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エヌジェンラ皮下注６０ｍｇペン
| 一般名 | ソムアトロゴン（遺伝子組換え）キット |
|---|---|
| YJコード | 2412404G2020 |
| 剤型・規格 | キット類・６０ｍｇ１．２ｍＬ１キット |
| 薬価 | 107580.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
骨端線閉鎖を伴わない成長ホルモン分泌不全性低身長症。（効能又は効果に関連する注意）本剤の適用は、成長ホルモン分泌不全性低身長症と診断された患者に限定すること。診断にあたっては、最新の「厚生労働科学研究費補助金難治性疾患等政策研究事業間脳下垂体機能障害に関する調査研究班成長ホルモン分泌不全性低身長症の診断と治療の手引き」を参照すること。
用法・用量
通常、ソムアトロゴン（遺伝子組換え）として０．６６ｍｇ／ｋｇを１週間に１回皮下投与する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．本剤は週１回投与する薬剤であり、同一曜日に投与すること。７．２．本剤の投与を忘れた場合は、あらかじめ定めた投与日から３日以内であれば気づいた時点で投与し、その後はあらかじめ定めた曜日に投与し、投与日から３日を超えていれば投与せず、次のあらかじめ定めた曜日に投与すること。なお、週１回投与の定めた曜日を変更する必要がある場合は、変更前後の投与間隔が３日以上になるようにすること。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．悪性腫瘍のある患者［成長ホルモンが細胞増殖作用を有するため］。（重要な基本的注意）８．１．本剤の投与中は、血清インスリン様成長因子－１（ＩＧＦ－１）濃度が基準範囲上限を超えないよう、定期的に検査を実施し、必要な場合は投与量の減量を考慮すること。８．２．成長ホルモンは、インスリン感受性を低下させるため、本剤の投与により血糖値上昇、ＨｂＡ１ｃ上昇があらわれることがある（定期的に血糖値、ＨｂＡ１ｃ等を測定し、異常が認められた場合は、投与量の減量又は一時的な投与中止等、適切な処置を行うこと）〔９．１．１、１１．１．４参照〕。８．３．甲状腺機能低下顕在化又は甲状腺機能低下悪化する可能性があるので、甲状腺機能を定期的に検査すること。必要に応じて、適切な治療を行うこと〔１０．２参照〕。８．４．本剤の投与により頭蓋内圧亢進症状悪化又は頭蓋内圧亢進症状再発する可能性があるので、患者の状態を十分に観察すること（視覚異常、頭痛、悪心又は嘔吐が認められた場合は、本剤の投与を中止するか、投与量を減量するとともに、視神経乳頭浮腫の有無を確認するために眼底検査の実施を検討すること）。８．５．本剤の投与中に副腎皮質機能低下し、血清コルチゾール値低下や中枢性副腎皮質機能低下症顕在化（二次性副腎皮質機能低下症顕在化）することがあるので、患者の状態を十分に観察すること〔１０．２参照〕。８．６．本剤の自己注射にあたっては、次の点に留意すること。・本剤の自己注射にあたっては、投与法について十分な教育訓練を実施したのち、患者自ら確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導の下で実施すること。・本剤の自己注射にあたっては、全ての器具の安全な廃棄方法について指導を徹底すること。・本剤の自己注射にあたっては、取扱説明書を必ず読むよう指導すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．糖尿病患者、耐糖能異常のある患者又は糖尿病の危険因子を持つ患者：糖尿病患者では、投与開始前に血糖（血糖値、ＨｂＡ１ｃ等）及び糖尿病合併症（糖尿病網膜症等）の病勢をコントロールしておき、投与開始後は定期的に血糖値、ＨｂＡ１ｃ等を測定し、また、糖尿病合併症（糖尿病網膜症等）を含め、患者の状態を注意深く観察し、必要に応じて、糖尿病用薬の投与量の調整を行うこと（投与開始後に糖尿病症状顕在化又は糖尿病症状悪化が認められた場合は、本剤の投与量の減量又は一時的な投与中止等、適切な処置を行うこと）。耐糖能異常のある患者又は糖尿病の危険因子を持つ患者（肥満、家族歴に糖尿病を持つ患者等）では、慎重に観察すること（糖尿病が顕在化することがある）〔８．２、１０．２、１１．１．４参照〕。９．１．２．脳腫瘍の既往のある患者：定期的に画像診断を実施し、脳腫瘍の発現や再発の有無を注意深く観察すること（成長ホルモンは、細胞増殖作用を有するため、国内及び海外臨床試験において成長ホルモン投与後に脳腫瘍再発が報告されている）。９．１．３．心疾患を有する患者：ときに一過性浮腫があらわれることがある。（腎機能障害患者）腎機能障害患者：ときに一過性浮腫があらわれることがある。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（ヒトにおける妊娠、胎児又は出生児への影響は不明である）。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（母乳中への移行については不明である）。（相互作用）１０．２．併用注意：１）．主にＣＹＰ３Ａで代謝される薬剤（性ホルモン製剤、抗てんかん薬、シクロスポリン等）［これらの薬剤の血中濃度が低下し作用が減弱することがあるので、これらの薬剤の用量に注意すること（成長ホルモンがＣＹＰ３Ａにより代謝される化合物のクリアランスを増加させる可能性があるため）］。２）．糖質コルチコイド：①．糖質コルチコイド〔８．５参照〕［成長ホルモンの成長促進作用が抑制されることがある（糖質コルチコイドが成長抑制効果を有するため）］。②．糖質コルチコイド〔８．５参照〕［血清コルチゾール濃度が低下することがあるので、糖質コルチコイドの用量に注意すること（成長ホルモンが１１β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１β－ＨＳＤ－１）を抑制することにより、コルチゾンからコルチゾールへの変換を減少させるため）］。３）．経口エストロゲン［成長ホルモンの成長促進作用が抑制されることがある（エストロゲンがＩＧＦ－１産生を抑制するため）］。４）．糖尿病用薬（インスリン製剤、ビグアナイド系薬剤、スルホニルウレア剤、速効型インスリン分泌促進薬、α－グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジン系薬剤、ＤＰＰ－４阻害剤、ＧＬＰ－１受容体作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤等）〔９．１．１参照〕［本剤投与により、血糖値が上昇することがあるので、定期的に血糖値、ＨｂＡ１ｃ等を測定し、これらの薬剤の投与量の調整を行うこと（成長ホルモンがインスリン感受性を低下させるため）］。５）．甲状腺ホルモン〔８．３参照〕［本剤投与により甲状腺機能低下が顕在化又は悪化することがあるので、甲状腺ホルモンの用量に注意すること（成長ホルモンの投与により、中枢性（二次性）甲状腺機能低下症があらわれることがあるため）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤投与時の注意１４．１．１．注射部位を腹部、大腿、臀部、上腕として、投与ごとに順序よく移動し、同一部位に短期間に繰り返し注射しないこと。１４．１．２．本剤はＪＩＳＴ３２２６－２に適合するＡ形（型）専用注射針を使用すること。また、３２ゲージ（Ｇ）又はより太い注射針を使用すること。本剤はＡ型専用注射針との適合性の確認を海外製品のＢＤマイクロファイン（３１Ｇ）、ＮｏｖｏＦｉｎｅ（３１Ｇ）及びＮｏｖｏＦｉｎｅ－Ｐｌｕｓ（３２Ｇ）で行っている。１４．１．３．注射針は毎回新しいものを注射直前に取り付ける（注射後、注射針は廃棄する）。１４．１．４．本剤とＡ型専用注射針との装着時に液漏れ等の不具合が認められた場合には、新しい注射針に取り替える等の処置方法を患者に十分指導すること。１４．１．５．１本の本剤を複数の患者に使用しないこと。１４．１．６．カートリッジに濁りや黄変を認めた場合は使用しないこと。１４．１．７．投与量が１回に設定できる量を超える場合は、複数回に分けて注射する（１回あたりの設定投与量は、０．５～３０ｍｇである）。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．ヒト成長ホルモンと白血病の因果関係は明らかではないが、ヒト成長ホルモンの投与を受けた患者に白血病があらわれたとの報告があるので、定期的に血液検査を行うなど、患者の状態を十分に観察し、白血病を発生しやすい先天異常、悪性腫瘍を発生しやすい先天異常、免疫不全症候群等の基礎疾患のある患者、脳腫瘍等による放射線治療歴のある患者、抗がん薬投与歴や免疫抑制薬投与歴のある患者、治療開始時の血液像に異常がある患者に投与する場合には、特に患者の状態を観察すること。１５．１．２．小児がんの既往を有する患者にヒト成長ホルモンを投与した場合、二次性腫瘍の発現リスクが上昇するとの報告がある。１５．１．３．骨端線閉鎖を伴わない成長ホルモン分泌不全性低身長症患者を対象に本剤を１週間に１回皮下投与した臨床試験において、主要期間（投与１２ヵ月時まで）のいずれかの時点で抗ソムアトロゴン抗体が認められた患者の割合は、国内第３相試験では８１．８％（１８／２２例）、海外第３相試験では７７．１％（８４／１０９例）であった。また、国内第３相試験の投与２４ヵ月時点で抗ソムアトロゴン抗体が認められた患者の割合は、ベースラインから本剤を継続投与した群（継続投与群）では７２．７％（１６／２２例）、１２ヵ月時点でジェノトロピンから本剤に切り替えた群（切り替え投与群）では５５．０％（１１／２０例）であった。大部分が抗ヒト成長ホルモン抗体であり、ソムアトロゴンに含まれるヒト絨毛性性腺刺激ホルモンのβサブユニットのＣ末端ペプチド部分（ｈＣＧ－ＣＴＰ）に対する抗体が認められた被験者は少なく、ｈＣＧ－ＣＴＰに対する抗体の発現は一過性と考えられた。国内第３相試験及び海外第３相試験の評価対象期間を通じて抗ソムアトロゴン抗体が認められた被験者のうち、中和抗体は４例に認められたが、１例を除き一過性であった。（取扱い上の注意）２０．１．凍結を避けること。２０．２．使用開始後は、ペンキャップをして２～８℃で保存し、使用開始後４週間以内に使用すること。薬剤がなくなった場合、及び使用期限を越えた場合は使用しないこと。（保管上の注意）２～８℃で保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．痙攣（頻度不明）。１１．１．２．甲状腺機能亢進症（頻度不明）。１１．１．３．ネフローゼ症候群（頻度不明）。１１．１．４．糖尿病（頻度不明）：耐糖能低下があらわれ、糖尿病を発症することがある〔８．２、９．１．１参照〕。１１．２．その他の副作用１）．胃腸障害：（１％未満）嘔吐。２）．一般・全身障害及び投与部位の状態：（１％以上）注射部位疼痛（４７．７％）、注射部位紅斑（７．３％）、注射部位そう痒感、注射部位腫脹、注射部位硬結、注射部位出血、注射部位内出血、注射部位熱感、（１％未満）注射部位炎症、注射部位肥厚、（頻度不明）注射部位変形、注射部位蕁麻疹。３）．眼障害：（１％未満）眼瞼浮腫。４）．筋骨格系及び結合組織障害：（１％以上）四肢痛、（１％未満）滑膜炎、成長痛。５）．血液及びリンパ系障害：（１％以上）貧血、（１％未満）好酸球増加症。６）．呼吸器、胸郭及び縦隔障害：（１％未満）扁桃肥大。７）．神経系障害：（１％以上）頭痛、（１％未満）感覚鈍麻、失神、浮動性めまい。８）．腎及び尿路障害：（１％未満）多尿。９）．精神障害：（１％未満）易刺激性、初期不眠症。１０）．代謝及び栄養障害：（１％以上）低インスリン血症、食欲亢進、（１％未満）高トリグリセリド血症、低コレステロール血症、低血糖、肥満。１１）．内分泌障害：（１％未満）甲状腺機能低下症。１２）．皮膚及び皮下組織障害：（１％以上）特発性蕁麻疹。１３）．良性、悪性及び詳細不明の新生物（嚢胞及びポリープを含む）：（１％未満）メラノサイト性母斑。１４）．臨床検査：（１％以上）遊離脂肪酸増加、血中クレアチンホスホキナーゼ増加、（１％未満）低比重リポ蛋白減少。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ソムアトロゴンは半減期を延長させるためにヒト成長ホルモンにヒト絨毛性性腺刺激ホルモンのβサブユニットのＣ末端ペプチドを融合した糖タンパク質であり、成長ホルモン受容体に結合後、ＳＴＡＴ５ｂシグナル伝達経路の活性化及び血中ＩＧＦ‐Ｉ濃度の上昇を引き起こし、その結果、小児成長ホルモン分泌不全性低身長症患者の成長速度を高める。１８．２体重増加作用下垂体切除及び正常ラットにソムアトロゴンを皮下投与したところ、用量依存的に体重増加作用を示した。１８．３ＩＧＦ‐Ｉ誘導作用ラット及びアカゲザルにソムアトロゴンを皮下投与したところ、血清中ＩＧＦ‐Ｉ濃度が上昇した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内第ＩＩＩ相試験日本人小児成長ホルモン分泌不全性低身長症患者を対象に本剤投与群２２例に本剤０．６６ｍｇ／ｋｇ／週（０．２５ｍｇ／ｋｇ／週から投与を開始し、２週間隔で０．４８ｍｇ／ｋｇ／週、０．６６ｍｇ／ｋｇ／週へと漸増）を週１回皮下投与し、ジェノトロピン投与群２２例にジェノトロピン０．０２５ｍｇ／ｋｇ／日を毎日皮下投与した。主要評価項目であるベースラインから１２ヵ月後の年間成長速度の最小２乗平均値注１）±標準誤差は本剤投与群で９．６５±０．２９ｃｍ／年、ジェノトロピン投与群で７．８７±０．２９ｃｍ／年であり、その差（本剤投与群－ジェノトロピン投与群）の点推定値（９５％信頼区間）は１．７９（０．９７、２．６１）ｃｍ／年であった。差の点推定値は有効性判定基準－１．８ｃｍ／年を上回った。ベースラインから１２ヵ月後までのＩＧＦ‐ＩＳＤスコアの変化量の平均値±標準偏差は、本剤投与群で２．８９±０．７８、ジェノトロピン投与群で０．９９±０．７０であった。ベースラインから１２ヵ月時点までの副作用発現頻度は本剤投与群で７７．３％（１７／２２例）、ジェノトロピン投与群で１８．２％（４／２２例）であった。報告された主な副作用は、本剤投与群で注射部位疼痛７２．７％（１６／２２例）及び注射部位紅斑９．１％（２／２２例）、ジェノトロピン投与群で注射部位疼痛１３．６％（３／２２例）であった。１２ヵ月時点から２４ヵ月時点までの期間の年間成長速度の平均値±標準偏差は、ベースラインから本剤を継続投与した群（継続投与群）２２例で７．５５±１．０５ｃｍ／年、１２ヵ月時点でジェノトロピンから本剤に切り替えた群（切り替え投与群）１９例で７．９４±１．０８ｃｍ／年であった。１２ヵ月時点から２４ヵ月時点までのＩＧＦ‐ＩＳＤスコアの変化量の平均値±標準偏差は、本剤投与群で０．１７±０．７５、ジェノトロピン投与群で２．３２±０．９７であった。１２ヵ月時点から２４ヵ月時点までの副作用発現頻度は、継続投与群で５０．０％（１１／２２例）、切り替え投与群で６０．０％（１２／２０例）であり、報告された副作用は、継続投与群では注射部位疼痛５０．０％（１１／２２例）及び成長痛４．５％（１／２２例）、切り替え投与群では注射部位疼痛６０．０％（１２／２０例）であった。注１）共分散分析［質的変数：投与群、性別、量的変数：ベースライン時の身長標準偏差スコア及びベースライン時の成長ホルモン分泌刺激試験における血清（血漿）成長ホルモン濃度の頂値］１７．１．２海外第ＩＩＩ相試験外国人小児成長ホルモン分泌不全性低身長症患者を対象に本剤投与群１０９例に本剤０．６６ｍｇ／ｋｇ／週を週１回皮下投与し、ジェノトロピン投与群１１５例にジェノトロピン０．０３４ｍｇ／ｋｇ／日を毎日皮下投与した。主要評価項目であるベースラインから１２ヵ月後の年間成長速度の最小２乗平均値注２）±標準誤差は本剤投与群で１０．１０±０．２７ｃｍ／年、ジェノトロピン投与群で９．７８±０．２５ｃｍ／年であり、その差（本剤投与群－ジェノトロピン投与群）の点推定値（９５％信頼区間）は０．３３（－０．２４、０．８９）ｃｍ／年であった。差の９５％信頼区間の下限値が非劣性マージン－１．８ｃｍ／年を上回ったため、本剤投与群のジェノトロピン投与群に対する非劣性が検証された。ベースラインから１２ヵ月後までのＩＧＦ‐ＩＳＤスコアの変化量の平均値±標準偏差は、本剤投与群で２．６０±１．２６、ジェノトロピン投与群で１．０２±０．８７であった。副作用発現頻度は本剤投与群で５４．１％（５９／１０９例）、ジェノトロピン投与群で３９．１％（４５／１１５例）であった。報告された主な副作用は、本剤投与群で注射部位疼痛３９．４％（４３／１０９例）、注射部位紅斑８．３％（９／１０９例）、注射部位そう痒感５．５％（６／１０９例）、ジェノトロピン投与群で注射部位疼痛２５．２％（２９／１１５例）であった。注２）共分散分析［質的変数：投与群、年齢群、性別、ベースライン時の成長ホルモン分泌刺激試験における血清（血漿）成長ホルモン濃度の頂値及び地域、量的変数：ベースライン時の身長標準偏差スコア］