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グロウジェクト皮下注１２ｍｇ
| 一般名 | ソマトロピン（遺伝子組換え）注射液（１） |
|---|---|
| YJコード | 2412402A5036 |
| 剤型・規格 | 液剤・１２ｍｇ１筒 |
| 薬価 | 69516.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
１）．骨端線閉鎖を伴わない成長ホルモン分泌不全性低身長症。２）．骨端線閉鎖を伴わないターナー症候群における低身長。３）．成人成長ホルモン分泌不全症＜重症に限る＞。４）．骨端線閉鎖を伴わないＳＧＡ性低身長症（ＳＧＡ：ｓｍａｌｌ－ｆｏｒ－ｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌａｇｅ）。５）．骨端線閉鎖を伴わないＳＨＯＸ異常症における低身長。（効能又は効果に関連する注意）５．１．〈骨端線閉鎖を伴わない成長ホルモン分泌不全性低身長症〉本剤の適用は、成長ホルモン分泌不全性低身長症と診断された患者に限定すること。診断にあたっては、最新の「厚生労働科学研究費補助金難治性疾患等政策研究事業間脳下垂体機能障害に関する調査研究班成長ホルモン分泌不全性低身長症の診断と治療の手引き」を参照すること。５．２．〈骨端線閉鎖を伴わないターナー症候群における低身長〉適用基準染色体検査によりターナー症候群と確定診断された者で、身長が標準身長の－２．０ＳＤ以下又は年間の成長速度が２年以上にわたって標準値の－１．５ＳＤ以下である場合。５．３．〈骨端線閉鎖を伴わないターナー症候群における低身長〉治療継続基準１年ごとに次の基準を満たしているかどうかを判定し、いずれかを満たしたときに治療の継続をする。・成長速度≧４ｃｍ／年。・治療中１年間の成長速度と、投与前１年間の成長速度の差が、１．０ｃｍ／年以上の場合。・治療２年目以降で、治療中１年間の成長速度が次記の場合：２年目≧２ｃｍ／年、３年目以降≧１ｃｍ／年。ただし、前記のいずれも満たさないとき、又は骨年齢が１５歳以上に達したときは投与を中止すること。５．４．〈成人成長ホルモン分泌不全症（重症に限る）〉本剤の適用は、成人成長ホルモン分泌不全症と診断された患者のうち、次のいずれかの患者に限定すること。なお、重症の基準は、最新の「厚生労働科学研究費補助金難治性疾患等政策研究事業間脳下垂体機能障害に関する調査研究班成人成長ホルモン分泌不全症の診断と治療の手引き」の病型分類を参照すること。５．４．１．〈成人成長ホルモン分泌不全症（重症に限る）〉小児期発症型成長ホルモン分泌不全症（小児期に成長ホルモン分泌不全症と確定診断されている患者）では、次のいずれかを満たすもの（ただし、診断にあたっては、本治療開始前に再度成長ホルモン分泌刺激試験を行うこと）：１）２種類以上の成長ホルモン分泌刺激試験における血清（血漿）成長ホルモン濃度の頂値が重症の基準を満たすもの、２）頭蓋内器質性疾患の合併ないし既往歴、治療歴または周産期異常の既往があり、成長ホルモンを含む複数の下垂体ホルモンの分泌低下がある患者では、１種類の成長ホルモン分泌刺激試験における血清（血漿）成長ホルモン濃度の頂値が重症の基準を満たすもの。５．４．２．〈成人成長ホルモン分泌不全症（重症に限る）〉成人期発症型成長ホルモン分泌不全症では、頭蓋内器質性疾患の合併ないし既往歴、治療歴または周産期異常の既往がある患者のうち、次のいずれかを満たすもの：１）頭蓋内器質性疾患の合併ないし既往歴、治療歴または周産期異常の既往があり成長ホルモンを含む複数の下垂体ホルモンの分泌低下がある患者で、１種類の成長ホルモン分泌刺激試験における血清（血漿）成長ホルモン濃度の頂値が重症の基準を満たすもの、２）頭蓋内器質性疾患の合併ないし既往歴、治療歴または周産期異常の既往があり成長ホルモン単独の分泌低下がある患者で、２種類の成長ホルモン分泌刺激試験における血清（血漿）成長ホルモン濃度の頂値が重症の基準を満たすもの。［成長ホルモン分泌刺激試験の種類と成人成長ホルモン分泌不全症で重症と診断される血清（血漿）成長ホルモン濃度の頂値］１）．成長ホルモン分泌刺激試験の種類：インスリン、アルギニン、グルカゴン；重症と診断される血清（血漿）成長ホルモン濃度の頂値１．８ｎｇ／ｍＬ以下。２）．成長ホルモン分泌刺激試験の種類：ＧＨＲＰ－２；重症と診断される血清（血漿）成長ホルモン濃度の頂値９ｎｇ／ｍＬ以下。５．５．〈骨端線閉鎖を伴わないＳＧＡ（ｓｍａｌｌ－ｆｏｒ－ｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌａｇｅ）性低身長症〉適用基準次のいずれの基準も満たすこと。５．５．１．〈骨端線閉鎖を伴わないＳＧＡ（ｓｍａｌｌ－ｆｏｒ－ｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌａｇｅ）性低身長症〉出生時：出生時の体重及び身長がともに在胎週数相当の１０パーセンタイル未満で、かつ出生時の体重又は身長のどちらかが、在胎週数相当の－２ＳＤ未満であること。なお、重症の新生児出生時に身長が測定できないことがあるので、測定されていない場合は、出生体重のみで判定すること。５．５．２．〈骨端線閉鎖を伴わないＳＧＡ（ｓｍａｌｌ－ｆｏｒ－ｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌａｇｅ）性低身長症〉治療の開始条件・３歳以上の患者であること。・身長が標準身長の－２．５ＳＤ未満であること。・治療開始前１年間の成長速度が標準成長速度の０ＳＤ未満であること。５．５．３．〈骨端線閉鎖を伴わないＳＧＡ（ｓｍａｌｌ－ｆｏｒ－ｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌａｇｅ）性低身長症〉出生後の成長障害が子宮内発育遅延以外の疾患等に起因する患者でないこと。また、成長障害をもたらすと考えられる治療を受けている患者でないこと。５．６．〈骨端線閉鎖を伴わないＳＧＡ（ｓｍａｌｌ－ｆｏｒ－ｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌａｇｅ）性低身長症〉治療継続基準１年ごとに次の基準を満たしているかどうかを判定し、いずれかを満たしたときに治療の継続をする。・成長速度≧４ｃｍ／年。・治療中１年間の成長速度と、投与前１年間の成長速度の差が１．０ｃｍ／年以上の場合。・治療２年目以降、増量後の治療中１年間の成長速度が次記の場合：２年目≧２．０ｃｍ／年、３年目以降≧１．０ｃｍ／年。ただし、二次性徴発来後、年間成長速度が２ｃｍ未満になった場合は、投与を中止すること。前記治療継続基準のいずれも満たさないとき、又は骨年齢が男１７歳、女１５歳以上に達したときは投与を中止すること。５．７．〈骨端線閉鎖を伴わないＳＨＯＸ異常症における低身長〉適用基準ＳＨＯＸ異常症と確定診断された者で、身長が標準身長の－２．０ＳＤ以下である場合、又は年間の成長速度が２年以上にわたって標準値の－１．５ＳＤ以下である場合。５．８．〈骨端線閉鎖を伴わないＳＨＯＸ異常症における低身長〉治療継続基準１年ごとに次の基準を満たしているかどうかを判定し、いずれかを満たしたときに治療を継続する。・成長速度≧４ｃｍ／年。・治療中１年間の成長速度と、投与前１年間の成長速度の差が１．０ｃｍ／年以上の場合。・治療２年目以降で、治療中１年間の成長速度が次記の場合：２年目≧２ｃｍ／年、３年目以降≧１ｃｍ／年。前記治療継続基準のいずれも満たさないとき、又は骨年齢が男１７歳、女１５歳以上に達したときは投与を中止すること。
用法・用量
１）．骨端線閉鎖を伴わない成長ホルモン分泌不全性低身長症：通常１週間に体重ｋｇ当たり、ソマトロピン（遺伝子組換え）として０．１７５ｍｇを６～７回に分けて皮下に注射する。２）．骨端線閉鎖を伴わないターナー症候群における低身長：通常１週間に体重ｋｇ当たり、ソマトロピン（遺伝子組換え）として０．３５ｍｇを６～７回に分けて皮下に注射する。３）．成人成長ホルモン分泌不全症（重症に限る）：通常開始用量として、１週間に体重ｋｇ当たり、ソマトロピン（遺伝子組換え）として０．０２１ｍｇを６～７回に分けて皮下に注射する。患者の臨床症状に応じて１週間に体重ｋｇ当たり０．０８４ｍｇを上限として漸増し、１週間に６～７回に分けて皮下に注射する。なお、投与量は臨床症状及び血清インスリン様成長因子－１（ＩＧＦ－１）濃度等の検査所見に応じて適宜増減する。ただし、１日量として１ｍｇを超えないこと。４）．骨端線閉鎖を伴わないＳＧＡ（ｓｍａｌｌ－ｆｏｒ－ｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌａｇｅ）性低身長症：通常１週間に体重ｋｇ当たり、ソマトロピン（遺伝子組換え）として０．２３ｍｇを６～７回に分けて皮下に注射する。なお、効果不十分な場合は１週間に体重ｋｇ当たり０．４７ｍｇまで増量し、６～７回に分けて皮下に注射する。５）．骨端線閉鎖を伴わないＳＨＯＸ異常症における低身長：通常１週間に体重ｋｇ当たり、ソマトロピン（遺伝子組換え）として０．３５ｍｇを６～７回に分けて皮下に注射する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．〈成人成長ホルモン分泌不全症＜重症に限る＞〉本剤の投与量は、血清ＩＧＦ－１濃度を参照して調整し、血清ＩＧＦ－１濃度は投与開始後２４週目までは４週間に１回、それ以降は１２週から２４週に１回の測定を目安とすること（また、副作用の発現等の際は、適宜、血清ＩＧＦ－１濃度を測定し、本剤の減量、投与中止等適切な処置をとること）〔８．３参照〕。７．２．〈成人成長ホルモン分泌不全症＜重症に限る＞〉加齢に伴い生理的な成長ホルモンの分泌量や血清ＩＧＦ－１濃度が低下することが知られているので、本剤投与による症状の改善が認められなくなる、かつ本剤を投与しなくても血清ＩＧＦ－１濃度が基準範囲内にある場合は、投与中止を考慮すること〔８．３参照〕。７．３．〈骨端線閉鎖を伴わないＳＧＡ＜ｓｍａｌｌ－ｆｏｒ－ｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌａｇｅ＞性低身長症〉用量の増量にあたっては、Δ身長ＳＤスコア、低身長の程度等を考慮して総合的に判断すること（日本小児内分泌学会／日本未熟児新生児学会、「ＳＧＡ性低身長症におけるＧＨ治療の実施上の注意」を参照のこと）。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．悪性腫瘍のある患者［成長ホルモンが細胞増殖作用を有するため］〔９．１．１、９．１．２参照〕。２．２．妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。（重要な基本的注意）８．１．〈効能共通〉成長ホルモンは、インスリン感受性を低下させるため、本剤の投与により血糖値上昇、ＨｂＡ１ｃ上昇があらわれることがある（定期的に血糖値、ＨｂＡ１ｃ等を測定し、異常が認められた場合は、投与量の減量又は一時的な投与中止等、適切な処置を行うこと）。特にターナー症候群においては、耐糖能低下を合併することがあり、経過を注意深く観察すること〔９．１．４、１１．１．４参照〕。８．２．〈骨端線閉鎖を伴わない成長ホルモン分泌不全性低身長症、骨端線閉鎖を伴わないターナー症候群における低身長、骨端線閉鎖を伴わないＳＧＡ＜ｓｍａｌｌ－ｆｏｒ－ｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌａｇｅ＞性低身長症、骨端線閉鎖を伴わないＳＨＯＸ異常症における低身長〉甲状腺機能を定期的に検査し、甲状腺機能低下症があらわれあるいは甲状腺機能低下症が悪化した場合には適切な治療を行うことが望ましい〔１１．２参照〕。８．３．〈成人成長ホルモン分泌不全症＜重症に限る＞〉本剤の投与中は、血清ＩＧＦ－１濃度が基準範囲上限を超えないよう、定期的に検査を実施すること〔７．１、７．２参照〕。８．４．〈成人成長ホルモン分泌不全症（重症に限る）〉本剤と本剤以外のホルモン剤を併用する場合には、併用するホルモン剤が血清ＩＧＦ－１濃度に影響を及ぼすことがあるため、慎重に血清ＩＧＦ－１濃度をモニタリングすること。８．５．〈成人成長ホルモン分泌不全症＜重症に限る＞〉本剤の投与により浮腫、関節痛等があらわれることがあるため、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与量の減量あるいは投与中止を考慮すること。８．６．〈成人成長ホルモン分泌不全症＜重症に限る＞〉本剤の治療は、内分泌専門医もしくはその指導の下で治療を行うこと。８．７．〈骨端線閉鎖を伴わないＳＧＡ＜ｓｍａｌｌ－ｆｏｒ－ｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌａｇｅ＞性低身長症〉治療前及び治療中には、ＩＧＦ－１を３ヵ月～６ヵ月に１回、ＨｂＡ１ｃ、空腹時又は随時血糖、ＴＳＨ、ｆＴ４、骨年齢を６ヵ月～１年に１回測定し、異常が認められた場合には投与中止を考慮すること。８．８．〈骨端線閉鎖を伴わないＳＧＡ＜ｓｍａｌｌ－ｆｏｒ－ｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌａｇｅ＞性低身長症〉本剤の治療は、小児内分泌専門医等の本疾患に関する専門家もしくはその指導の下で行うこと。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．脳腫瘍（頭蓋咽頭腫、松果体腫、下垂体腺腫等）による成長ホルモン分泌不全性低身長症及び成人成長ホルモン分泌不全症の患者：脳腫瘍の進行や再発の観察を十分に行い慎重に投与すること（成長ホルモンは細胞増殖作用を有する）〔２．１参照〕。９．１．２．脳腫瘍の既往のある患者：定期的に画像診断を実施し、脳腫瘍の発現や再発の有無を注意深く観察すること。成人成長ホルモン分泌不全症患者では脳腫瘍の既往のある患者が多く含まれており、国内臨床試験において本剤の治療中に脳腫瘍再発したとの報告がある〔２．１参照〕。９．１．３．心疾患のある患者：ときに一過性浮腫があらわれることがある。９．１．４．糖尿病患者、耐糖能異常のある患者又は糖尿病の危険因子を持つ患者：糖尿病患者では、投与開始前に血糖（血糖値、ＨｂＡ１ｃ等）及び糖尿病合併症（糖尿病網膜症等）の病勢をコントロールしておき、投与開始後は定期的に血糖値、ＨｂＡ１ｃ等を測定し、また、糖尿病合併症（糖尿病網膜症等）を含め、患者の状態を注意深く観察し、必要に応じて、糖尿病用薬の投与量の調整を行うこと（投与開始後に糖尿病症状顕在化又は糖尿病症状悪化が認められた場合は、本剤の投与量の減量又は一時的な投与中止等、適切な処置を行うこと）。耐糖能異常のある患者又は糖尿病の危険因子を持つ患者（肥満、家族歴に糖尿病を持つ患者等）では、慎重に観察すること（糖尿病が顕在化することがある）〔８．１、１０．２、１１．１．４参照〕。（腎機能障害患者）腎機能障害患者：ときに一過性浮腫があらわれることがある。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと〔２．２参照〕。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。（高齢者）投与量の減量あるいは投与中止も考慮に入れて、慎重に投与すること（一般に生理機能が低下している、また、外国において、成人成長ホルモン分泌不全症患者における成長ホルモン維持用量は加齢に伴い減少することが報告されている）。（相互作用）１０．２．併用注意：１）．糖質コルチコイド［成長ホルモンの成長促進作用が抑制されることがある（糖質コルチコイドが成長抑制効果を有するため）］。２）．糖尿病用薬、インスリン製剤、ビグアナイド系薬剤、スルホニルウレア剤、速効型インスリン分泌促進薬、α－グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジン系薬剤、ＤＰＰ－４阻害剤、ＧＬＰ－１受容体作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤等〔９．１．４参照〕［本剤投与により、血糖値が上昇することがあるので、定期的に血糖値、ＨｂＡ１ｃ等を測定し、これらの薬剤の投与量の調整を行うこと（成長ホルモンがインスリン感受性を低下させるため）］。（過量投与）過量投与により最初は血糖低下が、次いで血糖上昇が認められることがある。長期の過量投与により先端巨大症の症状が認められることがある。（適用上の注意）１４．１．薬剤調製時の注意１４．１．１．専用注入器の使用方法に従って用いること。１４．１．２．使用後は速やかに冷蔵庫に入れ、凍結を避けて２～８℃で遮光保存し、３５日以内に使用すること。１４．２．薬剤投与時の注意本剤は皮下投与のみに使用し、注射部位を上腕、大腿、腹部、臀部等広範に求め、順序よく移動し、同一部位に短期間内に繰返し注射しないこと。１４．３．薬剤交付時の注意１４．３．１．１本のカートリッジを複数の患者と共有しないこと。１４．３．２．１本の専用注入器を複数の患者と共有しないこと。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．ヒト成長ホルモンと白血病の因果関係は明らかではないが、ヒト成長ホルモンの投与を受けた患者に白血病があらわれたとの報告があるので、定期的に血液検査を行うなど、患者の状態を十分に観察し、白血病を発生しやすい先天異常、悪性腫瘍を発生しやすい先天異常、免疫不全症候群等の基礎疾患のある患者、脳腫瘍などによる放射線治療歴のある患者、抗がん薬投与歴や免疫抑制薬投与歴のある患者、治療開始時の血液像に異常がある患者に投与する場合には、特に患者の状態を観察すること。１５．１．２．ヒト成長ホルモンの投与を受けた患者に脳腫瘍再発したとの報告がある。１５．１．３．小児がんの既往を有する患者にヒト成長ホルモンを投与した場合、二次性腫瘍の発現リスクが上昇するとの報告がある。１５．１．４．連続投与した場合、ヒト成長ホルモンに対する抗体が生じることがあるので、抗体の産生により効果の減弱がみられる場合には、投与を中止し、適宜他の治療法を考慮すること〔１７．３．１参照〕。１５．２．非臨床試験に基づく情報ＳＤ系ラットの妊娠前・妊娠初期投与試験において、高投与量群で交尾率低下及び妊娠率低下が報告されている。（保管上の注意）２～８℃で保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．けいれん（頻度不明）。１１．１．２．甲状腺機能亢進症（頻度不明）。１１．１．３．ネフローゼ症候群（頻度不明）：ネフローゼ症候群（浮腫、尿蛋白、低蛋白血症）があらわれることがある。１１．１．４．糖尿病（頻度不明）：耐糖能低下があらわれ、糖尿病を発症することがある〔８．１、９．１．４参照〕。１１．２．その他の副作用１）．〈骨端線閉鎖を伴わない成長ホルモン分泌不全性低身長症、骨端線閉鎖を伴わないターナー症候群における低身長、骨端線閉鎖を伴わないＳＧＡ（ｓｍａｌｌ－ｆｏｒ－ｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌａｇｅ）性低身長症、骨端線閉鎖を伴わないＳＨＯＸ異常症における低身長〉①．〈骨端線閉鎖を伴わない成長ホルモン分泌不全性低身長症、骨端線閉鎖を伴わないターナー症候群における低身長、骨端線閉鎖を伴わないＳＧＡ＜ｓｍａｌｌ－ｆｏｒ－ｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌａｇｅ＞性低身長症、骨端線閉鎖を伴わないＳＨＯＸ異常症における低身長〉過敏症：（０．２％未満）全身そう痒、発疹（蕁麻疹、紅斑等）。②．〈骨端線閉鎖を伴わない成長ホルモン分泌不全性低身長症、骨端線閉鎖を伴わないターナー症候群における低身長、骨端線閉鎖を伴わないＳＧＡ＜ｓｍａｌｌ－ｆｏｒ－ｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌａｇｅ＞性低身長症、骨端線閉鎖を伴わないＳＨＯＸ異常症における低身長〉内分泌：（０．２％以上）＊甲状腺機能低下症、耐糖能低下、血中甲状腺刺激ホルモン増加、（０．２％未満）思春期早発症。③．〈骨端線閉鎖を伴わない成長ホルモン分泌不全性低身長症、骨端線閉鎖を伴わないターナー症候群における低身長、骨端線閉鎖を伴わないＳＧＡ＜ｓｍａｌｌ－ｆｏｒ－ｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌａｇｅ＞性低身長症、骨端線閉鎖を伴わないＳＨＯＸ異常症における低身長〉筋・骨格系：（０．２％以上）関節痛・下肢痛等の成長痛、関節痛、四肢痛、側弯症進行等の脊柱変形進行、（０．２％未満）有痛性外脛骨、外骨腫、大腿骨骨頭辷り症、大腿骨骨頭壊死、踵骨骨端炎、周期性四肢麻痺、ミオグロビン上昇、筋肉痛、関節炎。④．〈骨端線閉鎖を伴わない成長ホルモン分泌不全性低身長症、骨端線閉鎖を伴わないターナー症候群における低身長、骨端線閉鎖を伴わないＳＧＡ＜ｓｍａｌｌ－ｆｏｒ－ｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌａｇｅ＞性低身長症、骨端線閉鎖を伴わないＳＨＯＸ異常症における低身長〉代謝：（０．２％以上）遊離脂肪酸上昇、トリグリセライド上昇、血清Ｐ上昇、血清ＬＤＨ上昇、総コレステロール上昇、ＡＬＰ上昇、ＣＫ上昇、（０．２％未満）血清Ｋ上昇。⑤．〈骨端線閉鎖を伴わない成長ホルモン分泌不全性低身長症、骨端線閉鎖を伴わないターナー症候群における低身長、骨端線閉鎖を伴わないＳＧＡ＜ｓｍａｌｌ－ｆｏｒ－ｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌａｇｅ＞性低身長症、骨端線閉鎖を伴わないＳＨＯＸ異常症における低身長〉泌尿器：（０．２％以上）尿潜血・顕微鏡的血尿、蛋白尿。⑥．〈骨端線閉鎖を伴わない成長ホルモン分泌不全性低身長症、骨端線閉鎖を伴わないターナー症候群における低身長、骨端線閉鎖を伴わないＳＧＡ＜ｓｍａｌｌ－ｆｏｒ－ｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌａｇｅ＞性低身長症、骨端線閉鎖を伴わないＳＨＯＸ異常症における低身長〉肝・胆道系：（０．２％以上）血清ＡＬＴ上昇、血清ＡＳＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇。⑦．〈骨端線閉鎖を伴わない成長ホルモン分泌不全性低身長症、骨端線閉鎖を伴わないターナー症候群における低身長、骨端線閉鎖を伴わないＳＧＡ＜ｓｍａｌｌ－ｆｏｒ－ｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌａｇｅ＞性低身長症、骨端線閉鎖を伴わないＳＨＯＸ異常症における低身長〉消化器：（０．２％以上）嘔吐、（０．２％未満）嘔気、腹痛。⑧．〈骨端線閉鎖を伴わない成長ホルモン分泌不全性低身長症、骨端線閉鎖を伴わないターナー症候群における低身長、骨端線閉鎖を伴わないＳＧＡ＜ｓｍａｌｌ－ｆｏｒ－ｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌａｇｅ＞性低身長症、骨端線閉鎖を伴わないＳＨＯＸ異常症における低身長〉精神・神経系：（０．２％以上）頭痛、（０．２％未満）てんかん悪化、下肢しびれ。⑨．〈骨端線閉鎖を伴わない成長ホルモン分泌不全性低身長症、骨端線閉鎖を伴わないターナー症候群における低身長、骨端線閉鎖を伴わないＳＧＡ＜ｓｍａｌｌ－ｆｏｒ－ｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌａｇｅ＞性低身長症、骨端線閉鎖を伴わないＳＨＯＸ異常症における低身長〉血液：（０．２％以上）白血球数上昇、好酸球増多、異型リンパ球、（０．２％未満）血小板数減少。⑩．〈骨端線閉鎖を伴わない成長ホルモン分泌不全性低身長症、骨端線閉鎖を伴わないターナー症候群における低身長、骨端線閉鎖を伴わないＳＧＡ＜ｓｍａｌｌ－ｆｏｒ－ｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌａｇｅ＞性低身長症、骨端線閉鎖を伴わないＳＨＯＸ異常症における低身長〉投与部位：（０．２％未満）注射部位熱感、注射部位疼痛、注射部位硬結、注射部位発赤、皮下脂肪消失、注射部位内出血、注射部位発疹。⑪．〈骨端線閉鎖を伴わない成長ホルモン分泌不全性低身長症、骨端線閉鎖を伴わないターナー症候群における低身長、骨端線閉鎖を伴わないＳＧＡ＜ｓｍａｌｌ－ｆｏｒ－ｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌａｇｅ＞性低身長症、骨端線閉鎖を伴わないＳＨＯＸ異常症における低身長〉全身症状：（０．２％以上）発熱、（０．２％未満）浮腫。⑫．〈骨端線閉鎖を伴わない成長ホルモン分泌不全性低身長症、骨端線閉鎖を伴わないターナー症候群における低身長、骨端線閉鎖を伴わないＳＧＡ＜ｓｍａｌｌ－ｆｏｒ－ｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌａｇｅ＞性低身長症、骨端線閉鎖を伴わないＳＨＯＸ異常症における低身長〉その他：（０．２％以上）扁桃肥大、アデノイド肥大、（０．２％未満）頭蓋内圧亢進に伴う乳頭浮腫・視覚異常・頭痛・悪心・嘔吐、複視、霧視、眼部腫脹、胸痛、リンパ管腫、肥厚性鼻炎、睡眠時無呼吸症候群、胸腺腫大、爪変形。＊）〔８．２参照〕。２）．〈成人成長ホルモン分泌不全症（重症に限る）〉①．〈成人成長ホルモン分泌不全症＜重症に限る＞〉過敏症：（２％未満）湿疹、発疹、接触皮膚炎、アレルギー性鼻炎。②．〈成人成長ホルモン分泌不全症＜重症に限る＞〉皮膚：（２％未満）凍瘡、ざ瘡、皮膚疼痛、紫斑、皮膚変色、母斑、発赤、皮膚そう痒、アトピー性皮膚炎。③．〈成人成長ホルモン分泌不全症＜重症に限る＞〉内分泌：（２％未満）遊離サイロキシン減少、遊離サイロキシン増加、遊離トリヨードチロニン増加、甲状腺刺激ホルモン低下、血中エストラジオール上昇、抗甲状腺抗体陽性、甲状腺腫。④．〈成人成長ホルモン分泌不全症＜重症に限る＞〉筋・骨格系：（２％以上）関節痛、四肢痛、背部痛、（２％未満）下肢不快感、関節腫脹、頚部痛、坐骨神経痛、こわばり感、筋肉痛、外骨腫、骨腫脹、関節炎。⑤．〈成人成長ホルモン分泌不全症＜重症に限る＞〉代謝：（２％以上）トリグリセライド上昇、総コレステロール上昇、（２％未満）ＣＫ上昇、ＨＤＬコレステロール低下、ＬＤＬコレステロール上昇、ＡＬＰ上昇。⑥．〈成人成長ホルモン分泌不全症＜重症に限る＞〉泌尿器：（２％以上）尿潜血・顕微鏡的血尿、蛋白尿。⑦．〈成人成長ホルモン分泌不全症＜重症に限る＞〉生殖器：（２％未満）性器出血。⑧．〈成人成長ホルモン分泌不全症＜重症に限る＞〉肝・胆道系：（２％以上）血清ＡＬＴ上昇、血清ＡＳＴ上昇、（２％未満）γ－ＧＴＰ上昇。⑨．〈成人成長ホルモン分泌不全症＜重症に限る＞〉消化器：（２％未満）口内炎、胃腸炎、食欲減退、上腹部痛、下痢、血便、結腸ポリープ。⑩．〈成人成長ホルモン分泌不全症＜重症に限る＞〉精神・神経系：（２％以上）めまい、頭痛、（２％未満）睡眠障害、傾眠、横断脊髄炎、四肢しびれ、偏頭痛、うつ病、不眠症、てんかん悪化。⑪．〈成人成長ホルモン分泌不全症＜重症に限る＞〉血液：（２％以上）好酸球増多、（２％未満）リンパ球増多、好中球減少、白血球数上昇、後骨髄球数増加、異型リンパ球、リンパ球減少、好塩基球増多、好中球増多、骨髄球数増加。⑫．〈成人成長ホルモン分泌不全症＜重症に限る＞〉循環器：（２％以上）血圧上昇、（２％未満）胸部圧迫感、期外収縮、動悸。⑬．〈成人成長ホルモン分泌不全症＜重症に限る＞〉呼吸器：（２％未満）咳嗽。⑭．〈成人成長ホルモン分泌不全症＜重症に限る＞〉投与部位：（２％未満）注射部位出血、注射部位硬結、注射部位疼痛、注射部位不快感、注射部位発赤、注射部位そう痒感、注射部位萎縮。⑮．〈成人成長ホルモン分泌不全症＜重症に限る＞〉全身症状：（２％以上）浮腫、（２％未満）倦怠感、発熱。⑯．〈成人成長ホルモン分泌不全症＜重症に限る＞〉その他：（２％未満）ＣＲＰ上昇、唾液腺混合腫瘍、嚢胞、痛風悪化、耳鳴、高尿酸血症、胆嚢ポリープ、緑内障。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序成長ホルモンは下垂体前葉で産生され、貯蔵されているが、視床下部から分泌される成長ホルモン放出因子の刺激により放出され、肝臓に存在するＧＨレセプターと結合してＩＧＦ‐Ｉを産生する。このＩＧＦ‐Ｉ及びＧＨが軟骨細胞に作用して骨格の成長をもたらす。視床下部からは、ＧＨの分泌量を抑制するソマトスタチンも分泌され、ＧＨの分泌量が調節されている。１８．２身体成長促進作用下垂体摘出ラットにおける脛骨骨端軟骨の増大及び各種骨端軟骨への３５Ｓの取り込み作用を試験し、これらの作用はいずれも下垂体由来ヒト成長ホルモン製剤とほぼ同等であることが確認されている。１８．３ＩＧＦ‐Ｉ増加作用下垂体摘出ラットを用いた試験、また健常成人における試験で、血中ＩＧＦ‐Ｉを増加させることが認められている。１８．４体組成及び脂質代謝改善作用下垂体摘出成熟ラットを用いた試験で、除脂肪体重の有意な増加及び血清ＬＤＬ‐コレステロールの有意な低下が認められている。また、副腎皮質ホルモンおよび甲状腺ホルモンとの併用試験においても、同様の作用を示すことが認められている。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈骨端線閉鎖を伴わない成長ホルモン分泌不全性低身長症〉１７．１．１国内臨床試験グロウジェクト注射用８ｍｇ（０．１７５ｍｇ／ｋｇ／週）にて６ヵ月間治療した４５例（新規例２８例、切替例１７例）における年間成長速度を次表に示した。表１成長速度（投与開始時、切替時、投与６ヵ月後）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－成長速度（ｃｍ／年）新規例切替例投与開始時４．７±１．０５．２±１．４切替時／７．０±１．６（ｐ＜０．０１）投与６ヵ月後８．７±２．７（ｐ＜０．００１）６．７±１．４（ｐ＜０．０１）Ｍｅａｎ±ＳＤ－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－〈骨端線閉鎖を伴わないターナー症候群における低身長〉１７．１．２国内臨床試験グロウジェクト注射用１．３３ｍｇ（０．３５ｍｇ／ｋｇ／週）にて２４ヵ月間治療した３９例における年間成長速度を次表に示した。表２成長速度（投与開始時、１２ヵ月後、２４ヵ月後）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－成長速度（ｃｍ／年）投与開始時４．１±１．５投与１２ヵ月後７．２±１．５（ｐ＜０．００１）２４ヵ月後５．３±１．１（ｐ＜０．００１）Ｍｅａｎ±ＳＤ－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－〈成人成長ホルモン分泌不全症（重症に限る）〉１７．１．３国内臨床試験（二重盲検試験、長期投与試験）主な成績を次表に示した。グロウジェクトＢＣ注射用８ｍｇ（０．００３ｍｇ／ｋｇ／日～０．０１２ｍｇ／ｋｇ／日）を１日１回就寝前に皮下投与した。（１）二重盲検試験成人成長ホルモン分泌不全症と診断され、ＧＨ分泌刺激試験において、ＧＨ頂値が３ｎｇ／ｍＬ（リコンビナント標準品を用いた場合は１．８ｎｇ／ｍＬ）未満の患者を対象にプラセボを対照とした二重盲検試験を行った。なお、用法・用量に関する検討を行うため、０．０１２ｍｇ／ｋｇ／日まで漸増する群と、維持用量０．００６ｍｇ／ｋｇ／日まで漸増する群を設定した。表３躯幹部体脂肪率（％）の変化量（投与開始時～２４週後）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－躯幹部体脂肪率（％）の変化量（投与開始時～２４週後）Ｍｅａｎ±ＳＤ（例数）９５％信頼区間プラセボ投与群０．２４±２．０７（３１）－０．５２～０．９９０．００６ｍｇ投与群－３．０３±２．５１（３１）＊－３．９５～－２．１１０．０１２ｍｇ投与群－４．５８±２．５９（３２）＊－５．５１～－３．６４＊ｐ値群内比較：投与開始時ｖｓ２４週後（ｐ＜０．００１）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表４血清ＩＧＦ‐ＩＳＤスコア（投与開始時～２４週後）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－血清ＩＧＦ‐ＩＳＤスコア開始時変化量（投与開始時～２４週後）Ｍｅａｎ±ＳＤ（例数）Ｍｅａｎ±ＳＤ（例数）９５％信頼区間プラセボ投与群－２．７６０±１．４０７（３１）－０．１３１±０．５４５（３１）－０．３３１～０．０６９０．００６ｍｇ投与群－２．９７７±１．７７１（３１）１．９７１±１．２７０（３１）＊１．５０５～２．４３７０．０１２ｍｇ投与群－３．０９６±１．９７２（３２）３．６３３±１．６６７（３２）＊３．０３２～４．２３３＊ｐ値群内比較：投与開始時ｖｓ２４週後（ｐ＜０．００１）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－（２）長期投与試験二重盲検試験において１２週間以上の治験薬の投与を行い、１２週以降の躯幹部体脂肪のデータが存在している成人成長ホルモン分泌不全症患者を対象に長期投与試験を行った。表５躯幹部体脂肪率（％）の変化量（長期投与試験開始時～４８週後）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－躯幹部体脂肪率（％）の変化量（長期投与試験開始時～４８週後）Ｍｅａｎ±ＳＤ（例数）９５％信頼区間プラセボ／本剤－４．０１±３．２１（２９）＊＊－５．２４～－２．７９本剤／本剤０．３５±３．０２（５９）－０．４４～１．１３＊＊ｐ値群内比較：長期投与試験開始時ｖｓ４８週後（ｐ＜０．００１）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表６血清ＩＧＦ‐ＩＳＤスコア（長期投与試験開始時～４８週後）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－血清ＩＧＦ‐ＩＳＤスコア長期投与試験開始時変化量（長期投与試験開始時～４８週後）Ｍｅａｎ±ＳＤ（例数）Ｍｅａｎ±ＳＤ（例数）９５％信頼区間プラセボ／本剤－２．８４９±１．６０２（２９）３．１０２±１．８８７（２９）＊＊２．３８４～３．８１９本剤／本剤－０．１０２±２．１７４（５８）－０．２２３±１．８７３（５９）－０．７１１～０．２６６＊＊ｐ値群内比較：長期投与試験開始時ｖｓ４８週後（ｐ＜０．００１）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－〈骨端線閉鎖を伴わないＳＧＡ（ｓｍａｌｌ‐ｆｏｒ‐ｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌａｇｅ）性低身長症〉１７．１．４国内第ＩＩＩ相試験主な成績を次表に示した。ＳＧＡ性低身長症患者に各表中に示す投与量のグロウジェクトＢＣ注射用８ｍｇを１日１回皮下投与した。表７身長ＳＤＳの変化量－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－群（用量）１２ヵ月後（例数）２４ヵ月後（例数）０．２３ｍｇ群（０．２３ｍｇ／ｋｇ／週）０．６３４±０．３２２（４２）－０．８４０±０．４１８（４３）－０．４７ｍｇ群（０．４７ｍｇ／ｋｇ／週）１．０２５±０．３３６（４５）ｐ＜０．００１＊１．４９７±０．４４０（４５）ｐ＜０．００１＊Ｍｅａｎ±ＳＤ＊：０．２３ｍｇ群との群間比較［ｔ検定］－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表８身長ＳＤＳ及び成長速度ＳＤＳの経時推移－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－項目群（用量）試験開始時（例数）１２ヵ月後（例数）２４ヵ月後（例数）身長ＳＤＳ０．２３ｍｇ群（０．２３ｍｇ／ｋｇ／週）－３．１７６±０．６７２（４３）－２．５１２±０．７５１（４２）－２．３３６±０．８２０（４３）０．４７ｍｇ群（０．４７ｍｇ／ｋｇ／週）－３．２１１±０．７１０（４５）－２．１８６±０．８１４（４５）－１．７１４±０．８６１（４５）成長速度ＳＤＳ０．２３ｍｇ群（０．２３ｍｇ／ｋｇ／週）－１．９８６±１．４００（４３）２．６３６±１．８５４（４２）０．６４０±１．２８５（４２）０．４７ｍｇ群（０．４７ｍｇ／ｋｇ／週）－１．５３９±１．１９４（４５）４．８２２±１．８６６（４５）２．６４８±１．４５３（４３）Ｍｅａｎ±ＳＤ－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－〈骨端線閉鎖を伴わないＳＨＯＸ異常症における低身長〉１７．１．５国内第ＩＩＩ相試験ＳＨＯＸ異常症における低身長患者を対象に、無治療を対照とした非盲検無作為化並行群間比較試験を行った。本剤群ではグロウジェクト皮下注１２ｍｇ（０．３５ｍｇ／ｋｇ／週）を７回に分けて１日１回、１２ヵ月間皮下投与し、対照群では、１２ヵ月間本剤を投与せずに観察した。その後、いずれの群もグロウジェクト皮下注１２ｍｇ（０．３５ｍｇ／ｋｇ／週）を７回に分けて１日１回、１２ヵ月間、皮下投与した。主要評価項目とした試験開始１２ヵ月後の暦年齢相当身長ＳＤＳのベースラインからの変化量の結果は表９、その他の有効性の評価項目の結果は表１０のとおりであった。なお、ランガー型中間肢骨異形成症患者は除外した。表９試験開始１２ヵ月後の暦年齢相当身長ＳＤＳのベースラインからの変化量－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤群（１０例）対照群（９例）群間差［９５％信頼区間］ｐ値＊暦年齢相当身長ＳＤＳのベースラインからの変化量０．９２３±０．２１３（１０）０．１２７±０．１０５（８）０．７９６［０．６２１、０．９７１］＜０．００１Ｍｅａｎ±ＳＤ（評価例数）＊：ｔ検定－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表１０その他の有効性評価項目の結果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－評価項目本剤／本剤群（１０例）対照／本剤群（９例）暦年齢相当身長ＳＤＳベースライン－２．７０５±０．４２８（１０）－２．５７４±０．４７３（９）試験開始１２ヵ月後－１．７８２±０．４１９（１０）－２．５１４±０．４３７（８）試験開始２４ヵ月後－１．２７７±０．５７０（８）－１．６３５±０．４２１（６）成長速度（ｃｍ／年）ベースライン５．０５±１．０２（１０）４．７１±０．７３（９）試験開始１２ヵ月後９．８３±１．１４（１０）５．５９±０．６６（８）試験開始２４ヵ月後７．５１±１．４７（８）９．７９±０．９５（６）Ｍｅａｎ±ＳＤ（評価例数）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－安全性評価対象１９例中１例（５．３％）に副作用としてインスリン抵抗性が認められた。１７．３その他１７．３．１抗ヒト成長ホルモン抗体国内での臨床試験２０５例（グロウジェクト注射用１．３３ｍｇ：成長ホルモン分泌不全性低身長症６３例、ターナー症候群９７例、グロウジェクト注射用８ｍｇ：成長ホルモン分泌不全性低身長症４５例）において、その検査で一度でも１０倍以上の抗ｈＧＨ抗体が出現した症例は１６例（７．８％、内訳グロウジェクト注射用１．３３ｍｇ：成長ホルモン分泌不全性低身長症７例、ターナー症候群６例、グロウジェクト注射用８ｍｇ：成長ホルモン分泌不全性低身長症３例）であった。この抗体出現率は、他の同種同効製剤とほぼ同率であった。［１５．１．４参照］