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2024/04/29 医療一般
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https://www.carenet.com/news/general/hdn/58372
リキスミア皮下注３００μｇ
| 一般名 | リキシセナチドキット |
|---|---|
| YJコード | 2499415G1024 |
| 剤型・規格 | キット類・３００μｇ３ｍＬ１キット |
| 薬価 | 4958.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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甘い飲み物の飲み過ぎで心房細動？
2024/04/15 医療一般
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第208回 メトホルミンの食欲抑制を担うらしい血中成分を発見
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添付文書
効能・効果
２型糖尿病。（効能又は効果に関連する注意）本剤の適用はあらかじめ糖尿病治療の基本である食事療法、運動療法を十分に行ったうえで効果が不十分な場合に限り考慮すること。
用法・用量
通常、成人には、リキシセナチドとして、２０μｇを１日１回朝食前に皮下注射する。ただし、１日１回１０μｇから開始し、１週間以上投与した後１日１回１５μｇに増量し、１週間以上投与した後１日１回２０μｇに増量する。なお、患者の状態に応じて適宜増減するが、１日２０μｇを超えないこと。（用法及び用量に関連する注意）７．１．本剤の投与は朝食前１時間以内に行い、食後の投与は行わないこと。７．２．胃腸障害の発現を軽減するため、低用量より投与を開始し、用量の漸増を行うこと。本剤２０μｇで良好な忍容性が得られない患者には、減量を考慮し、さらに症状が持続する場合は、休薬を考慮すること（減量又は休薬で症状が消失すれば、患者の状態を十分観察しながら再度増量又は投与を再開する）。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡又は糖尿病性前昏睡、１型糖尿病の患者［インスリン製剤による速やかな治療が必須となるので、本剤を投与すべきでない］。２．３．重症感染症、手術等の緊急の場合［インスリン製剤による血糖管理が望まれるので、本剤の投与は適さない］。（重要な基本的注意）８．１．本剤はインスリンの代替薬ではないため、本剤の投与に際しては、患者のインスリン依存状態を確認し、投与の可否を判断すること（類薬において、インスリン依存状態の患者で、インスリンからＧＬＰ－１受容体作動薬に切り替え、急激な高血糖及び糖尿病性ケトアシドーシスが発現した症例が報告されている）。８．２．投与する場合には、血糖、尿糖を定期的に検査し、薬剤の効果を確かめ、３～４ヵ月間投与して効果不十分な場合には、速やかに他の治療薬への切り替えを行うこと。８．３．本剤の使用にあたっては、患者に対し低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること〔９．１．３、１１．１．１参照〕。８．４．急性膵炎の初期症状（嘔吐を伴う持続的な激しい腹痛等）があらわれた場合は、使用を中止し、速やかに医師の診断を受けるよう指導すること〔９．１．２、１１．１．２参照〕。８．５．胃腸障害が発現した場合、急性膵炎の可能性を考慮し、必要に応じて画像検査等による原因精査を考慮する等、慎重に対応すること〔９．１．２、１１．１．２参照〕。８．６．胆石症、胆嚢炎、胆管炎又は胆汁うっ滞性黄疸が発現するおそれがあるので、腹痛等の腹部症状がみられた場合には、必要に応じて画像検査等による原因精査を考慮するなど、適切に対応すること〔１１．１．４参照〕。８．７．本剤の自己注射にあたっては、次の点に留意すること。・本剤の自己注射にあたっては、投与法について十分な教育訓練を実施したのち、患者自ら確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導のもとで実施すること。・本剤の自己注射にあたっては、すべての器具の安全な廃棄方法について指導を徹底すること。・本剤の自己注射にあたっては、添付されている取扱説明書を必ず読むよう指導すること。８．８．本剤投与中は、甲状腺関連の症候の有無を確認し、甲状腺関連の異常が認められた場合には、専門医を受診するよう指導すること〔１５．２．１参照〕。８．９．本剤とＤＰＰ－４阻害薬はいずれもＧＬＰ－１受容体を介した血糖降下作用を有しており、本剤とＤＰＰ－４阻害薬を併用した際の臨床試験成績はなく、有効性及び安全性は確認されていない。８．１０．低血糖症状を起こすことがあるので、高所作業、自動車の運転等に従事している患者に投与するときには注意すること〔１１．１．１参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．重症胃不全麻痺等の重度胃腸障害のある患者：使用経験がなく、胃腸障害の症状が悪化するおそれがある。９．１．２．膵炎の既往歴のある患者〔８．４、８．５、１１．１．２参照〕。９．１．３．低血糖を起こすおそれのある次の患者又は状態。・脳下垂体機能不全又は副腎機能不全。・栄養不良状態、飢餓状態、不規則な食事摂取、食事摂取量不足又は衰弱状態。・激しい筋肉運動。・過度のアルコール摂取。〔８．３、１１．１．１参照〕。（腎機能障害患者）９．２．１．重度腎機能障害（クレアチニンクリアランス：３０ｍＬ／ｍｉｎ未満）又は末期腎不全の患者：重度の腎機能障害患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。末期腎不全の患者は臨床試験では除外されている。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性に対しては本剤を投与しないで、インスリン製剤を使用すること（ヒトにおける潜在的なリスクは不明であるが、動物実験では、生殖発生毒性が報告されており、胚・胎仔発生に関する試験において、ラットではヒトに１回２０μｇ、１日１回投与時の血漿中曝露量（ＡＵＣ）の少なくとも約４．６倍で胎仔成長遅延、胎仔骨格異常及び胎仔骨化遅延、ウサギでは約３２倍で骨化遅延が認められた）。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）において、微量のリキシセナチドが乳汁中へ移行することが認められている）。（小児等）小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。（高齢者）経過を十分に観察し、慎重に投与すること（一般的に生理機能が低下していることが多く、胃腸障害や低血糖が起こりやすい）〔１６．６．２参照〕。（相互作用）１０．２．併用注意：１）．糖尿病用薬（ビグアナイド系薬剤、スルホニルウレア系薬剤、速効型インスリン分泌促進剤、α－グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジン系薬剤、ＤＰＰ－４阻害薬、インスリン製剤、ＳＧＬＴ２阻害剤等）〔１１．１．１参照〕［低血糖のリスクが増加するおそれがある（血糖降下作用が増強される）。特にスルホニルウレア剤、インスリン製剤又は速効型インスリン分泌促進剤と併用した場合、症候性低血糖が多く発現することが報告されているので、これらの薬剤と併用する場合には、定期的な血糖測定を行い、また、低血糖のリスクを軽減するためこれらの薬剤の減量を検討すること（血糖降下作用が増強される）］。２）．血糖降下作用が増強される薬剤（モノアミン酸化酵素＜ＭＡＯ＞阻害剤、サリチル酸誘導体等）〔１１．１．１参照〕［低血糖症状があらわれるおそれがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（血糖降下作用が増強される）］。３）．血糖降下作用が減弱される薬剤（アドレナリン、副腎皮質ステロイド、甲状腺ホルモン等）［高血糖症状があらわれるおそれがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（血糖降下作用が減弱される）］。４）．血糖降下作用が増強又は減弱される薬剤（β－遮断剤等）［低血糖症状、又は高血糖症状があらわれるおそれがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（血糖降下作用が増強又は減弱される）］。５）．吸収遅延により効果が減弱される薬剤＜経口＞（抗生物質＜経口＞、経口避妊薬等）〔１６．７参照〕［本剤の胃内容排出遅延作用が、併用する経口剤の吸収に影響を与えるおそれがあるので、血中濃度が一定の閾値に達することにより有効性を示す経口剤を併用する場合は、本剤投与の１時間以上前、又は１１時間以上後にそれらの薬剤を服用すること（本剤の胃内容排出遅延作用による）］。６）．クマリン系化合物＜経口＞（ワルファリンカリウム＜経口＞）〔１６．７参照〕［類薬＜エキセナチド＞でプロトロンビン時間国際標準比＜ＩＮＲ＞の延長が報告されているので、本剤と併用する場合には、併用開始時あるいは終了時にＩＮＲ値を測定するなど、観察を十分に行うこと（本剤の胃内容排出遅延作用による）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤投与前の注意１４．１．１．本剤はＪＩＳＴ３２２６－２に準拠したＡ型専用注射針を用いて使用すること。１４．１．２．本剤とＡ型専用注射針との装着時に液漏れ等の不具合が認められた場合には、新しい注射針に取り替える等の処置方法を患者に十分指導すること。１４．１．３．本剤と他の製剤を混合しないこと。１４．１．４．本剤は無色澄明な液である。液に濁りがある場合、又は変色や粒子を認める場合には使用しないこと。１４．１．５．本剤のカートリッジにひびが入っている場合は使用しないこと。１４．２．薬剤投与時の注意１４．２．１．１本を複数の患者に使用しないこと。１４．２．２．皮下注射は腹部・大腿部又は上腕部に行う。同一部位内で投与する場合は前回の注射場所より２～３ｃｍ離して注射すること。１４．２．３．静脈内及び筋肉内に投与しないこと。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報潜在的な免疫原性を有する他のタンパク質もしくはペプチドを含む製剤と同様に、本剤の投与による抗リキシセナチド抗体発現が国内外で実施された臨床試験において認められている。日本人での抗リキシセナチド抗体陽性患者と陰性患者の間の全般的な安全性プロファイルに差はなく、注射部位反応の発生頻度については抗リキシセナチド抗体陽性患者で７．５％（４９／６５０例）であったのに対し、抗体陰性患者では２．５％（６／２４２例）と差がみられた。１５．２．非臨床試験に基づく情報１５．２．１．ラット及びマウスにおける２年間のがん原性試験において、ヒトでの治療用量に比べ高用量の投与により非致死性甲状腺Ｃ細胞腫瘍が認められた。国際共同第３相臨床試験においては甲状腺Ｃ細胞増殖との関連が疑われる有害事象はリキシセナチド投与群とプラセボ群で同程度であった。甲状腺髄様癌の既往のある患者及び甲状腺髄様癌又は多発性内分泌腫瘍症２型の家族歴のある患者に対する本剤の安全性は確立していない〔８．８参照〕。１５．２．２．ラットでの生殖試験では影響は認められなかったが、イヌを用いた反復投与毒性試験において、ヒトに本剤１回２０μｇ、１日１回投与したときの血漿中曝露量（ＡＵＣ）の１１７倍で精巣への影響及び精巣上体への影響（精細管拡張、精子低形成、無精子症及び上皮変性等）がみられた。健康成人男性に投与した試験では精子形成に影響は認められなかった。（取扱い上の注意）２０．１．使用開始後は本剤を冷蔵庫に保存せず、遮光保存すること。２０．２．使用開始後３０日以内に使用すること（使用時の安定性試験（２５℃）に基づく）。（保管上の注意）凍結を避け、２～８℃で保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．低血糖（６．７％）：低血糖（脱力感、倦怠感、高度空腹感、冷汗、顔面蒼白、動悸、振戦、頭痛、めまい、嘔気、知覚異常、不安、興奮、神経過敏、集中力低下、精神障害、痙攣、意識障害（意識混濁、昏睡）等）があらわれることがある。また、スルホニルウレア剤との併用又はインスリン製剤との併用で重篤な低血糖症状があらわれ、意識消失を来す例も報告されている。低血糖症状が認められた場合には、糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと。ただし、α－グルコシダーゼ阻害剤との併用時に低血糖症状が認められた場合には、ブドウ糖を投与すること〔８．３、８．１０、９．１．３、１０．２、１７．１．１－１７．１．５参照〕。１１．１．２．急性膵炎（頻度不明）：ＧＬＰ－１受容体作動薬の使用は、急性膵炎のリスクの増加に関連しているので、急性膵炎に特徴的な症状（嘔吐を伴う持続的な腹痛等）が認められた場合には、本剤の投与を中止すること。また急性膵炎と診断された場合には、本剤の再投与は行わないこと〔８．４、８．５、９．１．２参照〕。１１．１．３．アナフィラキシー反応、血管浮腫（頻度不明）。１１．１．４．胆嚢炎、胆管炎、胆汁うっ滞性黄疸（いずれも頻度不明）〔８．６参照〕。１１．２．その他の副作用１）．消化器：（５％以上）悪心［ほとんどが投与１２週までに認められた］、食欲不振、＊嘔吐［＊：ほとんどが投与１２週までに認められた］、腹部不快感、便秘、（１～５％未満）腹部膨満、下痢、腹痛、おくび、消化不良、（１％未満）逆流性食道炎、胃腸炎。２）．肝胆道：（頻度不明）胆石症。３）．精神神経系：（１～５％未満）めまい、頭痛、傾眠、振戦、（１％未満）注意力障害。４）．注射部位：（１～５％未満）注射部位反応（そう痒感、紅斑、疼痛等）。５）．感覚器：（１％未満）味覚異常、霧視、糖尿病性網膜症。６）．循環器：（１％未満）上室性期外収縮、動悸。７）．皮膚：（１％未満）多汗症、冷汗。８）．過敏症：（１％未満）発疹、じん麻疹。９）．血液：（１％未満）好中球減少。１０）．その他：（１～５％未満）疲労、倦怠感、（１％未満）あくび、悪寒、異常感、空腹感、背部痛、（頻度不明）インフルエンザ、上気道感染。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序本剤は４４個のアミノ酸で構成されるペプチドであり、トカゲ（ＨｅｌｏｄｅｒｍａＳｕｓｐｅｃｔｕｍ）由来のエキセンディン‐４（Ｅｘｅｎｄｉｎ‐４）と類似した合成ＧＬＰ‐１受容体アゴニストである。Ｎ末端を変換することにより、ジぺプチジルペプチダーゼ‐４による分解に抵抗性を示すことに加え、Ｃ‐末端を伸張することによりＧＬＰ‐１よりも安定性が増していると考えられる。本剤は、ＧＬＰ‐１受容体に結合することにより細胞内ｃＡＭＰを上昇させ、グルコース濃度依存的にインスリン分泌を刺激する。１８．２薬理作用１８．２．１血糖降下作用２型糖尿病モデルであるＺＤＦラットを用いた単回皮下投与試験において、本剤投与によりグルコース経口負荷（２ｇ／ｋｇ）後の血糖値変動は対照群と比較して有意に低下した。１８．２．２グルコース応答性インスリン分泌作用灌流ラット膵標本を用いたｉｎｖｉｔｒｏインスリン分泌能試験において、本剤は低グルコース濃度下では作用を示さず、高グルコース濃度下ではインスリン分泌を対照と比較して有意に増加させた。１８．２．３グルカゴン分泌抑制作用２型糖尿病患者に本剤を１日１回、計２８日間（第１～１４日目：１０μｇ、第１５～２８日目：２０μｇ）皮下投与した場合に、第２８日目における食事負荷時のグルカゴン血漿中濃度ＡＵＣ０：３０－４：３０ｈ注）は、投与開始前に比べ低下した（外国人データ）。注）ＡＵＣ０：３０－４：３０ｈ：標準朝食摂取開始時（本剤投与後３０分；０：３０ｈ）から朝食摂取後４時間（本剤投与後４時間３０分；４：３０ｈ）まで測定したグルカゴン血漿中濃度ＡＵＣ１８．２．４胃内容排出遅延作用マウスを用いたｉｎｖｉｖｏ試験において、本剤は用量依存的に胃内容排出を抑制した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験いずれの試験もＬＯＣＦ（Ｌａｓｔｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｃａｒｒｉｅｄｆｏｒｗａｒｄ）法を適用した。１７．１．１国際共同第ＩＩＩ相試験／単独療法食事療法・運動療法でコントロール不十分な２型糖尿病患者３６１例（日本人４３例含む）を対象として、本剤２０μｇ〔１２０例（日本人１７例）注１）〕又はプラセボ〔１２２例（日本人１０例）〕を１日１回、１２週間投与した。主要有効性評価項目であるベースラインから投与１２週までのＨｂＡ１ｃ（ＮＧＳＰ値）の変化量は、本剤２０μｇ群でプラセボ群に対して統計的に有意な低下を示した（ｐ＜０．０００１）。また、ベースラインから投与１２週までの食事負荷後の血糖値（２時間後）の変化量は、本剤２０μｇ群でプラセボ群に対して統計的に有意な低下を示した〔群間差［９５％信頼区間］：－６９．６［－９６．８３、－４２．４０］（ｐ＜０．０００１）〕。（次表参照）注１）１０μｇで開始し、１週間後に１５μｇ、さらに１週間後に２０μｇへ増量した投与群ベースラインから投与１２週注２）までの変化量－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－（最小二乗平均値±標準誤差）項目全集団日本人本剤２０μｇ群プラセボ群本剤２０μｇ群プラセボ群ＨｂＡ１ｃ（％）注３）－０．７３±０．１１６－０．１９±０．１２１－０．７７±０．２３５－０．３６±０．３４０ＰＰＧ注４）（ｍｇ／ｄＬ）－８１．２±１０．３０－１１．６±１０．１４－１０３．７±２１．８２－３．４±３１．３４ＦＰＧ注５）（ｍｇ／ｄＬ）－１２．２±４．４５３．４±４．６０－５．２±８．４１４．８±１２．０８注２）ＬＯＣＦ、注３）ＮＧＳＰ値、注４）食事負荷後の血糖値（２時間後）注５）空腹時血糖値－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－症候性低血糖症の発現割合及び１００人年あたりの件数は、本剤２０μｇ群で２．５％（３／１２０例）、１４．５件、プラセボ群で１．６％（２／１２２例）、７．１件であった。日本人集団では本剤２０μｇ群及びプラセボ群ともに症候性低血糖症は見られなかった。重症症候性低血糖症は見られなかった。副作用発現割合は、本剤２０μｇ群２７．５％（３３／１２０例）、プラセボ群１３．１％（１６／１２２例）であった。日本人での副作用発現割合は、本剤２０μｇ群４７．１％（８／１７例）であり、プラセボ群では認められなかった。主な副作用は、悪心３５．３％（６／１７例）、嘔吐１７．６％（３／１７例）であった。［１１．１．１参照］１７．１．２国内第ＩＩＩ相試験／単独療法食事療法・運動療法でコントロール不十分な日本人２型糖尿病患者３６１例を対象として、本剤２０μｇを１日１回、２４週間投与した（１０μｇで開始し、１週間後に１５μｇ、さらに１週間後に２０μｇへ増量）。また、最初に登録された１４０例を対象として、本剤２０μｇを１日１回、５２週間投与した。ベースラインから投与２４週までのＨｂＡ１ｃ（ＮＧＳＰ値）、空腹時血糖値及び体重の変化量は、次のとおりであった。また、ベースラインから投与５２週までのＨｂＡ１ｃ（ＮＧＳＰ値）の変化量（平均値±標準偏差）は、－０．７６±０．８８％であった。ベースラインから投与２４週注６）までの変化量－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－（平均値±標準偏差）ＨｂＡｌｃ（ＮＧＳＰ値）（％）空腹時血糖値（ｍｇ／ｄＬ）体重（ｋｇ）－０．９４±０．７３－１８．３４±２３．６１－１．３１±２．０９注６）ＬＯＣＦ－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－症候性低血糖症の発現割合及び１００人年あたりの件数は、３６１例を対象とした２４週間投与では１．９％（７／３６１例）、８．２件、最初に登録された１４０例を対象とした５２週間投与では２．１％（３／１４０例）、４．６件であった。重症症候性低血糖症は１例に認められた。副作用発現割合は、２４週間投与では、５４．８％（１９８／３６１例）であり、主な副作用は、悪心３３．０％（１１９／３６１例）、嘔吐７．８％（２８／３６１例）、便秘６．９％（２５／３６１例）、腹部不快感６．９％（２５／３６１例）であった。５２週間投与では、５５．０％（７７／１４０例）であり、主な副作用は、悪心３０．７％（４３／１４０例）、嘔吐１０．７％（１５／１４０例）、腹部不快感５．７％（８／１４０例）、便秘５．０％（７／１４０例）であった。［１１．１．１参照］１７．１．３国際共同第ＩＩＩ相試験／スルホニルウレア剤（ビグアナイド薬との併用含む）との併用療法食事療法・運動療法に加えスルホニルウレア剤（ビグアナイド薬との併用含む）でコントロール不十分な２型糖尿病患者８５９例（日本人１２７例含む）を対象として、本剤２０μｇ〔５７３例（日本人７６例）〕又はプラセボ〔２８６例（日本人５１例）〕を１日１回、７６週間以上投与した（１０μｇで開始し、１週間後に１５μｇ、さらに１週間後に２０μｇへ増量）。主要有効性評価項目であるベースラインから投与２４週までのＨｂＡ１ｃ（ＮＧＳＰ値）の変化量は本剤２０μｇ群でプラセボ群に対して統計的に有意な低下を示した（ｐ＜０．０００１）。また、ベースラインから投与２４週までの食事負荷後の血糖値（２時間後）の変化量は、本剤２０μｇ群でプラセボ群に対して統計的に有意な低下を示した〔群間差［９５％信頼区間］：－１０７．７［－１２４．５２、－９０．８４］（ｐ＜０．０００１）〕。（次表参照）ＨｂＡ１ｃ（ＮＧＳＰ値）（％）の推移（平均値±標準誤差）〔全集団〕＜＜図省略＞＞ベースラインから投与２４週注７）までの変化量－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－（最小二乗平均値±標準誤差）項目全集団日本人本剤２０μｇ群プラセボ群本剤２０μｇ群プラセボ群ＨｂＡ１ｃ（％）注８）－０．８５±０．０６１－０．１０±０．０７１－０．８７±０．１０６０．２４±０．１３５ＰＰＧ注９）（ｍｇ／ｄＬ）－１１１．５±７．３５－３．８±８．８２－１３１．６±９．８２２１．８±１２．５７ＦＰＧ注１０）（ｍｇ／ｄＬ）－１７．８±２．５１－６．４±２．９１－１５．８±３．８９－４．１±５．０２注７）ＬＯＣＦ、注８）ＮＧＳＰ値、注９）食事負荷後の血糖値（２時間後）注１０）空腹時血糖値－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－症候性低血糖症の発現割合及び１００人年あたりの件数（７６週間以上）は、スルホニルウレア剤との併用では、本剤２０μｇ群で２２．７％（２０／８８例）、６１．５件、プラセボ群で１５．２％（７／４６例）、３２．４件であった。日本人では本剤２０μｇ群で２４．１％（７／２９例）、９９．７件、プラセボ群で２０．０％（３／１５例）、１４．８件であった。重症症候性低血糖症は見られなかった。スルホニルウレア剤及びビグアナイドとの併用では、本剤２０μｇ群で２２．０％（１０７／４８６例）、４４．３件、プラセボ群で１８．４％（４４／２３９例）、６０．７件であった。日本人では本剤２０μｇ群で２３．４％（１１／４７例）、３７．１件、プラセボ群で１３．９％（５／３６例）、２１．１件であった。重症症候性低血糖症は、プラセボ群の日本人１例及び本剤２０μｇ群の外国人２例に認められた。副作用発現割合（７６週間以上）は、全集団では、本剤群４８．４％（２７８／５７４例）、プラセボ群３１．９％（９１／２８５例）、日本人集団では、本剤群６５．８％（５０／７６例）、プラセボ群４５．１％（２３／５１例）であった。主な副作用は、全集団では、悪心〔本剤群２３．３％（１３４／５７４例）、プラセボ群４．２％（１２／２８５例）〕、低血糖症〔本剤群１９．３％（１１１／５７４例）、プラセボ群１２．６％（３６／２８５例）〕、嘔吐〔本剤群７．１％（４１／５７４例）、プラセボ群１．１％（３／２８５例）〕、浮動性めまい〔本剤群５．６％（３２／５７４例）、プラセボ群１．８％（５／２８５例）〕、日本人集団では、悪心〔本剤群２５．０％（１９／７６例）、プラセボ群０％（０／５１例）〕及び低血糖症〔本剤群２５．０％（１９／７６例）、プラセボ群５．９％（３／５１例）〕、消化不良〔本剤群１３．２％（１０／７６例）、プラセボ群０％（０／５１例）〕、便秘〔本剤群１３．２％（１０／７６例）、プラセボ群９．８％（５／５１例）〕、食欲減退〔本剤群６．６％（５／７６例）、プラセボ群０％（０／５１例）〕、浮動性めまい〔本剤群６．６％（５／７６例）、プラセボ群２．０％（１／５１例）〕であった。［１１．１．１参照］１７．１．４国際共同第ＩＩＩ相試験／持効型溶解インスリン又は中間型インスリン製剤（スルホニルウレア剤との併用含む）との併用療法食事療法・運動療法に加え中間型又は持効型溶解インスリン製剤（スルホニルウレア剤との併用含む）でコントロール不十分な２型糖尿病患者３１１例（日本人１５９例含む）を対象として、本剤２０μｇ〔１５４例（日本人７２例）〕又はプラセボ〔１５７例（日本人８７例）〕を１日１回、２４週間以上投与した（１０μｇで開始し、１週間後に１５μｇ、さらに１週間後に２０μｇへ増量）。主要有効性評価項目であるベースラインから投与２４週までのＨｂＡ１ｃ（ＮＧＳＰ値）の変化量は本剤２０μｇ群でプラセボ群に対して統計的に有意な低下を示した（ｐ＜０．０００１）。また、ベースラインから投与２４週までの食事負荷後の血糖値（２時間後）の変化量は、本剤２０μｇ群でプラセボ群に対して統計的に有意な低下を示した〔群間差［９５％信頼区間］：－１４１．０［－１６０．１０、－１２１．９４］（ｐ＜０．０００１）〕。（次表参照）ベースラインから投与２４週注１１）までの変化量－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－（最小二乗平均値±標準誤差）項目全集団日本人本剤２０μｇ群プラセボ群本剤２０μｇ群プラセボ群ＨｂＡ１ｃ（％）注１２）－０．７７±０．１３７０．１１±０．１３１－０．６７±０．１４００．４５±０．１３５ＰＰＧ注１３）（ｍｇ／ｄＬ）－１４３．５±１０．７７－２．４±１０．１４－１３７．３±１０．５６１８．３±１０．１６ＦＰＧ注１４）（ｍｇ／ｄＬ）－７．６±５．６６４．４±５．４４１．８±５．６４１９．１±５．２４注１１）ＬＯＣＦ、注１２）ＮＧＳＰ値、注１３）食事負荷後の血糖値（２時間後）注１４）空腹時血糖値－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－症候性低血糖症の発現割合及び１００人年あたりの件数（全集団）は、中間型又は持効型溶解インスリン製剤との併用では、本剤２０μｇで３２．６％（１５／４６例）、１４７．９件、プラセボ群で２８．３％（１３／４６例）、１３５．７件であった。日本人では本剤２０μｇ群で３２．３％（１０／３１例）、１３７．４件、プラセボ群で２２．９％（８／３５例）、１０３．５件であった。中間型又は持効型溶解インスリン製剤及びスルホニルウレア剤との併用では、本剤２０μｇ群で４７．２％（５１／１０８例）、３５３．５件、プラセボ群で２１．６％（２４／１１１例）、１４７．８件であった。日本人では本剤２０μｇ群で３９．０％（１６／４１例）、３０１．８件、プラセボ群で１３．５％（７／５２例）、５１．０件であった。中間型又は持効型溶解インスリン製剤（スルホニルウレア剤との併用含む）との併用では、重症症候性低血糖症は見られなかった。副作用発現割合は、全集団では、本剤２０μｇ群６６．２％（１０２／１５４例）、プラセボ群２４．８％（３９／１５７例）、日本人集団では、本剤２０μｇ群７２．２％（５２／７２例）、プラセボ群２１．８％（１９／８７例）であった。主な副作用は、全集団及び日本人集団のいずれも悪心〔全集団：３５．７％（５５／１５４例）、日本人集団：３４．７％（２５／７２例）〕、低血糖症〔全集団：２９．２％（４５／１５４例）、日本人集団：２３．６％（１７／７２例）〕、嘔吐〔全集団：１６．９％（２６／１５４例）、日本人集団：１８．１％（１３／７２例）〕であった。［１１．１．１参照］１７．１．５国内第ＩＩＩ相試験／経口血糖降下薬との併用療法食事療法・運動療法に加えビグアナイド系薬剤、チアゾリジン系薬剤、α‐グルコシダーゼ阻害剤、又は速効型インスリン分泌促進剤でコントロール不十分な日本人２型糖尿病患者２９４例を対象として、本剤２０μｇを１日１回、５２週間投与した（１０μｇで開始し、１週間後に１５μｇ、さらに１週間後に２０μｇへ増量）。本剤と併用された経口血糖降下薬別のベースラインから投与５２週までのＨｂＡ１ｃ、空腹時血糖値及び体重の変化量は次のとおりであった。ベースラインから投与５２週注１５）までの変化量－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－項目ビグアナイド系薬剤チアゾリジン系薬剤α‐グルコシダーゼ阻害剤速効型インスリン分泌促進剤ＨｂＡｌｃ（ＮＧＳＰ値）（％）－０．７６±０．８２－０．８９±０．６７－１．０２±０．７２－０．９３±０．７３空腹時血糖値（ｍｇ／ｄＬ）－１２．０６±２６．７７－１６．７３±１９．１９－２０．０４±２９．８４－１５．４１±２７．５８体重（ｋｇ）－１．５３±２．３０－１．１１±３．０４－１．９２±２．５５－０．９３±２．４４注１５）ＬＯＣＦ－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－症候性低血糖症の発現割合及び１００人年あたりの件数は、ビグアナイド系薬剤で５．５％（４／７３例）、５．６件、α‐グルコシダーゼ阻害剤で１．４％（１／７３例）、１．５件、及び速効型インスリン分泌促進剤で１０．７％（８／７５例）、２０．８件であり、チアゾリジン系薬剤では認められなかった。重症症候性低血糖症は認められなかった。副作用発現割合（５２週間）は、ビグアナイド系薬剤で５４．８％（４０／７３例）であり、主な副作用は、悪心３１．５％（２３／７３例）、低血糖症５．５％（４／７３例）、食欲減退５．５％（４／７３例）、腹部膨満５．５％（４／７３例）、便秘５．５％（４／７３例）、下痢５．５％（４／７３例）、嘔吐５．５％（４／７３例）であった。α‐グルコシダーゼ阻害剤では５６．２％（４１／７３例）であり、主な副作用は、悪心４２．５％（３１／７３例）で、下痢６．８％（５／７３例）、嘔吐６．８％（５／７３例）、便秘５．５％（４／７３例）、消化不良５．５％（４／７３例）、腹部不快感５．５％（４／７３例）であった。速効型インスリン分泌促進剤では６５．３％（４９／７５例）であり、主な副作用は、悪心４０．０％（３０／７５例）、便秘１４．７％（１１／７５例）、低血糖症１０．７％（８／７５例）、嘔吐８．０％（６／７５例）、腹部不快感８．０％（６／７５例）、食欲減退５．３％（４／７５例）であった。チアゾリジン系薬剤では５７．５％（４２／７３例）であり、主な副作用は、悪心４３．８％（３２／７３例）、嘔吐１１．０％（８／７３例）、食欲減退９．６％（７／７３例）、腹部膨満６．８％（５／７３例）、便秘５．５％（４／７３例）であった。［１１．１．１参照］