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ビルベイ顆粒２００μｇ
| 一般名 | オデビキシバット水和物顆粒 |
|---|---|
| YJコード | 3919009D1020 |
| 剤型・規格 | 散剤・２００μｇ１個 |
| 薬価 | 29705.10円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
進行性家族性肝内胆汁うっ滞症に伴うそう痒。（効能又は効果に関連する注意）ＡＢＣＢ１１遺伝子変異を有する患者のうち、胆汁酸塩排出ポンプ蛋白質（ＢＳＥＰ）の機能を完全に喪失する変異を有する患者では、本剤の効果は期待できない。
用法・用量
通常、オデビキシバットとして４０μｇ／ｋｇを１日１回朝食時に経口投与する。なお、効果不十分な場合には、１２０μｇ／ｋｇを１日１回に増量することができるが、１日最高用量として７２００μｇを超えないこと。（用法及び用量に関連する注意）７．１．本剤によるそう痒の改善や血清中胆汁酸濃度の低下は緩徐に認められることがあるため、増量の判断は投与開始３ヵ月以降とし、忍容性に問題がない場合に行うこと。また、本剤を６ヵ月間投与しても効果が認められない場合には、投与継続の是非を検討すること。７．２．体重別の１日投与量は次を参考にすること。１）．４０μｇ／ｋｇ／日の場合：①．体重５．０ｋｇ以上７．５ｋｇ未満：１日投与量２００μｇ。②．体重７．５ｋｇ以上１２．５ｋｇ未満：１日投与量４００μｇ。③．体重１２．５ｋｇ以上１７．５ｋｇ未満：１日投与量６００μｇ。④．体重１７．５ｋｇ以上２５．５ｋｇ未満：１日投与量８００μｇ。⑤．体重２５．５ｋｇ以上３５．５ｋｇ未満：１日投与量１２００μｇ。⑥．体重３５．５ｋｇ以上４５．５ｋｇ未満：１日投与量１６００μｇ。⑦．体重４５．５ｋｇ以上５５．５ｋｇ以下：１日投与量２０００μｇ。⑧．体重５５．５ｋｇ超：１日投与量２４００μｇ。２）．１２０μｇ／ｋｇ／日の場合：①．体重５．０ｋｇ以上７．５ｋｇ未満：１日投与量６００μｇ。②．体重７．５ｋｇ以上１２．５ｋｇ未満：１日投与量１２００μｇ。③．体重１２．５ｋｇ以上１７．５ｋｇ未満：１日投与量１８００μｇ。④．体重１７．５ｋｇ以上２５．５ｋｇ未満：１日投与量２４００μｇ。⑤．体重２５．５ｋｇ以上３５．５ｋｇ未満：１日投与量３６００μｇ。⑥．体重３５．５ｋｇ以上４５．５ｋｇ未満：１日投与量４８００μｇ。⑦．体重４５．５ｋｇ以上５５．５ｋｇ以下：１日投与量６０００μｇ。⑧．体重５５．５ｋｇ超：１日投与量７２００μｇ。７．３．カプセルは容器であることから、カプセルごと投与せず、容器内の顆粒剤のみを全量投与すること〔１４．１参照〕。７．４．本剤は、１日の最初の食事の際に飲食物とともに投与すること〔１４．１参照〕。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。（重要な基本的注意）８．１．肝機能検査値上昇がみられることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。８．２．下痢があらわれることがあり、脱水症状を引き起こす可能性がある。本剤投与中に腹痛や下痢が持続し、他の原因が認められない場合は、減量又は投与の中断若しくは中止を考慮すること。下痢による脱水に注意し、異常が認められた場合には速やかに適切な処置を行うこと。８．３．脂溶性ビタミン減少がみられることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に血中脂溶性ビタミン（ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、Ｋ）濃度及びプロトロンビン時間国際標準比（ＰＴ－ＩＮＲ）を測定し、患者の状態を十分に観察し、必要に応じて脂溶性ビタミンの補充を考慮すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（肝機能障害患者）９．３．１．重度肝機能障害患者（ＣｈｉｌｄＰｕｇｈ分類Ｃ）：患者の状態をより慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること（血中濃度が上昇するおそれがあり、重度の肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない）。（生殖能を有する者）妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後５日間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること〔９．５妊婦の項参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（動物実験では生殖毒性が報告されている。妊娠ウサギに、ヒトの臨床曝露量の１．１倍以上の曝露量でオデビキシバットを投与された全用量群の胎仔７例（オデビキシバットに曝露された群の全胎仔の１．３％）に胎仔心血管系奇形（胎仔心室憩室、胎仔小心室及び胎仔大動脈弓拡張）が認められた）〔２．２、９．４生殖能を有する者の項参照〕。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ヒトにおける乳汁中への移行に関するデータはないが、動物実験（ラット）で、母動物へ投与後授乳された乳仔への曝露が認められている）。（小児等）体重５ｋｇ未満の小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意次の使用方法を十分指導すること。・投与直前にカプセル型容器を開けて、容器内の顆粒剤を飲食物とともに投与すること〔７．３、７．４参照〕。・カプセル型容器ごと服用しないこと〔７．３参照〕。（取扱い上の注意）光を避けるため、ボトル開封後も元のボトルのまま保管すること。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．２．その他の副作用１）．肝胆道系障害：（１０％以上）血中ビリルビン増加、ＡＬＴ増加、（１％以上１０％未満）肝腫大、ＡＳＴ増加。２）．胃腸障害：（１０％以上）下痢、嘔吐、腹痛。３）．代謝および栄養障害：（１０％以上）ビタミンＤ欠乏、（１％以上１０％未満）ビタミンＥ欠乏。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序オデビキシバットは、回腸胆汁酸トランスポーター（ＩＢＡＴ）の可逆的かつ強力な選択的阻害剤である。遠位回腸に局所的に作用して、胆汁酸（主に胆汁酸塩の形態）の再取り込みを減少させ、結腸を通過する胆汁酸のクリアランスを増加させ、血清中の胆汁酸濃度を低下させる。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内第ＩＩＩ相試験非盲検第ＩＩＩ相試験において、日本人進行性家族性肝内胆汁うっ滞症患者（体重５ｋｇ超）にオデビキシバット４０μｇ／ｋｇを１日１回１２週間、１２週以降は安全性に問題がない場合１２０μｇ／ｋｇを１日１回、２４週以降は４０μｇ／ｋｇ又は１２０μｇ／ｋｇ（最大７２００μｇ）を１日１回経口投与した。なお、同意取得時に生後６ヵ月以上１８歳未満で、ＰＦＩＣ－１又はＰＦＩＣ－２と診断されている患者をコホート１（２例）、コホート１に該当しない生後３ヵ月以上のＰＦＩＣ患者又はコホート１の組み入れ期間終了後の患者をコホート２（１例）とした。主要評価項目は、ベースラインから２４週時までに空腹時血清中胆汁酸濃度が７０％以上低下又は２４週時に７０μｍｏｌ／Ｌ以下に到達した患者の割合、及び２４週間における患者レベルでの痒み評価が改善した割合とした。ベースラインから２４週時までに空腹時血清中胆汁酸濃度が７０％以上低下又は２４週時に７０μｍｏｌ／Ｌ以下に到達した患者の割合は、コホート１では５０．０％（１／２例）、コホート２では０．０％（０／１例）であり、２４週間における患者レベルでの痒み評価が改善した割合は、コホート１の２例は７７．７％及び０．３％、コホート２の１例は７７．４％であった。コホート１及びコホート２で副作用は認められなかった（４８週）。１７．１．２海外第ＩＩＩ相試験無作為化二重盲検プラセボ対照第ＩＩＩ相試験において、６ヵ月以上１８歳以下かつ体重５ｋｇ超の進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ－１又はＰＦＩＣ－２）患者（６２例）を対象に、オデビキシバット４０μｇ／ｋｇ、１２０μｇ／ｋｇ（最大７２００μｇ）又はプラセボを１日１回２４週間経口投与した。主要評価項目は、２４週時までに空腹時血清中胆汁酸濃度がベースラインから７０％以上低下又は２４週時に７０μｍｏｌ／Ｌ以下に達した患者の割合とした。２４週間の投与期間にわたる観察者報告アウトカム（ＯｂｓＲＯ）尺度に基づく患者レベルでの痒み評価が改善した割合を副次的評価項目とし、結果は次表のとおりであった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－有効性評価項目プラセボ群（２０例）オデビキシバット群４０μｇ／ｋｇ／日（２３例）１２０μｇ／ｋｇ／日（１９例）合計（４２例）２４週時に血清中胆汁酸濃度が低下した患者の割合例数（％）（９５％信頼区間）０（０．０）（０．０，１６．８）１０（４３．５）（２３．２，６５．５）４（２１．１）（６．１，４５．６）１４（３３．３）（１９．６，４９．６）プラセボとの差（９５％信頼区間）ａ）－４４．１（２３．６，６４．６）２１．６（－０．５，４３．８）３０．７（１２．６，４８．８）片側ｐ値ｂ）－０．０００３０．０１７４０．００１５２４週間における患者レベルでの痒み評価が改善した割合改善割合％平均値±ＳＤ２８．７±５．２５８．３±６．２４７．７±８．１５３．５±５．０プラセボとの差（９５％信頼区間）ｃ）－２８．２（９．８，４６．６）２１．７（１．９，４１．５）２５．０（８．５，４１．５）欠測は未達成として補完ａ）ＰＦＩＣの病型（１型、２型）を層別因子とした要約スコア統計量による点推定値及びＭｉｅｔｔｉｎｅｎ－Ｎｕｒｍｉｎｅｎ法によるＣＩｂ）有意水準片側２．５％、ＰＦＩＣの病型（１型、２型）を層別因子としたＣＭＨ検定、閉手順（本薬群併合で帰無仮説が棄却された場合に４０μｇ／ｋｇ群及び１２０μｇ／ｋｇ群で仮説検定を実施）による多重性調整ｃ）起床時及び就寝時のベースラインのスコアを共変量とし、群、ＰＦＩＣの病型（１型、２型）、年齢カテゴリー（生後６ヵ月以上５歳以下、６歳以上１２歳以下、１３歳以上１８歳以下）を固定効果とした共分散分析－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現率は本剤４０μｇ／ｋｇ群で３０．４％（７／２３例）、１２０μｇ／ｋｇ群で３６．８％（７／１９例）であった。主な副作用は４０μｇ／ｋｇ群で血中ビリルビン増加、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加、及び下痢が各８．７％（各２／２３例）、１２０μｇ／ｋｇ群で血中ビリルビン増加、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加、及び下痢が各１０．５％（各２／１９例）であった。１７．１．３海外第ＩＩＩ相継続投与試験非盲検第ＩＩＩ相継続投与試験において、海外第ＩＩＩ相試験から移行した進行性家族性肝内胆汁うっ滞症患者（コホート１：５６例（海外第ＩＩＩ相試験でオデビキシバット群３７例、プラセボ群１９例））、及び年齢不問かつ体重５ｋｇ以上で、血清中胆汁酸濃度の上昇及び胆汁うっ滞性そう痒を伴う進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（病型不問）患者（コホート２：６０例）を対象に、オデビキシバット４０μｇ／ｋｇ又は１２０μｇ／ｋｇを１日１回７２週間経口投与した。主要評価項目は、７２週時の空腹時血清中胆汁酸濃度のベースラインからの変化とした。７２週時までの投与期間における観察者報告アウトカム（ＯｂｓＲＯ）尺度に基づく患者レベルでの痒み評価が改善した割合を副次的評価項目とし、結果は次表のとおりであった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－有効性評価項目コホート１コホート２６０例プラセボ／オデビキシバット１９例オデビキシバット／オデビキシバット３７例７２週時の空腹時血清中胆汁酸濃度（μｍｏｌ／Ｌ）のベースラインａ）からの変化例数１５２８４３平均変化量（ＳＤ）－１０４．００（１６７．３２）－１３９．８４（１７２．０７）－５７．９７（１３７．９９）変化率％の中央値－１８．０４－５８．４７－２４．８３７２週間における患者レベルでの痒み評価が改善した割合例数１２２６３１平均値％±ＳＤ５５．２±３８．７３８．６±３４．９７７．３±２８．１ａ）オデビキシバット／オデビキシバット群では先行試験である海外第ＩＩＩ相試験の投与開始前の値をベースライン値とした。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現率は３８．８％（４５／１１６例）であった。主な副作用は下痢１２．１％（１４／１１６例）、血中ビリルビン増加１０．３％（１２／１１６例）、及びアラニンアミノトランスフェラーゼ増加６．０％（７／１１６例）であった。