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ベクルリー点滴静注用１００ｍｇ
| 一般名 | レムデシビル注射用 |
|---|---|
| YJコード | 6250407D1020 |
| 剤型・規格 | 散剤・１００ｍｇ１瓶 |
| 薬価 | 61997.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症。（効能又は効果に関連する注意）臨床試験等における主な投与経験を踏まえ、次の患者を対象に投与すること［１）酸素投与を要しない患者であって、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症の重症化リスク因子を有する等、本剤の投与が必要と考えられる患者、２）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎を有する患者］。また、本剤の投与対象については最新のガイドラインも参考にすること〔１７．１．１、１７．１．２参照〕。
用法・用量
通常、成人及び体重４０ｋｇ以上の小児にはレムデシビルとして、投与初日に２００ｍｇを、投与２日目以降は１００ｍｇを１日１回点滴静注する。通常、体重３．５ｋｇ以上４０ｋｇ未満の小児にはレムデシビルとして、投与初日に５ｍｇ／ｋｇを、投与２日目以降は２．５ｍｇ／ｋｇを１日１回点滴静注する。なお、総投与期間は１０日までとする。（用法及び用量に関連する注意）７．１．生理食塩液に添加し、３０分から１２０分かけて点滴静注すること〔８．２、１４．１参照〕。７．２．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症の症状が発現してから速やかに投与を開始し、３日目まで投与する。ただし、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による肺炎を有する患者では、目安として、５日目まで投与し、症状の改善が認められない場合には１０日目まで投与する。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．肝機能障害があらわれることがあるので、投与前及び投与開始後は定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること〔９．３．１、１１．１．１参照〕。８．２．ＩｎｆｕｓｉｏｎＲｅａｃｔｉｏｎ、アナフィラキシーを含む過敏症があらわれることがあるので、患者の状態を十分に観察するとともに、異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと（また、これらの発現を回避できる可能性があるため、本剤の緩徐な投与を考慮すること）〔７．１、１１．１．２参照〕。８．３．添加剤スルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンナトリウムにより腎機能障害があらわれるおそれがあるので、投与前及び投与開始後は定期的に腎機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること〔９．２腎機能障害患者の項参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（腎機能障害患者）添加剤スルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンナトリウムの尿細管への蓄積により、腎機能障害が悪化するおそれがあり、非臨床試験でレムデシビルに腎尿細管への影響が認められている（腎機能障害を有する患者を対象とした臨床試験は実施していない）〔８．３、１５．２、１６．６．２参照〕。９．２．１．重度腎機能障害（成人でｅＧＦＲが３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満、乳児でｅＧＦＲが３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満、幼児でｅＧＦＲが３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満及び小児でｅＧＦＲが３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満、正期産新生児＜７日～２８日＞で血清クレアチニン１ｍｇ／ｄＬ以上）の患者：投与は推奨しない（治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与を考慮すること）〔９．７小児等の項、１７．１．１、１７．１．２参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．ＡＬＴが基準範囲上限の５倍以上の患者：投与しないことが望ましい（肝機能障害が悪化するおそれがある）。肝機能障害を有する患者を対象とした臨床試験は実施していない〔８．１、１１．１．１、１６．６．３、１７．１．１、１７．１．２参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（妊娠ラット及びウサギを用いた胚・胎仔への影響に関する試験で、レムデシビル２０ｍｇ／ｋｇまでを静脈内投与した場合（主要血中代謝物（ヌクレオシド類似体）の全身曝露量（ＡＵＣ）が国内承認用量投与時曝露量の４倍に相当）、胚・胎仔発生に対する影響は認められず、雌ラットを用いた受胎能及び初期胚発生への影響に関する試験において、レムデシビル１０ｍｇ／ｋｇを静脈内投与した場合（主要血中代謝物（ヌクレオシド類似体）の全身曝露量（ＡＵＣ）が国内承認用量投与時曝露量の１．３倍に相当）、黄体数減少・胚着床数減少・生存胚数減少が認められている）。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）において、レムデシビル及びその代謝物が乳汁中へ移行することが認められている）。（小児等）治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（２８日齢未満の小児等を対象とした臨床試験結果は得られていない）〔１６．６．１参照〕。（高齢者）患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下しており、既往歴や合併症を伴っていることが多くみられる）。（相互作用）レムデシビルは有機アニオン輸送ポリペプチド（ＯＡＴＰ）１Ｂ１の基質である。また、中間代謝物（ＧＳ－７０４２７７）はＯＡＴＰ１Ｂ１及びＯＡＴＰ１Ｂ３の基質である〔１６．７．１参照〕。１０．２．併用注意：１）．ヒドロキシクロロキン硫酸塩、クロロキン（国内未承認）［レムデシビルの抗ウイルス活性が低下する可能性がある（レムデシビルの活性代謝物の生成及び抗ウイルス活性をクロロキンが阻害する可能性がある）］。２）．シクロスポリン〔１６．７．２参照〕［レムデシビル及び中間代謝物＜ＧＳ－７０４２７７＞の血漿中濃度が上昇するおそれがある（シクロスポリンの強力なＯＡＴＰ１Ｂ１／３阻害作用による）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤調製時の注意１４．１．１．再溶解には、注射用水のみを用いること。１４．１．２．バイアルに１９ｍＬの注射用水を加え、直ちに３０秒間撹拌し、２～３分間静置した後、澄明な溶液であることを確認する（濃度５ｍｇ／ｍＬ）（内容物が溶解しきれない場合は、撹拌及び静置を繰り返す）。１４．１．３．容器施栓系に欠陥・変色がなく、溶液中に微粒子がないことを目視で確認する（欠陥・変色や微粒子がみられた場合は使用しないこと）。１４．１．４．成人及び体重４０ｋｇ以上の小児については、初日の投与（レムデシビルとして２００ｍｇ）の場合は２バイアルを用い各バイアルから２０ｍＬずつ（合計４０ｍＬ）、２日目以降（レムデシビルとして１００ｍｇ）の投与の場合は１バイアルから２０ｍＬとり、生理食塩液に添加して全量を１００ｍＬ又は２５０ｍＬとする。体重３．５ｋｇ以上４０ｋｇ未満の小児については、［初日の投与（体重３．５ｋｇ以上４０ｋｇ未満の小児）］及び［２日目以降の投与（体重３．５ｋｇ以上４０ｋｇ未満の小児）］を参考に調製する。１４．１．５．静かに２０回を目安に反転させて混和させるが、振とうは避けること。１４．１．６．注射用水で溶解してから、２０～２５℃で２４時間又は２～８℃で４８時間以内に使用すること。［初日の投与（体重３．５ｋｇ以上４０ｋｇ未満の小児）］１）．体重３．５ｋｇ：初日の投与量１７．５ｍｇ、バイアル数１、希釈後のバイアルから抜き取る量３．５ｍＬ、生理食塩液に添加後の全量２５ｍＬ。２）．体重４ｋｇ：初日の投与量２０ｍｇ、バイアル数１、希釈後のバイアルから抜き取る量４ｍＬ、生理食塩液に添加後の全量２５ｍＬ。３）．体重５ｋｇ：初日の投与量２５ｍｇ、バイアル数１、希釈後のバイアルから抜き取る量５ｍＬ、生理食塩液に添加後の全量２５ｍＬ。４）．体重７．５ｋｇ：初日の投与量３７．５ｍｇ、バイアル数１、希釈後のバイアルから抜き取る量７．５ｍＬ、生理食塩液に添加後の全量５０ｍＬ。５）．体重１０ｋｇ：初日の投与量５０ｍｇ、バイアル数１、希釈後のバイアルから抜き取る量１０ｍＬ、生理食塩液に添加後の全量５０ｍＬ。６）．体重１５ｋｇ：初日の投与量７５ｍｇ、バイアル数１、希釈後のバイアルから抜き取る量１５ｍＬ、生理食塩液に添加後の全量１００ｍＬ。７）．体重２０ｋｇ：初日の投与量１００ｍｇ、バイアル数１、希釈後のバイアルから抜き取る量２０ｍＬ、生理食塩液に添加後の全量１００ｍＬ。８）．体重２５ｋｇ：初日の投与量１２５ｍｇ、バイアル数２、希釈後のバイアルから抜き取る量２５（２０＋５）ｍＬ、生理食塩液に添加後の全量１００ｍＬ。９）．体重３０ｋｇ：初日の投与量１５０ｍｇ、バイアル数２、希釈後のバイアルから抜き取る量３０（２０＋１０）ｍＬ、生理食塩液に添加後の全量１００ｍＬ。１０）．体重３５ｋｇ：初日の投与量１７５ｍｇ、バイアル数２、希釈後のバイアルから抜き取る量３５（２０＋１５）ｍＬ、生理食塩液に添加後の全量２５０ｍＬ。［２日目以降の投与（体重３．５ｋｇ以上４０ｋｇ未満の小児）］１）．体重３．５ｋｇ：維持用量８．８ｍｇ、バイアル数１、希釈後のバイアルから抜き取る量１．８ｍＬ、生理食塩液に添加後の全量２５ｍＬ。２）．体重４ｋｇ：維持用量１０ｍｇ、バイアル数１、希釈後のバイアルから抜き取る量２ｍＬ、生理食塩液に添加後の全量２５ｍＬ。３）．体重５ｋｇ：維持用量１２．５ｍｇ、バイアル数１、希釈後のバイアルから抜き取る量２．５ｍＬ、生理食塩液に添加後の全量２５ｍＬ。４）．体重７．５ｋｇ：維持用量１８．８ｍｇ、バイアル数１、希釈後のバイアルから抜き取る量３．８ｍＬ、生理食塩液に添加後の全量５０ｍＬ。５）．体重１０ｋｇ：維持用量２５ｍｇ、バイアル数１、希釈後のバイアルから抜き取る量５ｍＬ、生理食塩液に添加後の全量５０ｍＬ。６）．体重１５ｋｇ：維持用量３７．５ｍｇ、バイアル数１、希釈後のバイアルから抜き取る量７．５ｍＬ、生理食塩液に添加後の全量５０ｍＬ。７）．体重２０ｋｇ：維持用量５０ｍｇ、バイアル数１、希釈後のバイアルから抜き取る量１０ｍＬ、生理食塩液に添加後の全量５０ｍＬ。８）．体重２５ｋｇ：維持用量６２．５ｍｇ、バイアル数１、希釈後のバイアルから抜き取る量１２．５ｍＬ、生理食塩液に添加後の全量１００ｍＬ。９）．体重３０ｋｇ：維持用量７５ｍｇ、バイアル数１、希釈後のバイアルから抜き取る量１５ｍＬ、生理食塩液に添加後の全量１００ｍＬ。１０）．体重３５ｋｇ：維持用量８７．５ｍｇ、バイアル数１、希釈後のバイアルから抜き取る量１７．５ｍＬ、生理食塩液に添加後の全量１００ｍＬ。１４．２．薬剤投与時の注意１４．２．１．他の薬剤＜注射用水・生理食塩液を除く＞と同時に投与しないこと（生理食塩液以外との適合性は不明である）。１４．２．２．本剤は保存剤を含有しないため、調製後の未使用の希釈液及び使用後の残液は廃棄すること。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症患者を対象とした臨床試験（ＮＩＡＩＤＡＣＴＴ－１）では、プロトロンビン時間延長又は国際標準化比増加（ＩＮＲ増加）の発現割合はプラセボ群と比較して本剤投与群で高かった。なお、両投与群間で出血イベントの発現に差は認められなかった。１５．２．非臨床試験に基づく情報アカゲザルを用いた７日間静脈内投与試験の２０ｍｇ／ｋｇ／日群で腎毒性に伴う死亡、５ｍｇ／ｋｇ／日以上の群で血中尿素窒素増加・血中クレアチニン増加等の腎機能障害、腎尿細管組織傷害性、ラットを用いた１４又は２８日間静脈内投与試験において、臨床曝露量未満（１０ｍｇ／ｋｇ／日以上）で血中腎機能マーカー異常・尿素窒素及びクレアチニンの増加、並びに尿中電解質異常・尿中タンパク異常、腎尿細管の組織傷害性が認められた。なお、カニクイザルを用いた２８日間静脈内投与試験で、最高用量１０ｍｇ／ｋｇ／日群で腎毒性は認められていない。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．肝機能障害：ＡＬＴ上昇に加えて、肝機能障害の徴候又は肝機能検査値異常（抱合型ビリルビン異常、ＡＬＰ異常又はＩＮＲ異常）が認められた場合には、投与を中止すること〔８．１、９．３．１参照〕。１１．１．２．過敏症（ＩｎｆｕｓｉｏｎＲｅａｃｔｉｏｎ、アナフィラキシーを含む）：低血圧、血圧上昇、頻脈、徐脈、低酸素症、発熱、呼吸困難、喘鳴、血管性浮腫、発疹、悪心、嘔吐、発汗、悪寒等があらわれることがある〔８．２参照〕。１１．２．その他の副作用１）．血液およびリンパ系障害：（０．１％以上１％未満）貧血。２）．心臓障害：（頻度不明）徐脈。３）．胃腸障害：（１％以上４％未満）悪心、（０．１％以上１％未満）嘔吐、便秘、下痢。４）．一般・全身障害および投与部位の状態：（０．１％以上１％未満）注入部位疼痛、疲労、発熱、悪寒。５）．肝胆道系障害：（０．１％以上１％未満）高トランスアミナーゼ血症、高ビリルビン血症。６）．臨床検査：（１％以上４％未満）ＡＬＴ増加、ＡＳＴ増加、（０．１％以上１％未満）プロトロンビン時間延長、肝酵素上昇、肝機能検査値上昇、糸球体濾過率減少、血中クレアチニン増加、血中ビリルビン増加、トランスアミナーゼ上昇、ヘモグロビン減少。７）．代謝および栄養障害：（０．１％以上１％未満）高トリグリセリド血症。８）．筋骨格系および結合組織障害：（０．１％以上１％未満）関節痛。９）．神経系障害：（０．１％以上１％未満）頭痛、浮動性めまい。１０）．精神障害：（０．１％以上１％未満）不眠症。１１）．皮膚および皮下組織障害：（０．１％以上１％未満）発疹、皮膚そう痒症、斑状皮疹。１２）．血管障害：（０．１％以上１％未満）静脈炎。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序レムデシビルはアデノシンヌクレオシド類似体のプロドラッグである。レムデシビルは、細胞内に分布し、加水分解による代謝を経て、最終的にリン酸化されて薬理学的に活性を有するヌクレオシド三リン酸型の活性代謝物を生成する。活性代謝物はアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の類似体として、ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼによって新たに合成されるＲＮＡ鎖に天然基質ＡＴＰと競合して取り込まれ、ウイルスの複製におけるＲＮＡ鎖の伸長反応を取り込みから少し遅れて停止させる。活性代謝物は、ヒト由来のＤＮＡポリメラーゼα、β及びＲＮＡポリメラーゼＩＩ、並びにミトコンドリアＤＮＡポリメラーゼγ及びミトコンドリアＲＮＡポリメラーゼに対する阻害作用（ＩＣ５０値）はいずれも＞２００μＭであった。１８．２Ｉｎｖｉｔｒｏ抗ウイルス活性レムデシビルは、ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２の臨床分離株に対して、薬剤添加４８時間後におけるヒト初代培養気道上皮細胞での５０％有効濃度（ＥＣ５０）は９．９ｎＭであった。また、継代培養ヒト肺上皮細胞株Ｃａｌｕ‐３及びＡ５４９‐ｈＡＣＥ２でＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２の複製を阻害し、ＥＣ５０は薬剤添加７２時間後及び４８時間後でそれぞれ２８０ｎＭ及び１１５ｎＭであった。なお、ウイルスＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを構成するＮｓｐ１２のアミノ酸置換Ｐ３２３Ｌを含むＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２変異体の臨床分離株（ａｌｐｈａ株（Ｂ．１．１．７系統）、ｂｅｔａ株（Ｂ．１．３５１系統）、ｇａｍｍａ株（Ｐ．１系統）、ｄｅｌｔａ株（Ｂ．１．６１７．２系統）、ｅｐｓｉｌｏｎ株（Ｂ．１．４２９系統）、ｋａｐｐａ株（Ｂ．１．６１７．１系統）、ｌａｍｂｄａ株（Ｃ．３７系統）、ｉｏｔａ株（Ｂ．１．５２６系統）、ｚｅｔａ株（Ｐ．２系統）及びｏｍｉｃｒｏｎ株（Ｂ．１．１．５２９／ＢＡ．１、ＢＡ．２、ＢＡ．２．１２．１、ＢＡ．４及びＢＡ．５系統））に対するプラークアッセイ及び／又はＮタンパク質ＥＬＩＳＡアッセイでは、これら臨床分離株のＥＣ５０は初期のＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２の系統（Ａ系統）と比較して０．１５～２．３倍であった（Ｖｅｒｏ‐ＴＭＰＲＳＳ２及びＡ５４９‐ＡＣＥ２‐ＴＭＰＲＳＳ２細胞株）。１８．３薬剤耐性１８．３．１Ｉｎｖｉｔｒｏ試験培養細胞系では、レムデシビルに対する感受性が低下したＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２分離株が確認された。ＧＳ‐４４１５２４（レムデシビルの代謝物であるヌクレオシド類似体）を用いた耐性発現試験において、レムデシビルに対する耐性変異としてＮｓｐ１２のアミノ酸置換Ｖ１６６Ａ、Ｎ１９８Ｓ、Ｓ７５９Ａ、Ｖ７９２Ｉ、Ｃ７９９Ｆ及びＣ７９９Ｒが同定された。各置換を導入した組換えＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２では、レムデシビルに対して１．７～３．５倍の感受性低下を示した。Ｎｓｐ１２のアミノ酸置換Ｐ３２３Ｌを有するＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２分離株を用いたレムデシビルによる耐性発現試験では、Ｎｓｐ１２のアミノ酸置換Ｖ１６６Ｌが同定された。Ｐ３２３Ｌ単独又はＰ３２３Ｌ＋Ｖ１６６Ｌ重複置換を導入した組換えＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２では、レムデシビルに対してそれぞれ１．３倍及び１．５倍の感受性変化を示した。げっ歯類ＣｏＶのマウス肝炎ウイルスを用いたレムデシビルのｉｎｖｉｔｒｏ耐性解析では、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼで全てのＣｏＶに保存された残基において、２カ所の変異（Ｆ４７６Ｌ及びＶ５５３Ｌ）が確認され、レムデシビルに対して５．６倍の感受性低下を示した。この変異体はｉｎｖｉｔｒｏでウイルス複製能が低下した。同様の変異（Ｆ４８０Ｌ及びＶ５５７Ｌ）をＳＡＲＳ‐ＣｏＶに導入したとき、培養細胞内でレムデシビルに対して６倍の感受性低下を示し、ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ感染マウスモデルにおいてウイルスの病原性が減弱した。また、Ｎｓｐ１２にＦ４８０Ｌ及びＶ５５７Ｌの各変異を導入した組換えＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２では、レムデシビルに対して２倍の感受性低下を示した。１８．３．２臨床試験ＮＩＡＩＤＡＣＴＴ‐１試験では、ベースライン及びベースライン後におけるＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２のＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼの塩基配列データが得られた本剤群３１例のうち、１２例で本剤投与後にアミノ酸置換が認められた。本剤群の１２例で認められたアミノ酸置換は２４種類であり、このうちＶ７９２Ｉ及びＣ７９９Ｆ（各１例）はｉｎｖｉｔｒｏ耐性発現試験で既にレムデシビルに対する耐性変異として特定されており、それぞれ２．２－３．２倍及び２．５－３．５倍の感受性低下を示した。ＧＳ‐ＵＳ‐５４０‐９０１２試験では、ベースライン及びベースライン後におけるＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２のＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼの塩基配列データが得られた本剤群１１５例のうち、８例で本剤投与後にアミノ酸置換が認められた。本剤群の８例で認められたアミノ酸置換は７種類であり、このうちＡ３７６Ｖ（１例）は、レプリコンアッセイにおいて１２．６倍の感受性低下を示した。１８．４動物モデルにおける治療効果ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２接種１２時間後のアカゲザルＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２感染モデルに、投与初日はレムデシビル１０ｍｇ／ｋｇで１日１回、その後は５ｍｇ／ｋｇで１日１回を静脈内ボーラス投与したところ、溶媒対照と比較して、呼吸器系疾患の臨床徴候が改善し、肺病理像及び肺病変所見並びに肺ウイルスＲＮＡ量が減少した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国際共同第ＩＩＩ相試験（１）ＮＩＡＩＤＡＣＴＴ‐１試験（ＮＣＴ０４２８０７０５）１８歳以上のＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による感染症患者（１，０６２例、うち１５例は国内試験実施施設において登録された）を対象としたプラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験において、投与初日に本剤２００ｍｇを、２～１０日目に本剤１００ｍｇを１日１回、又はプラセボを静脈内投与した。なお、退院した場合は治験薬投与を中止することとされた。治験薬投与に加えて各国のＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による感染症治療に関するガイドライン等に従った標準療法の実施が可能とされた。主要評価項目は、無作為化後２８日目までにおける回復（８点順序尺度注１）のスコア１～３に該当）までの時間であった。その結果、回復までの時間（中央値）について、本剤投与群で１０日、プラセボ群で１５日であり、本剤群とプラセボ群との対比較において統計学的に有意な差が認められた（ハザード比：１．２９、９５％信頼区間：１．１２～１．４９、ｐ＜０．００１、層別ログランク検定）。図１無作為化から回復までの時間のイベント発現割合＜＜図省略＞＞なお、本試験の主な選択・除外基準は次表のとおりであった。主な選択・除外基準－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－選択基準１．ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による感染症が示唆される症状で入院中２．次のいずれかに該当しており、ＰＣＲ等によりＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２感染が確認されている・無作為化前７２時間未満に採取された検体においてＰＣＲ陽性・無作為化前７２時間以前に採取された検体においてＰＣＲ陽性で、追加の検体採取が困難であることが記録されている、かつＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による感染によると思われる症状が進行している３．少なくとも次のいずれか１つが認められる患者・肺炎画像所見（胸部Ｘ線、ＣＴスキャン等）・ＳｐＯ２が９４％（室内気）以下・酸素吸入を要する・人工呼吸器管理除外基準１．ＡＳＴ又はＡＬＴが基準範囲上限の５倍超２．推定糸球体ろ過量（ｅＧＦＲ）が３０ｍＬ／ｍｉｎ未満（血液透析又は血液ろ過を受けている患者を含む）３．妊婦又は授乳婦４．７２時間以内に退院又は転院予定－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用注２）が認められた被験者の割合は、本剤投与群で８％（４１／５３２例）であり、主な副作用はプロトロンビン時間延長２％（９／５３２例）であった。注１）８点順序尺度［スコア１：退院かつ活動に制限なし、スコア２：退院かつ活動が制限及び／又は在宅酸素吸入が必要、スコア３：入院しており酸素吸入を要しない－治療の継続が不要、スコア４：入院、酸素吸入を要しない－治療の継続が必要（ＣＯＶＩＤ‐１９関連又はそれ以外）、スコア５：入院かつ、酸素吸入を要する、スコア６：入院かつ非侵襲的人工呼吸器又は高流量酸素による管理、スコア７：入院かつＥＣＭＯ又は侵襲的人工呼吸器による管理、スコア８：死亡］注２）本試験では、Ｇｒａｄｅ３以上の有害事象が収集され、治験薬との因果関係が評価された。加えて、過敏症反応についてはＧｒａｄｅ２の治験薬との因果関係が否定できない事象も収集された。（２）ＧＳ‐ＵＳ‐５４０‐５７７３試験（ＮＣＴ０４２９２８９９）１２歳以上１８歳未満かつ体重４０ｋｇ以上、及び１８歳以上の重症のＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による感染症患者（３９７例、なお、日本人被験者は組み入れられなかった）を対象とした無作為化非盲検並行群間比較パートにおいて、５日間投与群では、投与初日に本剤２００ｍｇを、２～５日目に１００ｍｇを１日１回静脈内投与、１０日間投与群では、投与初日に本剤２００ｍｇを、２～１０日目に１００ｍｇを１日１回静脈内投与した。なお、退院した場合は治験薬投与を中止することとされた。いずれの投与群も標準療法の併用を受けた。主要評価項目は、無作為化後１３日目に７点順序尺度注３）で評価した臨床状態とされた。臨床状態の改善について、５日間投与群に対する１０日間投与群の比例オッズ比は０．７５［９５％信頼区間０．５１、１．１２］であった。表１無作為化後１３日目における臨床状態（７点順序尺度）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－スコア５日間投与群（２００例）１０日間投与群（１９７例）１１６（８．０）２１（１０．７）２１７（８．５）３３（１６．８）３８（４．０）１０（５．１）４１９（９．５）１５（７．６）５１２（６．０）１２（６．１）６８（４．０）３（１．５）７１２０（６０．０）１０３（５２．３）比例オッズ比［９５％信頼区間］ａ）０．７５［０．５１、１．１２］例数（％）ａ）投与群、ベースライン時の臨床状態を共変量とした比例オッズモデル－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－なお、本試験の主な選択・除外基準は次表のとおりであった。主な選択・除外基準－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－選択基準１．無作為化前４日以内に実施したＰＣＲ検査においてＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２感染が確認されている２．入院中３．スクリーニング時に、ＳｐＯ２が９４％以下（室内気）又は酸素吸入を要する４．画像上、肺浸潤影が認められる除外基準１．多臓器不全２．人工呼吸器（Ｖ‐ＶＥＣＭＯを含む）を５日間以上使用、又はＶ‐ＡＥＣＭＯを使用（使用期間を問わない）３．ＡＬＴ又はＡＳＴが基準範囲上限の５倍超４．クレアチニン・クリアランスが５０ｍＬ／ｍｉｎ未満（１８歳以上の場合はＣｏｃｋｃｒｏｆｔ‐Ｇａｕｌｔ式、１８歳未満の場合はＳｃｈｗａｒｔｚ式を用いて算出）５．妊娠検査陽性６．授乳中－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用が認められた被験者の割合は、５日間投与群及び１０日間投与群でそれぞれ１７％（３３／２００例）及び２０％（４０／１９７例）であった。主な副作用は、ＡＬＴ増加（５日間投与群で２％（４／２００例）、１０日間投与群で７％（１４／１９７例））、ＡＳＴ増加（５日間投与群で３％（５／２００例）、１０日間投与群で６％（１１／１９７例））及び悪心（５日間投与群で５％（９／２００例）、１０日間投与群で３％（５／１９７例））であった。（３）ＧＳ‐ＵＳ‐５４０‐５７７４試験（ＮＣＴ０４２９２７３０）１２歳以上１８歳未満かつ体重４０ｋｇ以上、及び１８歳以上の中等症のＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による感染症患者（５８４例、なお、日本人被験者は組み入れられなかった）を対象とした無作為化非盲検並行群間比較パートにおいて、５日間投与群では、投与初日に本剤２００ｍｇを、２～５日目に１００ｍｇを１日１回静脈内投与、１０日間投与群では、投与初日に本剤２００ｍｇを、２～１０日目に１００ｍｇを１日１回静脈内投与し、標準療法群と比較した。なお、退院した場合は治験薬投与を中止することとされた。いずれの本剤投与群も標準療法の併用を受けた。主要評価項目は、無作為化後１０日目に７点順序尺度注３）で評価した臨床状態とされた。臨床状態の改善について、比例オッズモデルに基づく標準療法群に対する各本剤投与群の比例オッズ比［９５％信頼区間］は、５日間投与群で１．６５［１．０９、２．４８、ｐ＝０．０１７］、１０日間投与群では１．３１［０．８８、１．９５、ｐ＝０．１８］であった。表２無作為化後１０日目における臨床状態（７点順序尺度）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－スコア５日間投与群（１９１例）１０日間投与群（１９３例）ＳＯＣ群（２００例）１０２（１．０）４（２．０）２０１（０．５）４（２．０）３５（２．６）０７（３．５）４７（３．７）１２（６．２）１１（５．５）５３８（１９．９）４４（２２．８）４６（２３．０）６７（３．７）９（４．７）８（４．０）７１３４（７０．２）１２５（６４．８）１２０（６０．０）ＳＯＣ群に対する比例オッズ比［９５％信頼区間］ａ）１．６５［１．０９２、２．４８３］１．３１［０．８８０、１．９５２］－ｐ値ｂ）０．０１７４０．１８２６例数（％）、－：該当なしａ）投与群を共変量とした比例オッズモデルｂ）試験全体の有意水準を両側５％、仮説検定の多重性を調整する方法としてＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉの方法を用いて各比較における有意水準を両側２．５％とした。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－なお、本試験の主な選択・除外基準は次表のとおりであった。主な選択・除外基準－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－選択基準１．無作為化前４日以内に実施したＰＣＲ検査においてＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２感染が確認されている２．入院中であり、ＣＯＶＩＤ‐１９に対する治療を要する３．スクリーニング時に、ＳｐＯ２が９４％超（室内気）４．画像上、肺浸潤影が認められる除外基準１．スクリーニング時に人工呼吸器の使用を要する２．ＡＬＴ又はＡＳＴが基準範囲上限の５倍超３．クレアチニン・クリアランスが５０ｍＬ／ｍｉｎ未満（１８歳以上の場合はＣｏｃｋｃｒｏｆｔ‐Ｇａｕｌｔ式、１８歳未満の場合はＳｃｈｗａｒｔｚ式を用いて算出）４．妊娠検査陽性５．授乳中－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用が認められた被験者の割合は、５日間投与群及び１０日間投与群でそれぞれ１９％（３６／１９１例）及び１３％（２５／１９３例）であった。主な副作用は、悪心（５日間投与群で７％（１３／１９１例）、１０日間投与群で４％（７／１９３例））であった。１７．１．２海外第ＩＩＩ相試験ＧＳ‐ＵＳ‐５４０‐９０１２試験（ＮＣＴ０４５０１９５２）１２歳以上１８歳未満かつ体重４０ｋｇ以上又は１８歳以上の重症化リスク因子を一つ以上有するＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による感染症患者（５６２例）を対象としたプラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験において、投与初日に本剤２００ｍｇを、２及び３日目に本剤１００ｍｇを１日１回、又はプラセボを静脈内投与した。治験薬投与に加えて各国のＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による感染症治療に関するガイドライン等に従った標準療法の実施が可能とされた。主要評価項目は、無作為化後２８日目までのＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による感染症に伴う入院又は死因を問わない死亡（イベント）が認められた被験者の割合とされた。その結果、イベントの発現割合は、本剤投与群で０．７％（２／２７９例）、プラセボ群で５．３％（１５／２８３例）であり、本剤投与群における無作為化後２８日目までのＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による感染症に伴う入院又は死因を問わない死亡が認められた被験者の割合は、プラセボ群と比較して８７％低下した（ハザード比：０．１３４、９５％信頼区間：０．０３１～０．５８６、ｐ＝０．００７６）。いずれの投与群でも無作為化後２８日目までに死亡は認められなかった。表３無作為化後２８日目におけるイベント発現割合－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤投与群（２７９例）プラセボ群（２８３例）イベント発現２（０．７）１５（５．３）入院２（０．７）１５（５．３）死因を問わない死亡００プラセボ群に対するイベント発現低下率８７％ハザード比ａ）、ｂ）［９５％信頼区間］ｂ）０．１３４［０．０３１、０．５８６］ｐ値ｂ）０．００７６例数（％）ａ）療養施設への入居状況、年齢、地域により調整ｂ）療養施設への入居状況、年齢、地域を共変量としたＣｏｘ回帰モデル－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－なお、本試験の主な選択・除外基準は次表のとおりであった。主な選択・除外基準－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－選択基準１．１８歳以上又は１２歳以上１８歳未満かつ体重４０ｋｇ以上で、次のＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による感染症の重症化リスク因子を少なくとも一つ有する・慢性肺疾患（慢性閉塞性肺疾患、中等症から重症の喘息、嚢胞性線維症、肺線維症）・高血圧（全身性又は肺性）・心血管系又は脳血管系疾患（冠動脈疾患、先天性心疾患、心不全、心筋症、脳卒中歴、心房細動、高脂血症）・糖尿病（１型、２型、妊娠中）・肥満（ＢＭＩ３０ｋｇ／ｍ２以上）・免疫不全状態（臓器移植、血液移植、又は骨髄移植の既往歴あり）、免疫不全（ＨＩＶによりＣＤ４細胞数が低値又はＨＩＶに対して未治療）、コルチコステロイドの長期使用又は他の免疫抑制薬の使用・軽度又は中等度の慢性腎臓病・慢性肝疾患・進行がん・鎌状赤血球症又は、６０歳以上で重症化リスク因子の有無を問わない２．スクリーニング前４日以内に実施した分子診断（核酸検査［例：ＰＣＲ］又は抗原検査）においてＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２感染が確認されている３．ランダム化前７日以内にＣＯＶＩＤ‐１９による症状（発熱、咳、疲労、息切れ、咽喉痛、頭痛、筋肉痛・関節痛など）が少なくとも一つ確認されている４．酸素吸入を要しない５．入院（２４時間以上の急性期治療）を要しない除外基準１．ＣＯＶＩＤ‐１９による入院（２４時間以上の急性期治療）歴２．ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２に直接作用する抗ウイルス活性を有する又はその可能性がある他の薬剤を投与、若しくはＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２（又はＣＯＶＩＤ‐１９）ワクチンを接種３．スクリーニング時又はスクリーニング前９０日以内のＡＬＴ又はＡＳＴが基準範囲上限の５倍超４．１８歳以上の場合は、スクリーニング時又はスクリーニング前９０日以内のクレアチニン・クリアランスが３０ｍＬ／ｍｉｎ未満（Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ‐Ｇａｕｌｔ式を用いて算出）、１８歳未満の場合は、スクリーニング時又はスクリーニング前９０日以内に推定糸球体ろ過量（ｅＧＦＲ）が３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２未満（Ｓｃｈｗａｒｔｚ式を用いて算出）５．授乳中－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用が認められた被験者の割合は、本剤投与群で１２．２％（３４／２７９例）であり、主な副作用は悪心６．５％（１８／２７９例）及び悪寒２．２％（６／２７９例）であった。１７．１．３海外第ＩＩ／ＩＩＩ相試験ＧＳ‐ＵＳ‐５４０‐５８２３試験（ＮＣＴ０４４３１４５３）２８日齢以上１８歳未満のＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による感染症患者（５３例）を対象とした単群非盲検試験（１２歳以上かつ体重４０ｋｇ以上［１２例］、１２歳未満かつ体重４０ｋｇ以上［５例］、２８日齢以上かつ体重２０ｋｇ以上４０ｋｇ未満［１２例］、２８日齢以上かつ体重１２ｋｇ以上２０ｋｇ未満［１２例］、２８日齢以上かつ体重３ｋｇ以上１２ｋｇ未満［１２例］）において、体重４０ｋｇ以上の被験者では投与初日に本剤２００ｍｇを、以降最長１０日目まで本剤１００ｍｇを１日１回静脈内投与し、体重３ｋｇ以上４０ｋｇ未満の被験者では投与初日に本剤５ｍｇ／ｋｇを、以降最長１０日目まで２．５ｍｇ／ｋｇを１日１回静脈内投与した。本剤を最長１０日間静脈内投与した結果、１０日目におけるベースラインからの臨床状態の変化の中央値（第１四分位［Ｑ１］、第３四分位［Ｑ３］）は、７段階の順序尺度注３）で２．０（１．０、４．０）ポイントの改善であった。６２％の患者が１０日目までに回復注４）し、回復までの期間の中央値（Ｑ１、Ｑ３）は７（５、１６）日であった。また、６０％の患者が１０日目までに退院した。３名の被験者が本試験期間中に死亡した。なお、本試験の主な選択・除外基準は次表のとおりであった。主な選択・除外基準－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－選択基準１．１８歳未満で次の体重基準のいずれかを満たす・１２歳以上１８歳未満かつスクリーニング時の体重４０ｋｇ以上・２８日齢以上１８歳未満かつスクリーニング時の体重３ｋｇ以上４０ｋｇ未満・１２歳未満かつスクリーニング時の体重４０ｋｇ以上２．ＰＣＲ検査においてＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２感染が確認されている３．入院中であり、ＣＯＶＩＤ‐１９に対する治療を要する除外基準１．治験薬投与前２４時間以内にＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２に直接作用する抗ウイルス活性を有する又はその可能性がある他の薬剤を投与２．ＡＬＴ又はＡＳＴが基準範囲上限の５倍超３．１歳以上の場合は、ｅＧＦＲが３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２未満（Ｓｃｈｗａｒｔｚ式を用いて算出）４．１歳未満の場合は、クレアチニンが次の閾値以上実年齢クレアチニン値（ｍｇ／ｄＬ）２８日齢以上２ヵ月齢未満０．６＊以上２ヵ月齢以上１歳未満０．５＊以上＊クレアチニン値が９７．５パーセンタイル又は年齢に対する上限以上５．スクリーニング時の妊娠検査で陽性（妊娠可能な女性のみ）６．腎代替療法による治療中（間欠的血液透析、腹膜透析、持続的腎代替療法）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用（全グレード）が認められた被験者の割合は１５．１％（８／５３例）であった。５％以上でみられた主な副作用は、ＡＬＴ増加５．７％（３／５３例）であった。注３）７点順序尺度［スコア１：死亡、２：入院かつＥＣＭＯ又は侵襲的人工呼吸器による管理、３：入院かつ非侵襲的換気又は高流量酸素による管理、４：入院かつ低流量酸素による管理、５：入院しており、酸素吸入を要しないがＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による感染症に関わらず継続的な治療を要する、６：入院しており、酸素吸入及び継続的な治療は要しない（ただし、プロトコルに従った本剤の投与は除く）、７：退院］注４）ベースライン時の臨床状態スコア（７点順序尺度）が２～５から６又は７に改善した場合、又はベースライン時のスコアが６から７に改善した場合