなかった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－〈ＨＰＶ６、１１、１６及び１８型関連の有効性〉国際共同試験成績（００１試験）ＰＰＥ解析対象集団において、全集団におけるＨＰＶ６、１１、１６及び１８型に関連したＣＩＮ１／２／３、ＡＩＳ、ＶＩＮ１／２／３及びＶａＩＮ１／２／３、尖圭コンジローマの発生率は本剤群及びガーダシル群共に低かった（表２）。日本人集団でこれら病変の発生は両群共に認められなかった。また、ＰｅｒＰｒｏｔｏｃｏｌＩｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙ解析対象集団（〈免疫原性〉の項参照）において、本剤３回目接種１ヵ月後のＨＰＶ６、１１、１６及び１８型の各抗体価の幾何平均（ＧＭＴ）はガーダシルに対して非劣性であった（表３）。日本人集団においても同様の結果であった（表３）。表２ＨＰＶ６／１１／１６／１８型に関連した生殖器疾患発生率注２）（００１試験：全集団成績）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－評価項目本剤ガーダシル被験者数発生例数観察人年発生率被験者数発生例数観察人年発生率ＣＩＮ１／２／３、ＡＩＳ、ＶＩＮ１／２／３、ＶａＩＮ１／２／３、又は尖圭コンジローマ５，８８３６１８，５８２．５０．０５，８９８７１８，６３１．７０．０注２）１００人年あたりの発生率を示す。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表３各ＨＰＶ型（ＨＰＶ６／１１／１６／１８型）のＧＭＴの比較（Ｍｏｎｔｈ７）＊－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤群とガーダシル群の比較測定法（ｃＬＩＡ）本剤ガーダシルＧＭＴ比（本剤／ガーダシル）（９５％ＣＩ）∥ｎＧＭＴ（ｍＭＵ／ｍＬ）ｎＧＭＴ（ｍＭＵ／ｍＬ）００１試験：全集団Ｎ＝６，７９２Ｎ＝６，７９５Ａｎｔｉ‐ＨＰＶ６３，９９３８９３．１３，９７５８７５．２１．０２（０．９９、１．０６）Ａｎｔｉ‐ＨＰＶ１１３，９９５６６６．３３，９８２８３０．００．８０（０．７７、０．８３）Ａｎｔｉ‐ＨＰＶ１６４，０３２３，１３１．１４，０６２３，１５６．６０．９９（０．９６、１．０３）Ａｎｔｉ‐ＨＰＶ１８４，５３９８０４．６４，５４１６７８．７１．１９（１．１４、１．２３）００１試験：日本人集団Ｎ＝１２７Ｎ＝１２７Ａｎｔｉ‐ＨＰＶ６９３８３９．７１００６２１．２１．３５（１．０４、１．７５）Ａｎｔｉ‐ＨＰＶ１１９３６１１．１１００６０７．３１．０１（０．８０、１．２７）Ａｎｔｉ‐ＨＰＶ１６９６２，６７２．７１０３２，２２３．４１．２０（０．９６、１．５１）Ａｎｔｉ‐ＨＰＶ１８９９６８８．７１０９４７１．９１．４６（１．１１、１．９３）＊本解析はＰＰＩ集団で行われた。∥全集団では非劣性の基準はＧＭＴ比（本剤／ガーダシル）９５％ＣＩの下限値が＞０．６７であると定義され、４価すべてに対して非劣性が示された。日本人集団に対する統計的検定は定義されていなかった。Ｎ：少なくとも１回本剤の接種を受けた被験者数ｎ：当該解析に寄与した被験者数ＣＩ：信頼区間、ＧＭＴ：抗体価の幾何平均、ｍＭＵ／ｍＬ：ｍｉｌｌｉ‐ＭｅｒｃｋＵｎｉｔｓ、ｃＬＩＡ：ＣｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅＬｕｍｉｎｅｘｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－〈長期有効性試験〉９～１５歳の女性（８７２例）を対象とした００２試験のフォローアップ試験（００２‐２０試験）を実施した。ＰＰＥ集団において、３回接種後１１．０年（中央値１０．０年）までワクチンに含まれるＨＰＶ型に関連する子宮頸癌、ＣＩＮ２／３、ＡＩＳ、ＶＩＮ２／３、ＶａＩＮ２／３及び尖圭コンジローマの発生は認められなかった。１６～２６歳の女性（００１試験、１，７８２名）では、ＰＰＥ集団において、３回接種後７．６年（中央値４．４年）までワクチンに含まれるＨＰＶ型に関連するＣＩＮ２／３の発生は認められなかった。〈免疫原性〉抗体価と長期間にわたる本剤含有ＨＰＶ型に関連する感染、病変及び疾患の予防効果との相関性については現時点では明確ではない。免疫応答００１試験、００２試験及び００８試験の免疫原性の解析は、事前に規定した期間内に本剤接種を３回とも受け、６ヵ月時と７ヵ月時の来院の間隔が事前に規定した基準を満たし、治験実施計画書からの重大な逸脱がなく、また該当する各ＨＰＶ型に対して、初回接種前に未感染（血清反応陰性）であり、さらに００１試験及び００２試験に組み入れられた１６～２６歳の女性については初回接種前から３回目接種の１ヵ月後（７ヵ月時）にわたりＰＣＲ陰性の状態を維持した被験者（Ｐｅｒ‐ＰｒｏｔｏｃｏｌＩｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙ（ＰＰＩ））集団を対象として行われた。００６試験の免疫原性の解析は、各ＨＰＶ型に対して、初回接種前に未感染（血清反応陰性）であり、さらに初回接種前から３回目接種の１ヵ月後（７ヵ月時）にわたりＰＣＲが陰性状態であることを問わない以外は、ＰＰＩ集団と同じ基準の集団を対象として行った。国際共同試験成績（００１試験）本剤の免疫原性に関し、１６～２６歳の女性（本剤群：６，７９２例、ガーダシル群：６，７９５例）におけるＨＰＶ６、１１、１６、１８、３１、３３、４５、５２及び５８型の抗体価を評価した。本剤３回目接種１ヵ月後の各ＨＰＶ型のＧＭＴは全集団と日本人集団で同程度であった（表４）。また、本剤３回目接種１ヵ月後の各ＨＰＶ型の抗体陽転率注３）は全集団において９９．６％～１００％の範囲であり、日本人集団ではすべてのＨＰＶ型について１００％であった。注３）抗体陽転率は、各ＨＰＶ型のＶＬＰ特異的抗体が、初回接種前に陰性から接種後に陽性となった被接種者の割合を示すもので、ＨＰＶ感染に対する予防効果を示す被接種者の割合ではない。なお、各ＨＰＶ型のＶＬＰ特異的抗体はｃＬＩＡ法で測定した。表４各ＨＰＶ型のＧＭＴ（００１試験）＊－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－全集団（Ｎ＝６，７９２）日本人集団（Ｎ＝１２７）ｎＧＭＴ（９５％ＣＩ）ｍＭＵ／ｍＬｎＧＭＴ（９５％ＣＩ）ｍＭＵ／ｍＬＡｎｔｉ‐ＨＰＶ６３，９９３８９３．１（８７１．７、９１５．１）９３８３９．７（６９６．３、１，０１２．７）Ａｎｔｉ‐ＨＰＶ１１３，９９５６６６．３（６４９．６、６８３．４）９３６１１．１（５１６．４、７２３．３）Ａｎｔｉ‐ＨＰＶ１６４，０３２３，１３１．１（３，０５７．１、３２０６．９）９６２，６７２．７（２，２６９．６、３，１４７．３）Ａｎｔｉ‐ＨＰＶ１８４，５３９８０４．６（７８２．７、８２７．１）９９６８８．７（５６３．３、８４２．０）Ａｎｔｉ‐ＨＰＶ３１４，４６６６５８．４（６３６．７、６８０．９）１０４６７２．３（５５２．４、８１８．２）Ａｎｔｉ‐ＨＰＶ３３４，７０２４１５．９（４０５．６、４２６．４）１０９３９８．３（３４４．８、４６０．２）Ａｎｔｉ‐ＨＰＶ４５４，７９２２５２．８（２４６．２、２５９．６）１１１２５８．５（２２４．８、２９７．３）Ａｎｔｉ‐ＨＰＶ５２４，４５５３７９．７（３７１．６、３８８．０）９８３０６．３（２６７．５、３５０．７）Ａｎｔｉ‐ＨＰＶ５８４，４８６４８２．５（４６９．９、４９５．３）９５４５９．６（３９９．９、５２８．３）＊本解析はＰＰＩ集団で行われた。Ｎ：少なくとも１回本剤の接種を受けた被験者数ｎ：当該解析に使用した被験者数ＧＭＴ：抗体価の幾何平均、ｍＭＵ／ｍＬ：ｍｉｌｌｉ‐ＭｅｒｃｋＵｎｉｔｓ－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－国内試験成績（００８試験）９～１５歳の日本人女性１００例を対象として本剤３回目接種１ヵ月後のＨＰＶ６、１１、１６、１８、３１、３３、４５、５２及び５８型に対する抗体反応を評価し（００８試験）、００１試験の日本人集団における本剤３回目接種１ヵ月後の抗体反応と比較した。９～１５歳の日本人女性のＧＭＴは、すべての型で１６～２６歳日本人女性（００１試験）のＧＭＴを上回った。また、本剤３回目接種１ヵ月後の抗体陽転率注３）はすべての型で１００％であった。外国試験成績（００２試験）９～１５歳の女性（６４６例）及び１６～２６歳の女性（４６８例）を対象として本剤のＨＰＶ６、１１、１６、１８、３１、３３、４５、５２及び５８型に対する抗体反応を評価した。本剤３回目接種１ヵ月後の各ＨＰＶ型の抗体陽転率注３）は９～１５歳では９９．８％～１００％の範囲で、１６～２６歳では９９．５％～１００％の範囲であり、すべての型で、９～１５歳の女性のＧＭＴが１６～２６歳の女性のＧＭＴを上回った。外国試験成績（００６試験）過去にガーダシルを接種した１２～２６歳の女性（９２１例）を対象として本剤の免疫原性を評価した。ガーダシルの最終接種から本剤の初回接種までの間隔は約１２～３６ヵ月であった。本剤を接種された解析対象集団の３回目接種１ヵ月後のＨＰＶ６、１１、１６、１８、３１、３３、４５、５２及び５８型に対する抗体陽性率注４）は９８．３％～１００％の範囲であった。注４）抗体陽性率は、各ＨＰＶ型のＶＬＰ特異的抗体が陽性であった被接種者の割合を示すもので、ＨＰＶ感染に対する予防効果を示す被接種者の割合ではない。なお、各ＨＰＶ型のＶＬＰ特異的抗体はｃＬＩＡ法で測定した。免疫反応の持続性本剤の接種スケジュール完了後の免疫反応の持続性は、安全性、免疫原性、有用性について少なくとも１０年間にわたり追跡される集団において検討されている。９～１５歳の女性（００２‐２０試験）では、１０年の抗体反応の持続性が示された。３回接種後１０年のＨＰＶ６、１１、１６、１８、３１、３３、４５、５２及び５８型に対する抗体陽性率注４）は８０～９７％の範囲であった。１６～２６歳の女性（００１試験）では、少なくとも５年の抗体反応の持続性が示された。３回接種後５年のＨＰＶ６、１１、１６、１８、３１、３３、４５、５２及び５８型に対する抗体陽性率注４）は７８～１００％の範囲であった。試験終了まで各ＨＰＶ型に対する抗体反応に関係なくすべての被接種者において有効性は持続した（最大３回接種後６７ヵ月まで、中央値４３ヵ月）。ＨＰＶ６、１１、１６及び１８型のＧＭＴは本剤とガーダシルで少なくとも４２ヵ月、同程度であった。９～１５歳の日本人女性（００８試験）における免疫反応は本剤初回接種後３０ヵ月まで認められている。妊娠に対する影響妊娠中の婦人を対象として対照群を設けて適切に実施された試験はない。しかし、国際共同試験及び外国の臨床試験において、妊娠の転帰が判明している婦人（人工妊娠中絶を除く）のうち、自然流産、後期胎児死亡又は先天異常であった妊娠の割合は、本剤群では１２．９％（１７４／１，３５３件）、ガーダシル群では１４．４％（１８７／１，３０３件）であった。これらの割合は一般に認められる割合と同程度であった。さらに、推定受胎日が本剤又はガーダシル接種の３０日以内と３０日を超えた場合に分けて妊娠を評価するため、サブ解析を実施した。推定受胎日が接種後３０日以内の妊娠では、本剤及びガーダシル群において先天異常は認められなかった。一方、推定受胎日が接種より３０日を超えた妊娠では、本剤群において３０例、ガーダシル群で２３例の先天異常が認められた。観察された先天異常の種類は、接種と妊娠の時間的関係にかかわらず、一般に認められるものと一致した。以上より、本剤が受胎能、妊娠及び出生の転帰に有害な影響を及ぼすと考える根拠はない。