ウゴービ皮下注２．４ｍｇペン９．６ＭＤ

先発品（後発品なし）

一般名	セマグルチド（遺伝子組換え）キット（４）
YJコード	2499418P5023
剤型・規格	キット類・９．６ｍｇ３ｍＬ１キット
薬価	44485.00円
製薬会社
添付文書

添付文書

効能・効果

用法・用量

使用上の
注意情報

副作用

薬効薬理、
臨床成績

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添付文書

効能・効果

肥満症：ただし、高血圧、脂質異常症又は２型糖尿病のいずれかを有し、食事療法・運動療法を行っても十分な効果が得られず、次に該当する場合に限る（ＢＭＩが２７ｋｇ／㎡以上であり、２つ以上の肥満に関連する健康障害を有する、ＢＭＩが３５ｋｇ／㎡以上）。
（効能又は効果に関連する注意）
本剤の適用にあたっては、あらかじめ肥満症治療の基本である食事療法・運動療法を行っても、十分な効果が得られない場合で、薬物治療の対象として適切と判断された患者のみを対象とすること。肥満に関連する健康障害は、臨床試験に組み入れられた患者背景を参考に判断すること〔１７．１．１参照〕。

用法・用量

通常、成人には、セマグルチド（遺伝子組換え）として０．２５ｍｇから投与を開始し、週１回皮下注射する。その後は４週間の間隔で、週１回０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、１．７ｍｇ及び２．４ｍｇの順に増量し、以降は２．４ｍｇを週１回皮下注射する。なお、患者の状態に応じて適宜減量する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．本剤は週１回投与する薬剤であり、同一曜日に投与させること。
７．２．胃腸障害等の発現により忍容性が得られない場合は減量又は漸増の延期を検討すること。
７．３．投与を忘れた場合は、次回投与までの期間が２日間（４８時間）以上であれば気づいた時点で直ちに投与しその後はあらかじめ定めた曜日に投与、２日間（４８時間）未満であれば投与せず次のあらかじめ定めた曜日に投与すること。なお、週１回投与の定めた曜日を変更する必要がある場合は、前回投与から少なくとも３日間（７２時間）以上間隔を空けること。

使用上の注意情報

（禁忌）
２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡又は糖尿病性前昏睡、１型糖尿病の患者［インスリン製剤による速やかな治療が必須となるので、本剤を投与すべきでない］。
２．３．２型糖尿病を有する重症感染症、２型糖尿病を有する手術等の２型糖尿病を有する緊急患者の場合［インスリン製剤による血糖管理が望まれるので、本剤の投与は適さない］。
（重要な基本的注意）
８．１．本剤投与中は食事療法・運動療法を継続すること。定期的に体重、血糖、血圧、脂質等を確認し、３～４ヵ月間投与しても改善傾向が認められない場合には、本剤の投与を中止すること。その後も定期的に体重、血糖、血圧、脂質等を確認して患者の状態を十分に観察し、効果が不十分な場合には本剤の投与中止を検討すること。
８．２．本剤は持続性製剤であり、本剤中止後も効果が持続する可能性があるため、副作用予防、副作用発現時の処置について十分留意すること〔１６．１．１参照〕。
８．３．急性膵炎の初期症状（嘔吐を伴う持続的な激しい腹痛等）があらわれた場合は、使用を中止し、速やかに医師の診断を受けるよう指導すること〔９．１．１、１１．１．２参照〕。
８．４．胃腸障害が発現した場合、急性膵炎の可能性を考慮し、必要に応じて画像検査等による原因精査を考慮する等、慎重に対応すること〔９．１．１、１１．１．２参照〕。
８．５．下痢、嘔吐から脱水を続発し、急性腎障害に至るおそれがあるので、患者の状態に注意すること。
８．６．本剤投与中は、甲状腺関連の症候の有無を確認し、甲状腺関連の異常が認められた場合には、専門医を受診するよう指導すること〔１５．２参照〕。
８．７．胆石症、胆嚢炎、胆管炎又は胆汁うっ滞性黄疸が発現するおそれがあるので、腹痛等の腹部症状がみられた場合には、必要に応じて画像検査等による原因精査を考慮するなど、適切に対応すること〔１１．１．３参照〕。
８．８．本剤の自己注射にあたっては、次の点に留意すること。
・本剤の自己注射にあたっては、投与法について十分な教育訓練を実施したのち、患者自ら確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導の下で実施すること。
・本剤の自己注射にあたっては、全ての器具の安全な廃棄方法について指導を徹底すること。
・本剤の自己注射にあたっては、添付されている取扱説明書を必ず読むよう指導すること。
８．９．本剤は血糖降下作用を有するが、インスリンの代替薬ではないため、２型糖尿病を有する患者に対する本剤の投与に際しては、患者のインスリン依存状態を確認し、投与の可否を判断すること（インスリン依存状態の患者で、インスリンからＧＬＰ－１受容体作動薬に切り替え、急激な高血糖及び糖尿病性ケトアシドーシスが発現した症例が報告されている）。
８．１０．本剤の使用にあたっては、患者に対し、低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること〔９．１．３、１１．１．１参照〕。
８．１１．低血糖症状を起こすことがあるので、高所作業、自動車の運転等に従事している患者に投与するときには注意すること〔１１．１．１参照〕。
８．１２．急激な血糖コントロールの改善に伴い、糖尿病網膜症の顕在化又は糖尿病網膜症増悪があらわれることがあるので、注意すること。
８．１３．本剤はセマグルチド（遺伝子組換え）を含有しているため、オゼンピック等他のセマグルチド＜遺伝子組換え＞含有製剤あるいはその他のＧＬＰ－１受容体作動薬等のＧＬＰ－１受容体に対するアゴニスト作用を有する薬剤と併用しないこと。
８．１４．本剤とＤＰＰ－４阻害剤はいずれもＧＬＰ－１受容体を介した血糖降下作用を有しており、２型糖尿病を有する患者において本剤とＤＰＰ－４阻害剤を併用した際の臨床試験成績はなく、有効性及び安全性は確認されていない。
８．１５．２型糖尿病を有する患者において１．０ｍｇを超えるセマグルチド（遺伝子組換え）皮下投与製剤とインスリン製剤との併用における有効性及び安全性は検討されていない。
（特定の背景を有する患者に関する注意）
（合併症・既往歴等のある患者）
９．１．１．膵炎の既往歴のある患者〔８．３、８．４、１１．１．２参照〕。
９．１．２．重度胃不全麻痺等、重度胃腸障害のある患者：十分な使用経験がなく、胃腸障害の症状が悪化するおそれがある。
９．１．３．低血糖を起こすおそれがある次の患者又は状態。
・脳下垂体機能不全又は副腎機能不全。
・栄養不良状態、飢餓状態、不規則な食事摂取、食事摂取量不足又は衰弱状態。
・激しい筋肉運動。
・過度のアルコール摂取者。
〔８．１０、１１．１．１参照〕。
（生殖能を有する者）
２ヵ月以内に妊娠を予定する女性では本剤の投与を中止すること〔９．５妊婦の項参照〕。
（妊婦）
妊婦、妊娠している可能性のある女性には本剤を投与しないこと（動物試験において、臨床用量に相当する又は下回る用量（最大臨床用量でのＡＵＣ比較においてラットで約０．１倍、ウサギで約０．１倍、サルで約１．１～１．７倍）で、胎仔毒性（ラット：胚生存率減少、胚発育抑制、胎仔骨格異常及び胎仔血管異常の発生頻度増加、ウサギ：早期妊娠損失、骨格異常及び胎仔内臓異常の発生頻度増加、サル：早期妊娠損失、胎仔外表異常及び骨格異常の発生頻度増加）が認められており、これらの所見は母動物体重減少を伴うものであった）〔９．４生殖能を有する者の項参照〕。
（授乳婦）
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ラットで乳汁中への移行が報告されているが、ヒトでの乳汁移行に関するデータ及びヒトの哺乳中の児への影響に関するデータはない）。
（小児等）
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
（高齢者）
患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下していることが多い）〔１６．６．３参照〕。
（相互作用）
１０．２．併用注意：
糖尿病用薬（ビグアナイド系薬剤、スルホニルウレア剤、速効型インスリン分泌促進剤、α－グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジン系薬剤、ＤＰＰ－４阻害剤、ＳＧＬＴ２阻害剤、インスリン製剤等）〔１１．１．１参照〕［低血糖症の発現に注意すること（血糖降下作用が増強される）。特に、インスリン製剤又はスルホニルウレア剤と併用する場合、低血糖のリスクが増加するおそれがあるため、定期的な血糖測定を行い、必要に応じ、これらの薬剤の減量を検討すること（血糖降下作用が増強される）］。
（適用上の注意）
１４．１．薬剤投与前の注意
注入器の破損又は異常がないこと、薬液が無色澄明で浮遊物がないことを確認した上で使用すること。
１４．２．薬剤投与時の注意
１４．２．１．投与時
（１）．本剤はＪＩＳＴ３２２６－２に準拠したＡ型専用注射針を用いて使用すること。本剤はＡ型専用注射針との適合性の確認をペンニードルプラスで行っている。
（２）．本剤とＡ型専用注射針との装着時に液漏れが認められた場合には、新しい注射針に取り替えること。
（３）．１本の本剤を複数の患者に使用しないこと。
１４．２．２．投与部位：皮下注射は腹部・大腿・上腕に行う。注射箇所は毎回変更し、少なくとも前回の注射箇所より２～３ｃｍ離すこと。
１４．２．３．投与経路：静脈内及び筋肉内に投与しないこと。
１４．２．４．その他
（１）．本剤は他の製剤との混合により、成分が分解するおそれがあるため、本剤と他の製剤を混合しないこと。
（２）．注射後は必ず注射針を外し注射針は毎回新しいものを必ず注射直前に取り付ける（針を付けたままにすると液漏れや針詰まりにより正常に注射できない恐れがあり、また、薬剤の濃度変化や感染症の原因となることがある）。
（３）．カートリッジの内壁に付着物がみられたり、液中に塊や薄片がみられることがあり、また、使用中に液が変色することがあるが、これらのような場合は使用しないこと。
（その他の注意）
１５．２．非臨床試験に基づく情報
ラット及びマウスにおける２年間がん原性試験において、臨床用量を下回る用量（最大臨床用量でのＡＵＣ比較においてラットでは定量下限未満のため算出できず、マウスで約０．５倍）で、甲状腺Ｃ細胞腫瘍の発生頻度の増加が認められたとの報告がある。
甲状腺髄様癌の既往のある患者及び甲状腺髄様癌又は多発性内分泌腫瘍症２型の家族歴のある患者に対する、本剤の安全性は確立していない〔８．６参照〕。
（取扱い上の注意）
使用開始後は遮光にて室温（冷蔵庫（２～８℃）も含む）に保管し、６週間以内に使用すること。
（保管上の注意）
凍結を避け、２～８℃に保存。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
１１．１．重大な副作用
１１．１．１．低血糖（頻度不明）：脱力感、倦怠感、高度空腹感、冷汗、顔面蒼白、動悸、振戦、頭痛、めまい、嘔気、視覚異常等の低血糖症状があらわれることがある。また、２型糖尿病患者においてインスリン製剤との併用又はスルホニルウレア剤との併用時に重篤な低血糖症状があらわれ意識消失を来す例も報告されている。
低血糖症状が認められた場合には、糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと。ただし、α－グルコシダーゼ阻害剤との併用時に低血糖症状が認められた場合には、ブドウ糖を投与すること。また、低血糖症状が認められた場合には、患者の状態に応じて、本剤あるいは併用している糖尿病用薬を減量するなど適切な処置を行うこと〔８．１０、８．１１、９．１．３、１０．２、１７．１．１－１７．１．４参照〕。
１１．１．２．急性膵炎（０．１％）：嘔吐を伴う持続的な激しい腹痛等、異常が認められた場合には、本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、膵炎と診断された場合は、再投与は行わないこと〔８．３、８．４、９．１．１参照〕。
１１．１．３．胆嚢炎、胆管炎、胆汁うっ滞性黄疸（いずれも頻度不明）〔８．７参照〕。
１１．２．その他の副作用
１）．感染症：（１～５％未満）胃腸炎。
２）．代謝及び栄養障害：（５％以上）食欲減退。
３）．神経系障害：（５％以上）頭痛、（１～５％未満）浮動性めまい、味覚不全。
４）．眼障害：（頻度不明）糖尿病網膜症。
５）．心臓障害：（頻度不明）心拍数増加［心拍数の増加が持続的にみられた場合には患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと］。
６）．胃腸障害：（５％以上）悪心、下痢、嘔吐、便秘、消化不良、おくび、腹痛、腹部膨満、（１～５％未満）腹部不快感、胃食道逆流性疾患、鼓腸、胃炎、胃酸過多、口内乾燥、（０．５～１％未満）胃腸障害、（頻度不明）胃排出遅延。
７）．肝胆道系障害：（頻度不明）胆石症。
８）．全身障害及び投与部位状態：（１～５％未満）注射部位反応、疲労、無力症、早期満腹、（０．５～１％未満）倦怠感。
９）．皮膚及び皮下組織障害：（１～５％未満）脱毛症。
１０）．精神障害：（０．５～１％未満）不眠症。
１１）．臨床検査：（０．５～１％未満）リパーゼ増加、（頻度不明）アミラーゼ増加［これらの臨床検査値の変動に関連した症状は認められなかった］。

薬効薬理、臨床成績

薬効薬理

１８．１作用機序
本剤はヒトＧＬＰ‐１アナログであり、内因性ＧＬＰ‐１が標的とするＧＬＰ‐１受容体と選択的に結合し、ｃＡＭＰ放出量を増加させるＧＬＰ‐１受容体作動薬として作用する。
本剤はアルブミンと結合して代謝による分解の遅延及び腎クリアランスの低下を示すと考えられており、またアミノ酸置換によりＤＰＰ‐４による分解に対して抵抗性を示すことにより、作用が持続する。
１８．２薬理作用
非臨床試験から、本剤はＧＬＰ‐１受容体を介して食事摂取の恒常的調節に関与する脳領域である視床下部及び脳幹に直接作用するものと考えられる。また、中隔、視床及び扁桃体を含む脳領域における直接的及び間接的作用を介して、報酬系にも作用する可能性もある。
食餌誘発性肥満モデル（マウス及びラット）に本剤をそれぞれ投与した結果、溶媒群に比較して体重及び摂餌量の減少が認められた。
過体重又は肥満の外国人被験者において、本剤２．４ｍｇ（週１回投与）を６８週間投与した結果、プラセボ群に比較して本剤群で体重の減少が認められ、脂肪量の減少が除脂肪体重の減少よりも大きかった。
また、肥満の外国人被験者において、本剤２．４ｍｇ（週１回投与）を２０週間投与した結果、自由裁量の食事時のエネルギー摂取量がプラセボ群に比較して３５％低下した。

臨床成績

１７．１有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１プラセボ対照二重盲検比較試験（高血圧、脂質異常症又は２型糖尿病を有する肥満症患者、国際共同第ＩＩＩ相試験）
高血圧、脂質異常症又は２型糖尿病を有し、かつＢＭＩが２７．０ｋｇ／ｍ２以上で高血圧、脂質異常症もしくは２型糖尿病も含めて２つ以上の肥満に関連する健康障害注１）を有する又はＢＭＩが３５．０ｋｇ／ｍ２以上の肥満症患者４０１例を対象に無作為割り付けを行い、本剤２．４ｍｇ、本剤１．７ｍｇ又はプラセボを週１回、６８週間皮下投与した（本剤２．４ｍｇ：１９９例（日本人：１７９例）、本剤１．７ｍｇ：１０１例（日本人：９２例）、プラセボ：１０１例（日本人：８９例））。なお、２型糖尿病患者については、糖尿病網膜症又は黄斑症の状態が不安定となる可能性があると判断された患者は除外された。試験期間中、被験者は食事のカロリー制限及び身体活動の増加を並行して行った。
注１）肥満症診療ガイドライン２０１６で定義される肥満症の診断基準に必須の１１の疾患とされ、組み入れられた被験者の割合は次のとおり。（１）耐糖能障害（２型糖尿病・耐糖能異常など）：２型糖尿病２４．７％、２型糖尿病以外４１．６％、（２）脂質異常症：８６．３％、（３）高血圧：７４．６％、（４）高尿酸血症・痛風：３５．２％、（５）冠動脈疾患：２．５％、（６）脳梗塞：１．５％、（７）非アルコール性脂肪性肝疾患：４４．６％、（８）月経異常・不妊：２．５％、（９）閉塞性睡眠時無呼吸症候群・肥満低換気症候群：１０．０％、（１０）運動器疾患：１０．２％、（１１）肥満関連腎臓病：０．２％
本剤は、週１回０．２５ｍｇで投与を開始し、本剤１．７ｍｇ群では４週間ごとに段階的に０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、１．７ｍｇへ、本剤２．４ｍｇ群では４週間ごとに段階的に０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、１．７ｍｇ、２．４ｍｇへ増量した。
主要評価項目であるベースラインから投与６８週時までの体重変化率及び投与６８週時に５％以上の体重減少を達成した被験者の割合に関して、プラセボに対する本剤２．４ｍｇの優越性が示された（ｐ＜０．０００１、次表参照）。
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
本剤１．７ｍｇ群（１０１例）本剤２．４ｍｇ群（１９９例）プラセボ群（１０１例）
ベースラインの体重（ｋｇ）８６．１±１１．９（１０１例）８６．９±１６．５（１９９例）９０．２±１５．１（１０１例）
投与６８週時の体重（ｋｇ）７７．８±１３．９（９８例）７５．１±１７．０（１９３例）８８．６±１５．５（１００例）
投与６８週時までの体重変化率（％）－９．９±７．８（９８例）－１３．４±８．６（１９３例）－１．９±５．９（１００例）
プラセボ群との群間差ａ）［９５％信頼区間］－７．５２［－９．６２；－５．４３］－１１．０６［－１２．８８；－９．２４］－
５％以上体重減少達成割合ｂ）７２．４（７１／９８）８２．９（１６０／１９３）２１．０（２１／１００）
プラセボ群とのオッズ比ｃ）［９５％信頼区間］１１．０８［５．５３；２２．２２］２１．７２［１１．２７；４１．８６］－
平均値±標準偏差（評価例数）、割合％（該当例数／評価例数）
ａ）多重補完法を用いて欠測値を補完後、共分散分析により算出
ｂ）投与６８週時にベースラインから５％以上の体重減少を達成した被験者の割合
ｃ）多重補完法を用いて欠測値を補完後、ロジスティック回帰により算出
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
体重に関するその他の評価項目、血糖、血圧及び脂質パラメータに関する評価項目の結果を次表に示す。
体重に関するその他の評価項目
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
投与６８週時本剤１．７ｍｇ群（１０１例）本剤２．４ｍｇ群（１９９例）プラセボ群（１０１例）
１０％以上体重減少達成割合ａ）４１．８（４１／９８）６０．６（１１７／１９３）５．０（５／１００）
１５％以上体重減少達成割合ｂ）２４．５（２４／９８）４０．９（７９／１９３）３．０（３／１００）
割合％（該当例数／評価例数）
ａ）ベースラインから１０％以上の体重減少を達成した被験者の割合
ｂ）ベースラインから１５％以上の体重減少を達成した被験者の割合
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
血糖、血圧及び脂質パラメータに関する評価項目
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
本剤１．７ｍｇ群（１０１例）本剤２．４ｍｇ群（１９９例）プラセボ群（１０１例）
ＨｂＡ１ｃ（％）ベースライン６．４±１．１（１０１例）６．４±１．２（１９９例）６．４±１．１（１０１例）
投与６８週時までの変化量－０．９±０．８（９８例）－１．０±１．０（１９３例）０．０±０．８（１００例）
空腹時血糖（ｍｇ／ｄＬ）ベースライン１１１．７±２６．２（１０１例）１１１．２±２７．２（１９９例）１１２．７±２９．５（１００例）
投与６８週時までの変化量－１８．３±２１．９（９７例）－１９．３±２２．６（１９２例）１．７±２６．１（９８例）
収縮期血圧（ｍｍＨｇ）ベースライン１３５±１３（１０１例）１３３±１４（１９９例）１３３±１４（１０１例）
投与６８週時までの変化量－１２±１３（９８例）－１１±１５（１９３例）－５±１５（１００例）
拡張期血圧（ｍｍＨｇ）ベースライン８５±１０（１０１例）８３±１１（１９９例）８６±１２（１０１例）
投与６８週時までの変化量－５±１０（９８例）－５±１０（１９３例）－３±９（１００例）
総コレステロール（ｍｇ／ｄＬ）ベースライン２０７．１±３９．９（１０１例）２００．４±３５．６（１９９例）２０６．２±３６．４（１０１例）
投与６８週時までの変化率（％）－６．０±１６．１（９８例）－７．８±１２．３（１９３例）１．２±１２．２（１００例）
ＬＤＬコレステロール（ｍｇ／ｄＬ）ベースライン１２４．８９±３３．５３（１０１例）１２０．６０±３１．７７（１９９例）１２６．９６±３１．５０（１０１例）
投与６８週時までの変化率（％）－７．１±２８．８（９８例）－１１．８±２０．３（１９３例）－２．８±１８．５（９９例）
ＨＤＬコレステロール（ｍｇ／ｄＬ）ベースライン５１．７±１２．３（１０１例）５２．２±１２．３（１９９例）４９．８±１０．９（１０１例）
投与６８週時までの変化率（％）８．０±１８．３（９８例）９．５±１５．９（１９３例）７．１±１３．２（１００例）
トリグリセリド（ｍｇ／ｄＬ）ベースライン１６３．６５±１２０．０６（１０１例）１４０．８３±６８．２０（１９９例）１５４．７０±１０８．９８（１０１例）
投与６８週時までの変化率（％）－１２．２±５４．７（９８例）－１３．６±３９．０（１９３例）１３．３±４２．４（９９例）
平均値±標準偏差（評価例数）
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
副作用は、本剤２．４ｍｇ群１０８例（５４．３％）、本剤１．７ｍｇ群６８例（６８．０％）、プラセボ群２０例（１９．８％）で報告された。主な副作用（発現した被験者の割合５％以上）は、本剤２．４ｍｇ群では便秘２４．１％、悪心１５．６％、下痢１３．１％、嘔吐７．５％、食欲減退６．５％、腹部不快感６．０％、本剤１．７ｍｇ群では下痢１９．０％、便秘１８．０％、悪心１５．０％、腹部不快感９．０％、嘔吐８．０％、腹部膨満７．０％、消化不良６．０％、食欲減退５．０％であった。プラセボ群では、発現した被験者の割合が５％以上の副作用は認められなかった。
２型糖尿病を有さない被験者では低血糖に関する有害事象は報告されなかった。２型糖尿病を有する被験者では重大な又は血糖値確定（５６ｍｇ／ｄＬ未満）症候性低血糖注２）は報告されなかった。［５．、１１．１．１参照］
注２）重大な低血糖（米国糖尿病学会分類による）又は低血糖症状を伴う血糖値（血漿）が５６ｍｇ／ｄＬ未満の低血糖。
１７．１．２プラセボ対照二重盲検比較試験（国際共同第ＩＩＩ相試験）
ＢＭＩが２７．０ｋｇ／ｍ２以上で高血圧、脂質異常症、閉塞性睡眠時無呼吸症候群もしくは心血管系疾患を有する又はＢＭＩが３０．０ｋｇ／ｍ２以上の被験者１９６１例を対象に無作為割り付けを行い、本剤２．４ｍｇ又はプラセボを週１回、６８週間皮下投与した（本剤２．４ｍｇ：１３０６例（日本人：６７例）、プラセボ：６５５例（日本人：３３例））。試験期間中、被験者は食事のカロリー制限及び身体活動の増加を並行して行った。
本剤は、週１回０．２５ｍｇで投与を開始し、４週間ごとに段階的に０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、１．７ｍｇ、２．４ｍｇへ増量した。
主要評価項目であるベースラインから投与６８週時までの体重変化率及び投与６８週時に５％以上の体重減少を達成した被験者の割合に関して、プラセボに対する本剤２．４ｍｇの優越性が示された（ｐ＜０．０００１、次表参照）。
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
本剤２．４ｍｇ群（１３０６例）プラセボ群（６５５例）
ベースラインの体重（ｋｇ）１０５．４±２２．１（１３０６例）１０５．２±２１．５（６５５例）
投与６８週時の体重（ｋｇ）８９．０±２２．７（１２１２例）１０１．９±２２．０（５７７例）
投与６８週時までの体重変化率（％）－１５．６±１０．１（１２１２例）－２．８±６．５（５７７例）
プラセボ群との群間差ａ）［９５％信頼区間］－１２．４４［－１３．３７；－１１．５１］－
５％以上体重減少達成割合ｂ）８６．４（１０４７／１２１２）３１．５（１８２／５７７）
プラセボ群とのオッズ比ｃ）［９５％信頼区間］１１．２２［８．８８；１４．１９］－
平均値±標準偏差（評価例数）、割合％（該当例数／評価例数）
ａ）多重補完法を用いて欠測値を補完後、共分散分析により算出
ｂ）投与６８週時にベースラインから５％以上の体重減少を達成した被験者の割合
ｃ）多重補完法を用いて欠測値を補完後、ロジスティック回帰により算出
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
体重に関するその他の評価項目、血糖、血圧及び脂質パラメータに関する評価項目の結果を次表に示す。
体重に関するその他の評価項目
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
投与６８週時本剤２．４ｍｇ群（１３０６例）プラセボ群（６５５例）
１０％以上体重減少達成割合ａ）６９．１（８３８／１２１２）１２．０（６９／５７７）
１５％以上体重減少達成割合ｂ）５０．５（６１２／１２１２）４．９（２８／５７７）
割合％（該当例数／評価例数）
ａ）ベースラインから１０％以上の体重減少を達成した被験者の割合
ｂ）ベースラインから１５％以上の体重減少を達成した被験者の割合
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
血糖、血圧及び脂質パラメータに関する評価項目
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
本剤２．４ｍｇ群（１３０６例）プラセボ群（６５５例）
ＨｂＡ１ｃ（％）ベースライン５．７±０．３（１３０６例）５．７±０．３（６５５例）
投与６８週時までの変化量－０．５±０．３（１１９７例）－０．２±０．３（５６３例）
空腹時血糖（ｍｇ／ｄＬ）ベースライン９５．４±１０．７（１２９１例）９４．７±１０．５（６４９例）
投与６８週時までの変化量－９．２±１０．９（１１７５例）－０．４±１２．７（５５７例）
収縮期血圧（ｍｍＨｇ）ベースライン１２６±１４（１３０６例）１２７±１４（６５５例）
投与６８週時までの変化量－７±１４（１２１０例）－１±１３（５７４例）
拡張期血圧（ｍｍＨｇ）ベースライン８０±１０（１３０６例）８０±１０（６５５例）
投与６８週時までの変化量－３±９（１２１０例）－１±９（５７４例）
総コレステロール（ｍｇ／ｄＬ）ベースライン１９３．４±３８．７（１３０１例）１９５．８±３９．０（６４９例）
投与６８週時までの変化率（％）－２．６±１４．８（１１９６例）１．３±１５．０（５６１例）
ＬＤＬコレステロール（ｍｇ／ｄＬ）ベースライン１１５．３０±３３．２３（１３００例）１１７．１４±３３．３３（６４８例）
投与６８週時までの変化率（％）０．０±２８．１（１１９２例）４．４±２５．９（５５８例）
ＨＤＬコレステロール（ｍｇ／ｄＬ）ベースライン５１．０±１３．２（１３００例）５１．０±１２．７（６４８例）
投与６８週時までの変化率（％）６．６±１７．２（１１９２例）３．０±１５．５（５５８例）
トリグリセリド（ｍｇ／ｄＬ）ベースライン１４０．９９±８０．５４（１３００例）１４６．３６±１３１．６８（６４９例）
投与６８週時までの変化率（％）－１７．５±３２．１（１１９４例）－２．８±３３．９（５６１例）
平均値±標準偏差（評価例数）
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
副作用は、本剤２．４ｍｇ群９２６例（７０．９％）、プラセボ群２９５例（４５．０％）で報告された。主な副作用（発現した被験者の割合５％以上）は、本剤２．４ｍｇ群では悪心４２．１％、下痢２７．５％、嘔吐２１．７％、便秘１９．８％、消化不良９．４％、食欲減退９．２％、おくび８．３％、腹痛８．０％、上腹部痛７．９％、腹部膨満６．６％、頭痛６．６％、プラセボ群では悪心１５．３％、下痢１２．５％、便秘７．５％、嘔吐５．０％であった。
低血糖に関する有害事象は、本剤２．４ｍｇ群で８例（０．６％）１５件、プラセボ群で５例（０．８％）７件報告された。［１１．１．１参照］
１７．１．３プラセボ対照二重盲検比較試験（国際共同第ＩＩＩ相試験）
２型糖尿病を有するＢＭＩが２７．０ｋｇ／ｍ２以上の被験者１２１０例を対象に無作為割り付けを行い、本剤２．４ｍｇ、本剤１．０ｍｇ又はプラセボを週１回、６８週間皮下投与した（本剤２．４ｍｇ：４０４例（日本人：４２例）、本剤１．０ｍｇ：４０３例（日本人：３６例）、プラセボ：４０３例（日本人：４７例））。なお、糖尿病網膜症又は黄斑症の状態が不安定となる可能性があると判断された患者は除外された。試験期間中、被験者は食事のカロリー制限及び身体活動の増加を並行して行った。
本剤は、週１回０．２５ｍｇで投与を開始し、本剤１．０ｍｇ群では４週間ごとに段階的に０．５ｍｇ、１．０ｍｇへ、本剤２．４ｍｇ群では４週間ごとに段階的に０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、１．７ｍｇ、２．４ｍｇへ増量した。
主要評価項目であるベースラインから投与６８週時までの体重変化率及び投与６８週時に５％以上の体重減少を達成した被験者の割合に関して、プラセボに対する本剤２．４ｍｇの優越性が示された（ｐ＜０．０００１、次表参照）。
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
本剤１．０ｍｇ群（４０３例）本剤２．４ｍｇ群（４０４例）プラセボ群（４０３例）
ベースラインの体重（ｋｇ）９９．０±２１．１（４０３例）９９．９±２２．５（４０４例）１００．５±２０．９（４０３例）
投与６８週時の体重（ｋｇ）９２．３±２０．７（３８０例）８９．６±２１．０（３８８例）９６．８±２０．３（３７６例）
投与６８週時までの体重変化率（％）－７．２±６．６（３８０例）－９．９±８．０（３８８例）－３．３±５．５（３７６例）
プラセボ群との群間差ａ）［９５％信頼区間］－－６．２１［－７．２８；－５．１５］－
本剤１．０ｍｇ群との群間差ａ）［９５％信頼区間］－－２．６５［－３．６６；－１．６４］－
５％以上体重減少達成割合ｂ）５７．１（２１７／３８０）６８．８（２６７／３８８）２８．５（１０７／３７６）
プラセボ群とのオッズ比ｃ）［９５％信頼区間］－４．８８［３．５８；６．６４］－
本剤１．０ｍｇ群とのオッズ比ｃ）［９５％信頼区間］－１．６２［１．２１；２．１８］－
平均値±標準偏差（評価例数）、割合％（該当例数／評価例数）
ａ）多重補完法を用いて欠測値を補完後、共分散分析により算出
ｂ）投与６８週時にベースラインから５％以上の体重減少を達成した被験者の割合
ｃ）多重補完法を用いて欠測値を補完後、ロジスティック回帰により算出
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
体重に関するその他の評価項目、血糖、血圧及び脂質パラメータに関する評価項目の結果を次表に示す。
体重に関するその他の評価項目
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
投与６８週時本剤１．０ｍｇ群（４０３例）本剤２．４ｍｇ群（４０４例）プラセボ群（４０３例）
１０％以上体重減少達成割合ａ）２８．７（１０９／３８０）４５．６（１７７／３８８）８．２（３１／３７６）
１５％以上体重減少達成割合ｂ）１３．７（５２／３８０）２５．８（１００／３８８）３．２（１２／３７６）
割合％（該当例数／評価例数）
ａ）ベースラインから１０％以上の体重減少を達成した被験者の割合
ｂ）ベースラインから１５％以上の体重減少を達成した被験者の割合
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
血糖、血圧及び脂質パラメータに関する評価項目
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
本剤１．０ｍｇ群（４０３例）本剤２．４ｍｇ群（４０４例）プラセボ群（４０３例）
ＨｂＡ１ｃ（％）ベースライン８．１±０．８（４０３例）８．１±０．８（４０４例）８．１±０．８（４０３例）
投与６８週時までの変化量－１．５±１．１（３７６例）－１．７±１．２（３８１例）－０．３±１．３（３７４例）
空腹時血糖（ｍｇ／ｄＬ）ベースライン１５５．７±４１．５（３９５例）１５２．７±４０．９（３９６例）１５７．９±４２．１（４００例）
投与６８週時までの変化量－３６．５±４５．１（３６７例）－３７．９±４５．９（３７５例）－２．３±５３．１（３７０例）
収縮期血圧（ｍｍＨｇ）ベースライン１３０±１４（４０３例）１３０±１３（４０４例）１３０±１３（４０３例）
投与６８週時までの変化量－３±１５（３７９例）－４±１４（３８７例）０±１５（３７６例）
拡張期血圧（ｍｍＨｇ）ベースライン８０±９（４０３例）８０±９（４０４例）８０±９（４０３例）
投与６８週時までの変化量－１±９（３７９例）－２±９（３８７例）－１±９（３７６例）
総コレステロール（ｍｇ／ｄＬ）ベースライン１７７．０±４２．５（３９９例）１７５．１±３８．８（４０２例）１７５．４±４０．８（４０２例）
投与６８週時までの変化率（％）－１．２±１９．６（３７２例）０．２±１８．４（３８０例）１．８±１９．０（３７３例）
ＬＤＬコレステロール（ｍｇ／ｄＬ）ベースライン９６．６０±３５．９０（３９９例）９５．８７±３３．２３（４０２例）９５．８７±３３．３５（４０２例）
投与６８週時までの変化率（％）１１．２±１７０．１（３７２例）４．８±３２．５（３７６例）４．５±２８．５（３６９例）
ＨＤＬコレステロール（ｍｇ／ｄＬ）ベースライン４４．２±１０．９（３９９例）４６．０±１０．８（４０２例）４５．１±１１．４（４０２例）
投与６８週時までの変化率（％）７．１±１８．２（３７２例）８．２±１７．０（３７５例）５．１±１６．３（３６９例）
トリグリセリド（ｍｇ／ｄＬ）ベースライン１９６．７４±１３６．９３（３９９例）１７７．６７±１１１．７２（４０２例）１８１．７０±１０５．２１（４０２例）
投与６８週時までの変化率（％）－１２．３±３５．６（３７２例）－１４．０±４０．５（３８０例）１．７±５７．３（３７３例）
平均値±標準偏差（評価例数）
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
副作用は、本剤２．４ｍｇ群２５７例（６３．８％）、本剤１．０ｍｇ群２２２例（５５．２％）、プラセボ群１２９例（３２．１％）で報告された。主な副作用（発現した被験者の割合５％以上）は、本剤２．４ｍｇ群では悪心３３．３％、嘔吐１９．１％、下痢１６．９％、便秘１３．９％、食欲減退９．４％、消化不良５．７％、腹部膨満５．５％、本剤１．０ｍｇ群では悪心３１．８％、下痢１７．９％、嘔吐１２．２％、便秘１０．０％、食欲減退７．０％、消化不良５．５％、プラセボ群では下痢７．７％、悪心６．７％であった。
重大な低血糖は、本剤２．４ｍｇ群で１件報告された。重大な又は血糖値確定（５６ｍｇ／ｄＬ未満）症候性低血糖は、本剤２．４ｍｇ群で２３例（５．７％）５１件、本剤１．０ｍｇ群で２２例（５．５％）２９件、プラセボ群で１２例（３．０％）１８件報告された。［１１．１．１参照］
１７．１．４プラセボ対照二重盲検比較試験（国際共同第ＩＩＩ相試験）
心血管系疾患（心筋梗塞、脳卒中又は末梢動脈疾患）の既往注１）を有し、ＢＭＩが２７．０ｋｇ／ｍ２以上かつ４５歳以上の被験者１７６０４例注２）を本剤２．４ｍｇ群又はプラセボ群に無作為割り付けし（本剤２．４ｍｇ：８８０３例（日本人：１７７例）、プラセボ：８８０１例（日本人：１８０例））、本剤２．４ｍｇ又はプラセボを投与するイベント主導型試験を実施した。なお、１型糖尿病又は２型糖尿病の既往歴がある患者は除外された。
注１）１１９０６例（６７．６％）が心筋梗塞の既往のみ、３１３４例（１７．８％）が脳卒中の既往のみ、７７７例（４．４％）が末梢動脈疾患のみ、及び１４３７例（８．２％）が２つ以上の心血管系疾患の既往を有していた。
注２）ベースライン時において高血圧を合併していた患者は１４３９２例（８１．８％）、脂質異常症を合併していた患者は５１５７例（２９．３％）であった。
試験期間中、食事・運動療法や、各国のガイドラインに従った薬物療法等の心血管系疾患に対する治療が並行して行われた。本剤は週１回０．２４ｍｇ注３）で投与を開始し、４週間ごとに段階的に０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、１．７ｍｇ、２．４ｍｇへ増量した。
注３）本邦で承認された用法・用量の初回投与量は０．２５ｍｇである。
試験期間（ｉｎ‐ｔｒｉａｌ観察期間）の中央値は４１．８ヵ月であった。主要評価項目である無作為割り付けから主要な心血管系事象（心血管死、非致死性心筋梗塞又は非致死性脳卒中のいずれか）の最初の発現までの時間について、プラセボに対する本剤２．４ｍｇの優越性が示された（ｐ＜０．０００１、片側有意水準０．０２２８１、次表及び添付文書の図参照）。
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
本剤２．４ｍｇ群（８８０３例）プラセボ群（８８０１例）ハザード比［９５％信頼区間］
イベント数（／１００人・年）
主要評価項目
主要な心血管系事象ａ）５６９（２．０）７０１（２．５）０．８０［０．７２；０．９０］
主要な心血管系事象の構成要素
心血管死２２３（０．８）２６２（０．９）０．８５［０．７１；１．０１］
非致死性心筋梗塞ａ）２３４（０．８）３２２（１．１）０．７２［０．６１；０．８５］
非致死性脳卒中ａ）１５４（０．５）１６５（０．６）０．９３［０．７４；１．１５］
ｉｎ‐ｔｒｉａｌ観察期間のデータ。各評価項目の無作為割り付けから発現までの時間に対するハザード比及び信頼区間は、治療を固定効果とするＣｏｘ比例ハザードモデルにより推定した。該当するイベントを発現しなかった被験者は、ｉｎ‐ｔｒｉａｌ観察期間終了時点で打ち切りとした。主要評価項目については、片側ｐ値をＣｏｘ比例ハザードモデルによるスコア検定により算出し、中間解析と主解析の片側有意水準をα消費関数を用いて調整し、試験全体の第一種の過誤確率を２．５％に制御した。
ａ）ｉｎ‐ｔｒｉａｌ観察期間中における初回の発現を集計対象とした。
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
累積発現率プロット‐無作為割り付けから主要な心血管系事象の発現までの時間
＜＜図省略＞＞
体重に関する評価項目の結果を次表に示す。
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
本剤２．４ｍｇ群（８８０３例）プラセボ群（８８０１例）
ベースラインの体重（ｋｇ）９６．５±１７．５（８８０３例）９６．８±１７．８（８８０１例）
投与１０４週時の体重（ｋｇ）８７．４±１７．７（７４７４例）９５．５±１８．１（７３７８例）
投与１０４週時までの体重変化率（％）－９．４±８．６（７４７４例）－０．９±６．１（７３７８例）
平均値±標準偏差（評価例数）
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
重篤な副作用は、本剤２．４ｍｇ群で２５３例（２．８７％）、プラセボ群で２１４例（２．４３％）に認められた。主な重篤な副作用（発現した被験者の割合０．１５％以上）は、本剤２．４ｍｇ群では胆石症０．１８％、急性胆嚢炎０．１５％、下痢０．１５％、プラセボ群では急性胆嚢炎０．１８％であった。また、重篤な低血糖は、本剤２．４ｍｇ群で３例３件、プラセボ群で１例１件に認められた。
なお、本試験では、すべての重篤な有害事象、及び事前規定した特定の有害事象（治験薬の投与中止に至った有害事象、ＣＯＶＩＤ‐１９に関連する有害事象、特定の注目すべき有害事象、イベント判定の対象となる事象及び妊娠に関連する有害事象）のみを収集した。［１１．１．１参照］