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日本発エビデンスで治療戦略が大きく変更、食道癌診療ガイドライン2022改訂
2022/11/24 医療一般
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https://www.carenet.com/news/general/carenet/55458
医療用医薬品検索データ協力：伊藤忠商事株式会社
ナベルビン注１０
| 一般名 | ビノレルビン酒石酸塩注射液 |
|---|---|
| YJコード | 4240407A1028 |
| 剤型・規格 | 液剤・１０ｍｇ１ｍＬ１瓶 |
| 薬価 | 3529.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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乳がん治療におけるタキサン3剤の末梢神経障害を比較
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2022/10/28 学会レポート
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TN乳がんの免疫チェックポイント阻害薬によるOS延長（解説：下村昭彦氏）
2022/10/03 CLEAR!ジャーナル四天王
TN乳がんの免疫チェックポイント阻害薬によるOS延長（解説：下村昭彦氏）
https://www.carenet.com/news/clear/journal/55137
添付文書
効能・効果
非小細胞肺癌、手術不能又は再発乳癌。＜効能・効果に関連する使用上の注意＞手術不能又は再発乳癌の場合：１．手術不能又は再発乳癌の場合、本剤の術前・術後化学療法における有効性及び安全性は確立していない（使用経験がない）。２．手術不能又は再発乳癌の場合、本剤の投与を行う場合には、アントラサイクリン系抗悪性腫瘍剤及びタキサン系抗悪性腫瘍剤による化学療法後の増悪若しくは再発例を対象とする。３．手術不能又は再発乳癌の場合、初回化学療法における本剤を含む他の抗悪性腫瘍剤との併用療法に関して、有効性及び安全性は確立していない。
用法・用量
１．非小細胞肺癌の場合：ビノレルビンとして１回２０～２５ｍｇ／㎡を１週間間隔で静脈内に緩徐に注射する。なお、年齢、症状により適宜増減する。但し、１回最高用量は２５ｍｇ／㎡とする。２．手術不能又は再発乳癌の場合：ビノレルビンとして１回２５ｍｇ／㎡を１週間間隔で２週連続投与し、３週目は休薬する。なお、年齢、症状により適宜減量する。＜用法・用量に関連する使用上の注意＞１．投与前の白血球数が２０００／ｍｍ３未満であった場合には投与を延期し、白血球数が２０００／ｍｍ３以上に回復するのを待って投与する。２．本剤をあらかじめ約５０ｍＬの日局生理食塩液、日局５％ブドウ糖注射液、日局リンゲル液又は乳酸リンゲル液で希釈する。投与は開始から１０分以内に終了することが望ましい。なお、投与後は補液等により、薬液を十分洗い流す。
使用上の注意情報
（警告）１．本剤を含むがん化学療法は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本療法が適切と判断される症例についてのみ実施する。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与する。２．骨髄機能抑制に起因すると考えられる死亡症例が認められているので、投与に際しては、頻回に臨床検査を行うなど、患者の状態を十分に観察する。（禁忌）１．骨髄機能低下の著しい患者［重症感染症を併発し、致命的となることがある］。２．重篤な感染症を合併している患者［感染症が悪化し、致命的となる恐れがある］。３．本剤及び他のビンカアルカロイド系抗悪性腫瘍剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者。４．髄腔内には投与しない。（慎重投与）１．骨髄機能抑制のある患者［骨髄機能をより強く抑制する恐れがある］。２．肝障害のある患者［副作用が強く現れる恐れがある］。３．間質性肺炎又は肺線維症の既往歴のある患者［症状が再発する恐れがある］。４．神経・筋疾患の合併あるいは既往歴のある患者［末梢神経障害（知覚異常、腱反射減弱等）が強く現れる恐れがある］。５．虚血性心疾患又はその既往歴のある患者［症状を誘発若しくは悪化させる恐れがある］。６．便秘傾向の強い患者［症状を悪化させる恐れがある］。７．高齢者。（重要な基本的注意）１．骨髄機能抑制、間質性肺炎、イレウス等の重篤な副作用が起こることがあるので、頻回に臨床検査（血液検査、肝機能・腎機能検査、心肺機能検査等）を行うなど、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には、減量、休薬等の適切な処置を行う。また、使用が長期間にわたると副作用が強く現れることがあるので、投与は慎重に行う。２．感染症の発現又は感染症悪化に十分注意する。３．乳癌のアントラサイクリン系・タキサン系抗悪性腫瘍剤化学療法後の増悪・再発例において、本剤を含む他の抗悪性腫瘍剤との併用療法を行った場合の有効性及び安全性は確立されていない。４．小児及び生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺に対する影響を考慮する。（相互作用）併用注意：１．アゾール系抗真菌剤（イトラコナゾール等）、マクロライド系抗生剤（エリスロマイシン、クラリスロマイシン等）、カルシウム拮抗剤（ジルチアゼム、ニフェジピン、ベラパミル等）、ベンゾジアゼピン系薬剤（ジアゼパム、トリアゾラム、ミダゾラム等）［他のビンカアルカロイド系抗悪性腫瘍剤との併用で筋神経系の副作用の増強が報告されている（併用薬剤は肝チトクロームＰ－４５０（ＣＹＰ３Ａ４）を阻害するので、併用によりビンカアルカロイドの代謝を阻害する）］。２．マイトマイシンＣ［息切れ及び気管支痙攣が起こることがある（作用機序は不明）］。３．他の抗悪性腫瘍剤、放射線療法［骨髄機能抑制等の副作用が増強することがある（副作用が相互に増強される）］。（高齢者への投与）高齢者では生理機能が低下していることが多く、白血球減少、貧血、血小板減少、ＢＵＮ上昇、発熱、間質性肺炎、便秘等の副作用が現れやすいので、用量、投与間隔等に注意して、患者の状態を観察し慎重に投与する。（妊婦・産婦・授乳婦等への投与）１．妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないことが望ましい［動物実験で催奇形性（ラット：頚椎椎弓癒合、頚椎配列異常等の骨格変異、ウサギ：耳介低形成、側脳室拡張、腰肋等の骨格変異）が報告されている］。２．授乳婦に投与する場合には授乳を中止させる［動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている］。（小児等への投与）低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない（使用経験がない）。（適用上の注意）１．薬液の調製１）．本剤投与による血管痛、静脈炎及び薬液の血管外漏出による重篤な組織障害を防止する意味で、本剤をあらかじめ日局生理食塩液、日局５％ブドウ糖注射液、日局リンゲル液又は乳酸リンゲル液約５０ｍＬに希釈することが望ましい。２）．他の注射剤＜生食・５％ブドウ糖注・日局リンゲル液・乳酸リンゲル液以外＞と配合した場合ビノレルビンが析出する恐れがあるので、他の注射剤との同時混合投与を原則として避ける。３）．本剤が皮膚に付着した場合には、直ちに石鹸及び多量の流水で洗い流し、また、粘膜に付着した場合には、直ちに多量の流水で洗い流す。４）．眼には接触させない（眼に入った場合は、直ちに水で洗浄する）。眼に入った場合、激しい眼刺激や角膜潰瘍が起こることがある。２．投与経路：静脈内注射のみに使用し、髄腔内には投与しない［海外で誤ってビンカアルカロイド系薬剤を髄腔内に投与し、死亡したとの報告がある］。３．投与時１）．薬液が血管外に漏れると注射部位に硬結・壊死を起こすことがあるので、点滴の側管を利用するなど、薬液が血管外に漏れないように慎重に投与する。２）．血管痛、静脈炎を起こすことがあるので、注射部位、注射方法等に十分注意し、投与後は補液等により薬液を十分洗い流す。（その他の注意）他のビンカアルカロイド系薬剤により脳梗塞等が発現したとの報告がある。（保管上の注意）２～８℃、遮光。
副作用
承認時（効能追加承認時を含む）において、８０９例中、副作用及び臨床検査値異常の発現例は７９１例（発現率９７．８％）であった。主な副作用は骨髄抑制［白血球減少９２．６％（７３５／７９４）、好中球減少９０．６％（６８５／７５６）、血色素量低下７３．７％（５８８／７９８）、赤血球減少７３．４％（５８６／７９８）、血小板減少１５．０％（１２０／７９８）］、食欲不振５２．０％（４２１／８０９）、全身倦怠感４０．３％（３２６／８０９）、脱毛２６．９％（２１７／８０７）、嘔気２６．５％（２１４／８０９）、発熱２５．９％（２０９／８０８）、嘔吐２１．４％（１７３／８０９）、静脈炎１８．７％（１５１／８０９）、口内炎１５．２％（１２３／８０９）、便秘１３．８％（１１２／８０９）、下痢１２．５％（１０１／８０８）、知覚異常・腱反射減弱１２．２％（９７／７９８）等であった。非小細胞肺癌に対する使用成績調査において、２，４４１例中、副作用及び臨床検査値異常の発現例は２，３０５例（発現率９４．４％）であった。主な副作用は骨髄抑制［白血球減少８１．７％（１，９９４／２，４４１）、好中球減少７２．３％（１，７６５／２，４４１）、赤血球減少５８．５％（１，４２８／２，４４１）、血色素量低下５３．５％（１，３０７／２，４４１）、血小板減少３２．９％（８０４／２，４４１）］、嘔気２４．１％（５８９／２，４４１）、食欲不振１７．９％（４３８／２，４４１）、嘔吐１１．１％（２７２／２，４４１）、静脈炎１２．５％（３０４／２，４４１）等であった（再審査終了時）。手術不能又は再発乳癌に対する特定使用成績調査（調査期間：２００６年１月１６日～２００８年３月３１日）において、７６３例中、副作用及び臨床検査値異常の発現例は５５１例（発現率７２．２％）であった。主な副作用は骨髄抑制［白血球減少５６．４％（４３０／７６３）、好中球減少３９．６％（３０２／７６３）、血色素量低下２０．１％（１５３／７６３）、赤血球減少１８．２％（１３９／７６３）、血小板減少７．１％（５４／７６３）］、静脈炎［注射部位血管炎３．７％（２８／７６３）、注射部位疼痛２．４％（１８／７６３）、注射部位静脈炎２．１％（１６／７６３）］、悪心６．４％（４９／７６３）、発熱４．３％（３３／７６３）、倦怠感３．９％（３０／７６３）、嘔吐２．４％（１８／７６３）、食欲不振２．２％（１７／７６３）等であった（再審査終了以降）。白血球減少（２０００／ｍｍ３未満）、好中球減少（１０００／ｍｍ３未満）の発現数と頻度（承認時データによる）：１．白血球減少（２０００／ｍｍ３未満）：単剤投与時５５．５％（３２４／５８４）、＊併用投与時７７．１％（１６２／２１０）、計６１．２％（４８６／７９４）。２．好中球減少（１０００／ｍｍ３未満）：単剤投与時６８．６％（３７６／５４８）、＊併用投与時８４．６％（１７６／２０８）、計７３．０％（５５２／７５６）。［＊：シスプラチンとの併用投与時、シスプラチン・マイトマイシンＣとの併用投与時、フルオロウラシルとの併用投与時、ドキソルビシン塩酸塩・シクロホスファミド水和物との併用投与時］。１．重大な副作用１）．汎血球減少、無顆粒球症、白血球減少（８４．４％）、好中球減少（７５．８％）、貧血（７４．１％）、血小板減少（２８．５％）等の骨髄機能抑制が現れることがあるので、観察を十分に行い、重度の異常が認められた場合には減量、休薬等の適切な処置を行う。２）．間質性肺炎（１．４％）、肺水腫（０．１％未満）が現れることがあるので、観察を十分に行い、胸部Ｘ線検査異常等が認められた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等適切な処置を行う。３）．気管支痙攣（０．１％未満）が現れることがあるので、観察を十分に行い、息切れ、呼吸困難等の異常が現れた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等適切な処置を行う（なお、本症状は投与直後から２時間以内に発現する例が多いことと、マイトマイシンＣとの併用時に発現しやすいことが報告されている）。４）．麻痺性イレウス（０．４％）が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなどの適切な処置を行う。５）．心不全（０．１％）、心筋梗塞（０．１％未満）、狭心症（０．１％未満）が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなどの適切な処置を行う。６）．ショック（０．１％未満）、アナフィラキシー（０．１％未満）が現れることがあるので、観察を十分に行い、発疹、呼吸困難、血圧低下等の症状が現れた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行う。７）．肺塞栓症が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなどの適切な処置を行う。８）．低ナトリウム血症、低浸透圧血症、尿中ナトリウム量増加、高張尿、意識障害等を伴う抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）（０．１％）が現れることがあるので、このような症状が現れた場合には水分摂取の制限等適切な処置を行う。９）．急性腎障害（０．２％）等の重篤な腎障害が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。１０）．急性膵炎（０．１％未満）が現れることがあるので、観察を十分に行い、腹痛、血清アミラーゼ上昇等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。２．その他の副作用：次記のような副作用が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には減量・休薬等の適切な処置を行う。１）．過敏症：（５％未満）アレルギー様症状［投与を中止する］。２）．呼吸器：（５％未満）呼吸困難、喘鳴。３）．循環器：（５％未満）不整脈、血圧低下、血圧上昇、動悸、頻脈。４）．神経・筋症状：（５％未満）知覚異常・腱反射減弱、筋肉痛、関節痛、筋力低下、腰背痛、筋痙攣、運動障害、排尿障害。５）．精神神経系：（５％未満）頭痛、不穏、眩暈、不眠、（頻度不明）激越。６）．肝臓：（５～２０％未満）ＡＳＴ上昇（ＧＯＴ上昇）、ＡＬＴ上昇（ＧＰＴ上昇）、Ａｌ－Ｐ上昇、ＬＤＨ上昇、（５％未満）肝機能障害、総ビリルビン上昇、ウロビリノーゲン陽性、γ－ＧＴＰ上昇。７）．腎臓：（５～２０％未満）ＢＵＮ上昇、クレアチニン上昇、（５％未満）蛋白尿、クレアチニンクリアランス低下。８）．消化器：（２０％以上）食欲不振、嘔気、（５～２０％未満）嘔吐、便秘、下痢、（５％未満）口内炎、腹痛、腹部不快感、腹部膨満感、腹部膨隆、嚥下障害。９）．皮膚：（５～２０％未満）脱毛、（５％未満）紅斑・丘疹、皮膚水疱・落屑、爪異常、皮膚そう痒。１０）．注射部位：（５～２０％未満）静脈炎。１１）．代謝栄養障害：（２０％以上）総蛋白低下、血漿中電解質異常（ナトリウム異常、カリウム異常、クロル異常、カルシウム異常）、（５～２０％未満）アルブミン低下、（５％未満）尿糖。１２）．その他：（５～２０％未満）発熱、全身倦怠感、ＣＲＰ上昇、（５％未満）血尿、体重減少、体重増加、味覚異常、疼痛、出血、胸痛、浮腫、出血性膀胱炎、潮紅、しゃっくり。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１．抗腫瘍性１）実験腫瘍に対する効果マウス可移植性腫瘍系でＢ１６メラノーマ、ＦＭ３Ａ乳癌、Ｌｅｗｉｓ肺癌、Ｓａｒｃｏｍａ１８０等の固形腫瘍及びＰ３８８、Ｌ１２１０白血病等の腹水型腫瘍に対して優れた抗腫瘍作用を示した。また、ｉｎｖｉｔｒｏヒト腫瘍細胞系及びヌードマウス移植ヒト腫瘍である非小細胞肺癌（Ｌｕ‐６５、Ｌｕ‐９９、ＬＣ‐６、Ｌ‐２７）、乳癌（ＭＸ‐１、Ｂｒ‐１０）に対しても優れた増殖抑制効果を示した。２）細胞学的効果細胞の有糸分裂中期に作用し、細胞周期のＧ２＋Ｍ期に細胞が集積した。２．作用機序有糸分裂微小管の構成蛋白質チュブリンに選択的に作用し、その重合を阻害することにより抗腫瘍効果を示す。
臨床成績
非小細胞肺癌に対する有効性国内５９施設において、無作為化非盲検比較臨床試験を含む第ＩＩ相臨床試験が実施された。抗腫瘍効果は次のとおりで、単剤投与臨床試験での奏効率は２７．４％（６８／２４８）を示し、そのうち化学療法初回治療例においては３０．６％（６８／２２２）の奏効率を示した。なお、化学療法初回治療例を対象に、単剤投与で類薬との無作為化非盲検比較臨床試験を行った結果、対照群の奏効率が９．２％（９／９８）であったのに対して、本剤投与群の奏効率が３１．１％（３２／１０３）と有意に高い奏効率が得られた（ｐ＜０．０１）。また、化学療法初回治療例を対象に、本剤あるいは類薬と、シスプラチン、マイトマイシンＣを併用する３剤併用無作為化非盲検比較臨床試験での奏効率は対照群が３８．５％（２０／５２）であったのに対して、本剤併用投与群が５７．４％（３１／５４）と有意に高い奏効率を示した（ｐ＜０．０５）。本剤単独あるいは他剤との併用によって非小細胞肺癌に対して優れた抗腫瘍効果が得られ、また類薬との比較臨床試験において有意に高い奏効率が得られたことから、本剤の非小細胞肺癌治療における有用性が示唆された。乳癌に対する有効性進行・再発乳癌におけるアントラサイクリン系抗悪性腫瘍剤及びタキサン系抗悪性腫瘍剤の既治療例を対象とした後期第ＩＩ相試験の成績は次表のとおりであった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－前治療歴奏効例／評価例アントラサイクリン系抗悪性腫瘍剤＋タキサン系抗悪性腫瘍剤１剤１０／３４アントラサイクリン系抗悪性腫瘍剤＋タキサン系抗悪性腫瘍剤２剤０／１６計１０／５０（２０．０％）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－安全性（承認時データによる）本剤の主たる副作用で用量規制因子である白血球減少、好中球減少について本剤単独あるいは他の抗悪性腫瘍剤との併用投与時における推移を①最低値②白血球数が２，０００／ｍｍ３未満あるいは好中球数が１，０００／ｍｍ３未満となるまでの日数③最低値となるまでの日数④白血球数が２，０００／ｍｍ３未満あるいは好中球数が１，０００／ｍｍ３未満となった後、それぞれ白血球数が２，０００／ｍｍ３以上あるいは好中球数が１，０００／ｍｍ３以上に回復するまでの日数⑤最低値となった後、それぞれ白血球数が２，０００／ｍｍ３以上あるいは好中球数が１，０００／ｍｍ３以上に回復するまでの日数について次表にまとめて示した。なお、本剤投与中には白血球減少、好中球減少を繰り返し発現することになるので、最初の最低値を経験して回復するまでの期間について集計を行った。表に示すとおり、白血球数、好中球数の最低値はＧｒａｄｅ３あるいはＧｒａｄｅ４で、４から６週で最低値となった。また、回復には１週程度を要した。安全のため、本剤投与時には白血球数２，０００／ｍｍ３以上、好中球数１，０００／ｍｍ３以上を確認する必要がある。本剤反復投与によって２ないし３週でこの基準未満まで減少し、回復には１週程度を要した。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－最低値（／ｍｍ３）投与開始から白血球数２，０００／ｍｍ３未満、あるいは好中球数１，０００／ｍｍ３未満に減少するまでの日数投与開始から最低値に至るまでの日数白血球数２，０００／ｍｍ３未満、あるいは好中球数１，０００／ｍｍ３未満からそれぞれ２，０００／ｍｍ３以上あるいは１，０００／ｍｍ３以上に回復する日数最低値から白血球数２，０００／ｍｍ３以上、あるいは好中球数１，０００／ｍｍ３以上に回復する日数単剤投与白血球数１，６００（４００～１，９８０）［１，２００、１，７４５］２０（６～１６２）［１５、２９］２７（７～２４１）［１９、４７］８（２～５７）［５、８］８（１～５７）［４、８］好中球数５３１（０～９９９）［３００、８００］１６（４～１４３）［１５、２２］２６（３～５０９）［１９、４７］８（２～５９）［５、９］８（１～３３７）［７、１３］併用投与白血球数１，４００（２００～１，９００）［１，０１０、１，７００］１５（８～１２０）［１４、２０］４３（５～１４５）［１５、５２］５（２～２４）［４、８］５（２～２４）［４、８］好中球数３７８（０～９８７）［１６２、５６８］１５（８～５０）［１４、１７］４３（１１～１４１）［１６、５２］５（２～２４）［４、８］６（２～２４）［４、８］＊評価例数：単剤投与〔白血球数（ｎ＝４７３）、好中球数（ｎ＝４５１）〕併用投与〔白血球数（ｎ＝２１０）、好中球数（ｎ＝２０８）〕＊枠内の数値は中央値（最小値～最大値）を示す。また、参考のため［第１四分位値、第３四分位値］を示した。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－注意）単剤投与群については約９割がＧ‐ＣＳＦ製剤未使用であり、一方、併用投与群では約６割の症例でＧ‐ＣＳＦ製剤が使用されていた。従って、両群の背景が異なることにご留意ください。