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エクザール注射用１０ｍｇ
| 一般名 | 注射用ビンブラスチン硫酸塩 |
|---|---|
| YJコード | 4240401D2031 |
| 剤型・規格 | 散剤・１０ｍｇ１瓶 |
| 薬価 | 2315.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
１）．ビンブラスチン硫酸塩通常療法：次記疾患の自覚的並びに他覚的症状の緩解：悪性リンパ腫、絨毛性疾患（絨毛癌、破壊胞状奇胎、胞状奇胎）、再発又は難治性の胚細胞腫瘍（再発又は難治性の精巣胚細胞腫瘍、再発又は難治性の卵巣胚細胞腫瘍、再発又は難治性の性腺外胚細胞腫瘍）、ランゲルハンス細胞組織球症。２）．Ｍ－ＶＡＣ療法：尿路上皮癌。
用法・用量
〈ビンブラスチン硫酸塩通常療法〉（１）．悪性リンパ腫、絨毛性疾患に対しては、白血球数を指標とし、ビンブラスチン硫酸塩として、初め成人週１回０．１ｍｇ／ｋｇを静脈内に注射する。次いで０．０５ｍｇ／ｋｇずつ増量して、週１回０．３ｍｇ／ｋｇを静脈内に注射する。なお、年齢、症状により適宜増減する。（２）．再発又は難治性の胚細胞腫瘍に対しては、確立された標準的な他の抗悪性腫瘍剤との併用療法を行い、ビンブラスチン硫酸塩として、１日量０．１１ｍｇ／ｋｇを１日１回２日間静脈内に注射し、１９～２６日間休薬する。これを１コースとし、投与を繰り返す。（３）．ランゲルハンス細胞組織球症に対しては、通常、ビンブラスチン硫酸塩として１回６ｍｇ／㎡（体表面積）を、導入療法においては週１回、維持療法においては２～３週に１回、静脈内に注射する。なお、患者の状態により適宜減量する。（４）．注射液の調製法ビンブラスチン硫酸塩１ｍｇ当たり１ｍＬの割合に注射用水又は生理食塩液を加えて溶解する。〈Ｍ－ＶＡＣ療法〉（５）．メトトレキサート、ドキソルビシン塩酸塩及びシスプラチンとの併用において、通常、ビンブラスチン硫酸塩として、成人１回３ｍｇ／㎡（体表面積）を静脈内に注射する。前回の投与によって副作用があらわれた場合は、減量するか又は副作用が消失するまで休薬する。なお、年齢、症状により適宜減量する。標準的な投与量及び投与方法は、メトトレキサート３０ｍｇ／㎡を１日目に投与した後、２日目にビンブラスチン硫酸塩３ｍｇ／㎡、ドキソルビシン塩酸塩３０ｍｇ（力価）／㎡及びシスプラチン７０ｍｇ／㎡を静脈内に注射する。１５日目及び２２日目に、メトトレキサート３０ｍｇ／㎡及びビンブラスチン硫酸塩３ｍｇ／㎡を静脈内に注射する。これを１コースとして４週ごとに繰り返す。（６）．注射液の調製法ビンブラスチン硫酸塩１ｍｇ当たり１ｍＬの割合に注射用水又は生理食塩液を加えて溶解する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．〈ビンブラスチン硫酸塩通常療法〉本剤の投与量の決定にあたっては、次のように悪性リンパ腫、絨毛性疾患に対して、白血球数を指標として１週間間隔で段階的に増量し、至適投与量に到達させる。［増量の目安］１）．第１回目：０．１ｍｇ／ｋｇ。２）．第２回目：０．１５ｍｇ／ｋｇ。３）．第３回目：０．２ｍｇ／ｋｇ。４）．第４回目：０．２５ｍｇ／ｋｇ。５）．第５回目：０．３ｍｇ／ｋｇ。悪性リンパ腫、絨毛性疾患に対して、白血球数が３０００／μＬまで低下した場合は４０００／μＬ以上に回復するまでは投与を延期すること（多くの患者における１週間当たりの投与量は０．１５～０．２ｍｇ／ｋｇになるが、白血球数の減少の程度は一定ではなく、０．１ｍｇ／ｋｇの投与で３０００／μＬまで低下する例もあり、維持量としては、約３０００／μＬの白血球減少を示した投与量より１段階少ない量を１から２週間の間隔で投与する）、ただし、白血球数が４０００／μＬ以上に回復するまでは、前回の投与より７日間経過していても次回投与は行ってはならない（１週間１回投与すべき量を分割して少量連日投与しても効果の増強は認められない）。一方、悪性リンパ腫、絨毛性疾患に対して、１週間１回の投与量の数倍量を分割して連日長期に投与した場合には痙攣、重篤かつ不可逆的中枢神経障害を起こし、死に至った例が報告されているため、前記投与方法を厳格に守ること。
使用上の注意情報
（警告）本剤を含むがん化学療法は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本療法が適切と判断される症例についてのみ実施すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。（禁忌）２．１．本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者。２．２．髄腔内には投与しないこと〔１４．２．２参照〕。（重要な基本的注意）８．１．骨髄抑制作用に起因する重篤な副作用（致命的感染症及び致命的出血）、末梢神経障害等が起こることがあるので、頻回に臨床検査（血液検査、肝機能・腎機能検査等）を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。また、使用が長期間にわたると副作用が強くあらわれ、遷延性に推移することがあるので、投与は慎重に行うこと〔１１．１．１参照〕。８．２．高度な骨髄抑制による感染症の発現又は感染症増悪・出血傾向の発現又は出血傾向増悪に十分注意すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．骨髄抑制のある患者：本剤には骨髄抑制作用がある。９．１．２．感染症を合併している患者：本剤には骨髄抑制作用があり、感染症を増悪させることがある。９．１．３．神経・筋疾患の既往歴のある患者：神経障害が強くあらわれることがある。９．１．４．虚血性心疾患のある患者：心筋虚血症状が強くあらわれることがある。９．１．５．水痘患者：致命的全身障害があらわれることがある。（腎機能障害患者）腎機能障害患者：腎機能障害が強くあらわれることがある。（肝機能障害患者）肝機能障害患者：本剤の代謝及び排泄が遅延し副作用が増強する可能性がある。（生殖能を有する者）小児及び生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺に対する影響を考慮すること（本剤を含む多剤併用化学療法を受けた患者で、性腺障害（精子形成不全（無精子症等）、無月経等）が認められたとの報告がある）。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい（動物実験で催奇形性が報告されている）。（授乳婦）授乳しないことが望ましい。（小児等）副作用の発現に特に注意すること。（高齢者）用量並びに投与間隔に留意すること（生理機能が低下していることが多く、副作用があらわれやすい）。（相互作用）本剤の代謝は肝チトクロームＰ－４５０３Ａが関与するとされている。１０．２．併用注意：１）．アゾール系抗真菌剤（イトラコナゾール、ミコナゾール等）［本剤の筋神経系の副作用が増強することがある（アゾール系抗真菌剤は肝チトクロームＰ－４５０３Ａを阻害するため、併用により本剤の代謝を抑制することがある）］。２）．マクロライド系抗生物質（エリスロマイシン）［作用が増強したとの報告がある（エリスロマイシンは肝チトクロームＰ－４５０３Ａを阻害するため、併用により本剤の代謝を抑制することがある）］。３）．フェニトイン［フェニトインの血中濃度が低下し痙攣が増悪することがあるとの報告があるので、フェニトインの投与量を調節することが望ましい（フェニトインの吸収を減少させる、あるいは代謝を亢進させるとの報告がある）］。４）．神経毒性を有する薬剤（白金含有の抗悪性腫瘍剤）［神経系副作用が増強することがあり、白金含有の抗悪性腫瘍剤の場合、聴覚障害＜難聴＞が増強する可能性がある（神経毒性を有する）］。５）．マイトマイシンＣ［呼吸困難及び気管支痙攣が発現しやすいことが報告されている（機序不明）］。６）．他の抗悪性腫瘍剤：①．他の抗悪性腫瘍剤［骨髄抑制等の副作用が増強することがあるので、患者の状態を観察しながら減量するなど用量に注意すること（骨髄抑制作用を有する）］。②．他の抗悪性腫瘍剤［心筋梗塞、脳梗塞、レイノー現象等が発現したとの報告がある（機序不明）］。７）．放射線照射［骨髄抑制等の副作用が増強することがあるので、患者の状態を観察しながら減量するなど用量に注意すること（骨髄抑制作用を有する）］。（過量投与）１３．１．症状本剤の過量投与により、重篤な結果又は致死的結果をもたらすとの報告がある。１３．２．処置１３．２．１．過量投与時、支持療法として次の処置を考慮すること：（１）抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）の予防（水分摂取の制限及びヘンレ係蹄や遠位尿細管に作用する利尿剤の投与）、（２）抗痙攣剤の投与、（３）イレウスを予防するための浣腸及び下剤の使用（症例によっては腸管減圧を行う）、（４）循環器系機能のモニタリング、（５）血球検査を毎日行い、必要であれば輸血を行う、（６）必要に応じ気道確保や人工呼吸器による呼吸管理を行うこと、（７）血圧、呼吸、体温等のバイタルサイン、血液ガス、血中電解質等を頻回にモニターすること。（適用上の注意）１４．１．薬剤調製時の注意眼には接触させないこと（眼に入った場合は直ちに水で洗うこと）。眼に入った場合重篤な眼刺激や角膜潰瘍が起こることがある。１４．２．薬剤投与時の注意１４．２．１．静脈内注射にのみ使用すること。１４．２．２．髄腔内には投与しないこと（ビンカアルカロイド製剤を誤って髄腔内に投与し、死亡したとの報告があり、本剤を誤って髄腔内投与した場合は、通常死に至る可能性があるため、死に至る麻痺の進行を阻止するよう直ちに救命措置を実施すること）〔２．２参照〕。１４．２．３．１回投与量を計算の上、次のいずれか適当な方法により、１分程度をかけて緩徐に投与する：１）静脈内に補液中の管の途中から注入する（点滴容器内で他の薬剤と混合してはならない）、２）直接静脈内に注入する。１４．２．４．静脈内投与に際し、薬液が血管外に漏れると注射部位に硬結・壊死・炎症を起こすことがあるので、薬液が血管外に漏れないよう慎重に投与し、血管外漏出が疑われるときは直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと（また、残量は他の静脈から投与すること）。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報本剤と他の抗悪性腫瘍剤及び放射線療法を併用した患者に、二次性悪性腫瘍（白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）等）が発生したとの報告がある。（保管上の注意）２～８℃で保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．骨髄抑制：汎血球減少（頻度不明）、白血球減少（４３．８％）、血小板減少（１２．１％）、貧血（２．６％）があらわれることがあるので、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと（なお、致命的感染症（敗血症、肺炎等）や臓器出血等に至った報告がある）〔８．１参照〕。１１．１．２．知覚異常、末梢神経炎、痙攣、錯乱、昏睡、昏蒙（頻度不明）：知覚異常、末梢神経炎、痙攣、錯乱、昏睡、昏蒙があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には投与量を減量するか投与を中止するなどの処置を行うこと。１１．１．３．イレウス、消化管出血（いずれも頻度不明）。１１．１．４．ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）：ショック、アナフィラキシー（蕁麻疹、呼吸困難、血管浮腫、血圧低下等）があらわれることがある。１１．１．５．心筋虚血（頻度不明）：心筋梗塞、狭心症、心電図上虚血所見が発現したとの報告がある。１１．１．６．脳梗塞（頻度不明）。１１．１．７．難聴（頻度不明）：一過性難聴又は永続的難聴があらわれることがある。１１．１．８．呼吸困難及び気管支痙攣（頻度不明）。１１．１．９．抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）（頻度不明）：低ナトリウム血症、低浸透圧血症、尿中ナトリウム増加、高張尿、意識障害等を伴う抗利尿ホルモン不適合分泌症候群があらわれることがあるので、異常が認められた場合には投与を中止し、水分摂取の制限等の適切な処置を行うこと。１１．１．１０．間質性肺炎（頻度不明）。１１．２．その他の副作用１）．消化器：（３％未満）口内炎、（頻度不明）悪心・嘔吐、口唇炎、消化不良、食欲不振、口渇、腹痛、便秘。２）．過敏症：（頻度不明）発疹。３）．皮膚：（３％未満）脱毛、（頻度不明）皮膚水疱形成。４）．精神神経系：（３％以上）歩行困難、（頻度不明）味覚異常、不安、不眠、深部腱反射消失、関節痛、筋肉痛、倦怠感、脱力感、頭痛、眩暈、抑うつ、唾液腺痛、排尿障害。５）．生殖器：（頻度不明）無精子症、無月経、性腺障害（睾丸障害、卵巣障害）等。６）．循環器：（頻度不明）高血圧、レイノー現象、頻脈。７）．投与部位：（３％未満）注射局所痛・注射局所壊死。８）．その他：（頻度不明）眼振等の平衡感覚障害、発熱、静脈炎、腫瘤疼痛・リンパ節疼痛。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序紡錘体を形成している微小管のチュブリンに結合することにより、細胞周期を分裂中期で停止させると考えられている。１８．２動物移植性腫瘍に対する抗腫瘍効果ビンブラスチン硫酸塩はマウスのＰ‐１５３４白血病、Ｅｈｒｌｉｃｈ腹水型腫瘍、Ｆｒｅｕｎｄ腹水型腫瘍、Ｓ‐１８０腹水型腫瘍及びＢ‐８２Ａ白血病に対して著明な生存日数の延長をもたらし、また、マウスの乳腺腫瘍（ＤＢＡ腺癌）、ラットのＷａｌｋｅｒ癌及び横紋筋肉腫に対しても、明らかな腫瘍増殖抑制効果を示した。１８．３細胞学的効果ビンブラスチン硫酸塩１．０ｍｇ／ｋｇをマウスの腹腔内へ投与し経時的に腹水腫瘍細胞の分裂像を観察したところ、マウス腫瘍細胞（Ｅｈｒｌｉｃｈ腹水型腫瘍及びＬ１２１０腹水型腫瘍）において、分裂細胞の増加とともに分裂中期細胞の蓄積がみられた。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈悪性リンパ腫、絨毛性疾患〉１７．１．１国内臨床試験承認時の悪性リンパ腫及び絨毛性疾患における有効率は次の表のとおりであった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－疾患名治験例数有効例数有効率（％）悪性リンパ腫ホジキン病１１７６３．６悪性リンパ腫９６６６．７細網肉腫１３８６１．５小計３３２１６３．６絨毛性疾患絨毛上皮腫２５７２８．０破壊性胞状奇胎２１９４２．９胞状奇胎１４７５０．０小計６０２３３８．３－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－〈ランゲルハンス細胞組織球症〉１７．１．２海外臨床試験（ＤＡＬ‐ＨＸ８３）１８歳未満のランゲルハンス細胞組織球症患者を対象に、本剤６ｍｇ／ｍ２を導入療法（週１回で４回）及び維持療法（３週に１回で８回）として、プレドニゾロン及び他の抗悪性腫瘍剤と併用投与したとき、治療期間中の奏効率は８６％（９１／１０６例）、奏効例における再発率は２３％（２１／９１例）、観察期間（中央値）６年９ヵ月における生存率は９０％（９６／１０６例）であった。本剤を含む化学療法における副作用発現頻度は２８％（３０／１０６例）であった。主な副作用は感染、白血球減少症（いずれも頻度不明）であった。１７．１．３海外臨床試験（ＤＡＬ‐ＨＸ８３・９０）１８歳未満のランゲルハンス細胞組織球症患者を対象に、本剤６ｍｇ／ｍ２を導入療法（週１回で４回）及び維持療法（３週に１回で６回）として、プレドニゾロン及び他の抗悪性腫瘍剤と併用投与したとき、導入療法開始６週後の奏効率は７９％（５０／６３例）、奏効例における再発率は３０％（１５／５０例）、観察期間（中央値）７年６ヵ月における生存率は８１％（５１／６３例）であった。１７．１．４海外臨床試験（ＬＣＨ‐Ｉ）１８歳未満のランゲルハンス細胞組織球症患者を対象に、本剤６ｍｇ／ｍ２を１週に１回２４週間投与したとき、投与開始後６週後の奏効率は５７％（４２／７４例）、寛解後３年時における再発率は６１％、生存率は７６％であった。副作用発現頻度は４７％であった。１７．１．５海外臨床試験（ＬＣＨ‐ＩＩ）１８歳未満のランゲルハンス細胞組織球症患者を対象に、本剤６ｍｇ／ｍ２を導入療法（週１回で６回）及び維持療法（３週に１回で６回）として、プレドニゾロン及び他の抗悪性腫瘍剤と併用投与したとき、導入療法開始後６週後の奏効率は６７％（１１８／１７５例）、寛解後３年時における再発率は４６％、５年生存率は７４～７９％であった。