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カレトラ配合内用液
| 一般名 | ロピナビル・リトナビル液 |
|---|---|
| YJコード | 6250101S1035 |
| 剤型・規格 | 液剤・１ｍＬ |
| 薬価 | 139.90円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
ＨＩＶ感染症。
用法・用量
通常、成人にはロピナビル・リトナビルとして１回４００ｍｇ・１００ｍｇ（５ｍＬ）を１日２回食後に経口投与する。通常、小児には、体重７ｋｇ以上１５ｋｇ未満で１ｋｇあたり１２ｍｇ・３ｍｇ、１５ｋｇ以上４０ｋｇ以下で１ｋｇあたり１０ｍｇ・２．５ｍｇを１日２回食後に経口投与する。最大投与量は４００ｍｇ・１００ｍｇ（５ｍＬ）１日２回投与とする。（用法及び用量に関連する注意）本剤の吸収を高めるため、食後に服用すること〔１６．２．１参照〕。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．次の薬剤を投与中の患者：ピモジド投与中、エルゴタミン酒石酸塩・無水カフェイン・イソプロピルアンチピリン投与中、ジヒドロエルゴタミンメシル酸塩投与中、エルゴメトリンマレイン酸塩投与中、メチルエルゴメトリンマレイン酸塩投与中、ミダゾラム投与中、トリアゾラム投与中、ルラシドン塩酸塩投与中、バルデナフィル塩酸塩水和物投与中、シルデナフィルクエン酸塩＜レバチオ＞投与中、タダラフィル＜アドシルカ＞投与中、ブロナンセリン投与中、アゼルニジピン投与中、アゼルニジピン・オルメサルタンメドキソミル投与中、リバーロキサバン投与中、ロミタピドメシル酸塩投与中、ベネトクラクス＜再発又は難治性の慢性リンパ性白血病の用量漸増期＞投与中（ベネトクラクス＜再発又は難治性の小リンパ球性リンパ腫の用量漸増期＞投与中を含む）、ボリコナゾール投与中、グラゾプレビル水和物投与中〔１０．１参照〕。２．３．腎機能障害又は肝機能障害のある患者で、コルヒチンを投与中の患者〔９．２．１、９．３．１、１０．２参照〕。（重要な基本的注意）８．１．本剤の使用に際しては、国内外のガイドライン等の最新の情報を参考に、患者又はそれに代わる適切な者に、次の事項についてよく説明し同意を得た後、使用すること。８．１．１．本剤はＨＩＶ感染症の根本的治療薬ではないことから、日和見感染を含むＨＩＶ感染症の進展に伴う疾病を発症し続ける可能性があるので、本剤投与開始後の身体状況の変化については、すべて担当医に報告すること。８．１．２．本剤の長期投与による影響については、現在のところ不明であること。８．１．３．抗ＨＩＶ療法による効果的なウイルス抑制は、性的接触による他者へのＨＩＶ感染の危険性を低下させることが示されているが、その危険性を完全に排除することはできないこと。８．１．４．抗ＨＩＶ療法が、血液等による他者へのＨＩＶ感染の危険性を低下させるかどうかは証明されていないこと。８．１．５．本剤投与開始後、担当医の指示なしに用量を変更したり、服用を中止したりしないこと。８．１．６．本剤は併用薬剤と相互作用を起こすことがあるため、服用中のすべての薬剤を担当医に報告すること。また、本剤で治療中に新たに他の薬剤を服用する場合、事前に担当医に相談すること〔１０．相互作用の項、１６．７．１、１６．７．２参照〕。８．１．７．本剤はエタノール４２．４％を含有し、本剤の成人１日用量（１０ｍＬ）ではエタノール約４．３ｍＬに相当するので、自動車の運転等危険を伴う作業をする際には注意すること〔９．７．２、１０．２、１３．２参照〕。８．２．ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬にて治療中の患者において糖尿病の発症や糖尿病悪化、もしくは高脂血症（コレステロール上昇、トリグリセリド上昇）が報告されているので、定期的な検査等を行うこと〔１１．１．１参照〕。８．３．本剤の使用例で著しいトリグリセリド上昇を伴う膵炎が報告されている（血清リパーゼ、アミラーゼ、トリグリセリド等の定期的な検査を行うこと）〔１１．１．２参照〕。８．４．使用期間の長短を問わず定期的な肝機能検査値等の測定を行い、観察を十分に行うこと〔９．３．２、１６．６．１参照〕。８．５．本剤を含む抗ＨＩＶ薬の多剤併用療法を行った患者で、免疫再構築症候群が報告されている（投与開始後、免疫機能が回復し、症候性のみならず無症候性日和見感染に対する炎症反応（マイコバクテリウムアビウムコンプレックス、サイトメガロウイルス、ニューモシスチス等によるもの）等が発現することがあり、また、免疫機能の回復に伴い自己免疫疾患（甲状腺機能亢進症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、ブドウ膜炎等）が発現するとの報告があるので、これらの症状を評価し、必要時には適切な治療を考慮すること）。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．血友病及び著しい出血傾向を有する患者：ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬にて治療中の血友病の患者において突発性出血性関節症をはじめとする出血事象増加が報告されている〔１１．１．３参照〕。９．１．２．器質的心疾患及び心伝導障害（房室ブロック等）のある患者：本剤は軽度の無症候性ＰＲ間隔延長が認められている〔１０．２、１７．３．１参照〕。９．１．３．Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎を合併している患者：肝機能障害を増悪させるおそれがある。（腎機能障害患者）９．２．１．腎機能障害のある患者で、コルヒチンを投与中の患者：投与しないこと（コルヒチンの血中濃度が上昇するおそれがある）〔２．３、１０．２参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．肝機能障害のある患者で、コルヒチンを投与中の患者：投与しないこと（コルヒチンの血中濃度が上昇するおそれがある）〔２．３、１０．２参照〕。９．３．２．肝機能障害のある患者（コルヒチンを投与中の患者を除く）：定期的に肝機能検査値や薬物血中濃度測定等を行い、慎重に投与すること（本剤は主に肝臓で代謝されるため、高い血中濃度が持続するおそれがある。また、トランスアミナーゼ上昇を合併している患者では肝機能障害を増悪させるおそれがある）〔８．４、１６．６．１参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（ラット）では、ロピナビルとリトナビル（２：１）を最大耐量で投与し、推奨臨床用量で到達しうる濃度よりやや低い血中濃度に到達させたが、妊孕性への影響は認めなかった。妊娠動物（ラット及びウサギ）にロピナビル・リトナビルを投与した試験では、投与に関連した形成異常を認めなかった。ラットにおける検討では、母動物に毒性があらわれる用量（１００ｍｇ／ｋｇ／日・５０ｍｇ／ｋｇ／日）において、発生毒性（吸収胚、胎仔生存率低下、胎仔体重低下、胎仔骨格変異及び胎仔骨化遅延の発現率上昇）が認められた。周産期ラットにおいては発生毒性（生後２１日目までの胎仔生存率低下）が認められた。ウサギにおける検討では、母動物に毒性があらわれる用量（８０ｍｇ／ｋｇ／日・４０ｍｇ／ｋｇ／日）において、発生毒性を認めなかった。（授乳婦）授乳を避けさせること（米国疾病管理センター（ＣＤＣ）は、ＨＩＶ伝播を避けるため、ＨＩＶ陽性の母親は授乳を避けるよう勧告しており、ロピナビルは乳汁に移行することが報告されている（ラット）が、ヒト乳汁への本剤の移行は不明である）。（小児等）９．７．１．６ヵ月未満の乳児を対象とした臨床試験は実施していない。６ヵ月以上１２歳未満のＨＩＶ感染症小児を対象とした国内臨床試験は実施していないが、有害事象の発生状況においては成人との差は認められていない。９．７．２．特に新生児や乳児においては本剤に含有されるエタノールやプロピレングリコール（エタノールはプロピレングリコールの代謝を阻害する）の代謝能が低い〔８．１．７、１０．２、１３．２参照〕。（高齢者）生理機能の低下及び合併症、併用薬剤等に注意すること（高齢者における薬物動態については十分な検討がなされていない）。（相互作用）本剤は肝チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）のアイソザイムであるＣＹＰ３Ａとの親和性が強い（ｉｎｖｉｔｒｏ）。主にＣＹＰ３Ａで代謝される薬剤を本剤と併用することにより、併用薬剤の代謝を競合的に阻害し、併用薬剤の血中濃度を上昇させることがある。一方でＣＹＰ３Ａを誘導する薬剤を本剤と併用すると、本剤の血中濃度が低下することがある。また、ＣＹＰ３Ａを阻害する薬剤との併用で本剤の血中濃度が上昇することがある。他の薬剤との相互作用は、可能なすべての組み合わせについて検討されているわけではないので、併用に際しては用量に留意して慎重に投与すること〔８．１．６、１６．４、１６．７．１、１６．７．２参照〕。１０．１．併用禁忌：１）．ピモジド＜オーラップ＞〔２．２参照〕［不整脈のような重篤な又は生命に危険を及ぼすような事象を起こすおそれがある（本剤のチトクロームＰ４５０に対する競合的阻害作用により、併用した場合これらの薬剤の血中濃度が大幅に上昇することが予測される）］。２）．エルゴタミン酒石酸塩・無水カフェイン・イソプロピルアンチピリン＜クリアミン＞、ジヒドロエルゴタミンメシル酸塩、エルゴメトリンマレイン酸塩＜エルゴメトリン＞、メチルエルゴメトリンマレイン酸塩＜パルタン＞〔２．２参照〕［血管攣縮などの重篤な又は生命に危険を及ぼすような事象を起こすおそれがある（本剤のチトクロームＰ４５０に対する競合的阻害作用により、併用した場合これらの薬剤の血中濃度が大幅に上昇することが予測される）］。３）．ミダゾラム＜ドルミカム、ミダフレッサ＞、トリアゾラム＜ハルシオン＞〔２．２参照〕［過度の鎮静や呼吸抑制を起こすおそれがある（本剤のチトクロームＰ４５０に対する競合的阻害作用により、併用した場合これらの薬剤の血中濃度が大幅に上昇することが予測される）］。４）．バルデナフィル塩酸塩水和物＜レビトラ＞、シルデナフィルクエン酸塩＜レバチオ＞、タダラフィル＜アドシルカ＞〔２．２参照〕［低血圧などの重篤な又は生命に危険を及ぼすような事象を起こすおそれがある（本剤のチトクロームＰ４５０に対する競合的阻害作用により、併用した場合これらの薬剤の血中濃度が大幅に上昇することが予測される）］。５）．ブロナンセリン＜ロナセン＞、アゼルニジピン＜カルブロック＞、アゼルニジピン・オルメサルタンメドキソミル＜レザルタス配合錠＞、リバーロキサバン＜イグザレルト＞、ロミタピドメシル酸塩＜ジャクスタピッド＞、ルラシドン塩酸塩＜ラツーダ＞〔２．２参照〕［これら薬剤の血中濃度上昇により、重篤な又は生命に危険を及ぼすような事象を起こすおそれがある（本剤のチトクロームＰ４５０に対する競合的阻害作用により、併用した場合これらの薬剤の血中濃度が大幅に上昇することが予測される）］。６）．ベネトクラクス〈再発又は難治性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）の用量漸増期〉＜ベネクレクスタ＞〔２．２参照〕［ベネトクラクスの再発又は難治性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）の用量漸増期に本剤を併用した場合、腫瘍崩壊症候群の発現が増強されるおそれがある（本剤がＣＹＰ３Ａによるベネトクラクスの代謝を競合的に阻害するため）］。７）．ボリコナゾール＜ブイフェンド＞〔２．２参照〕［リトナビルとの併用でボリコナゾールの血中濃度が低下したとの報告がある（リトナビルのチトクロームＰ４５０の誘導作用によるものと考えられている）］。８）．グラゾプレビル水和物＜グラジナ＞〔２．２参照〕［グラゾプレビルの血中濃度が上昇したとの報告がある（ロピナビルのＯＡＴＰ１Ｂ阻害作用によるものと考えられている）］。１０．２．併用注意：１）．シルデナフィルクエン酸塩＜バイアグラ＞、タダラフィル＜シアリス・ザルティア＞［これら薬剤の血中濃度が上昇し、低血圧・失神・視覚障害や勃起持続等のこれら薬剤の副作用が発現するおそれがある（本剤がＣＹＰ３Ａによるこれら薬剤の代謝を競合的に阻害するため）］。２）．シンバスタチン、アトルバスタチンカルシウム水和物〔１６．７．２参照〕［これら薬剤の血中濃度が上昇しこれら薬剤の副作用が発現しやすくなるおそれがある（本剤がＣＹＰ３Ａによるこれら薬剤の代謝を競合的に阻害するため）。特にシンバスタチンとの併用はなるべく避けること（本剤がＣＹＰ３Ａによるこれら薬剤の代謝を競合的に阻害するため）］。３）．イトラコナゾール、ケトコナゾール（経口剤は国内未発売）〔１６．７．２参照〕［これら薬剤の血中濃度が上昇するおそれがあり、高用量（２００ｍｇ／日をこえる）投与は避けること（本剤がＣＹＰ３Ａによるこれら薬剤の代謝を競合的に阻害するため）］。４）．ジヒドロピリジン骨格を有するＣａ拮抗剤＜アゼルニジピンは併用禁忌＞（フェロジピン、ニフェジピン、ニカルジピン塩酸塩等）、リファブチン、サルメテロールキシナホ酸塩、ダサチニブ、ニロチニブ、ビンカアルカロイド系抗悪性腫瘍剤（ビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチン硫酸塩等）、ボセンタン水和物、コルヒチン、クエチアピンフマル酸塩、シメプレビルナトリウム〔２．３、９．２．１、９．３．１、１６．７．２参照〕［これら薬剤の血中濃度が上昇しこれら薬剤の副作用が発現しやすくなるおそれがある（本剤がＣＹＰ３Ａによるこれら薬剤の代謝を競合的に阻害するため）］。５）．クラリスロマイシン［腎機能障害のある患者ではクラリスロマイシンの血中濃度が上昇するおそれがある（本剤がＣＹＰ３Ａによるこれら薬剤の代謝を競合的に阻害するため）］。６）．シクロスポリン、タクロリムス水和物、エベロリムス［これら薬剤の血中濃度が上昇するおそれがあるので、治療域のモニタリングを行うことが望ましい（本剤がＣＹＰ３Ａによるこれら薬剤の代謝を競合的に阻害するため）］。７）．トラゾドン塩酸塩［トラゾドンの血中濃度が上昇し副作用が発現しやすくなるおそれがあるので、トラゾドンの減量を考慮すること（本剤がＣＹＰ３Ａによるこれら薬剤の代謝を競合的に阻害するため）］。８）．フルチカゾンプロピオン酸エステル、ブデソニド、トリアムシノロンアセトニド［これら薬剤の血中濃度が上昇するおそれがあり、これら薬剤との併用において、クッシング症候群、副腎皮質機能抑制等が報告されているので、併用は治療上の有益性がこれらの症状発現の危険性を上回ると判断される場合に限ること（本剤がＣＹＰ３Ａによるこれら薬剤の代謝を競合的に阻害するため）］。９）．フェンタニル、フェンタニルクエン酸塩［フェンタニルの血中濃度が上昇し副作用が発現しやすくなるおそれがあるので、副作用（呼吸抑制等）に対する十分なモニタリングを行うことが望ましい（本剤がＣＹＰ３Ａによるこれら薬剤の代謝を競合的に阻害するため）］。１０）．イブルチニブ、エンコラフェニブ［これら薬剤の血中濃度が上昇し副作用が増強されるおそれがあるので、本剤からＣＹＰ３Ａ阻害作用のない薬剤への代替を考慮し、やむを得ず併用する際には、これら薬剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（本剤がＣＹＰ３Ａによるこれら薬剤の代謝を競合的に阻害するため）］。１１）．ベネトクラクス〈再発又は難治性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）の維持投与期、急性骨髄性白血病〉［ベネトクラクスの再発又は難治性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）の維持投与期又は急性骨髄性白血病に対してベネトクラクス投与中に本剤を併用した場合、ベネトクラクスの副作用が増強されるおそれがあるので、ベネトクラクスを減量するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（本剤がＣＹＰ３Ａによるこれら薬剤の代謝を競合的に阻害するため）］。１２）．アパルタミド［アパルタミドの血中濃度が上昇し副作用が増強されるおそれがあり、また、本剤の血中濃度が減少するおそれがあるので、本剤からＣＹＰ３Ａ阻害作用のない薬剤への代替を考慮し、やむを得ず併用する際には、アパルタミドの減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現や本剤の効果の減弱に十分に注意すること（本剤がＣＹＰ３Ａによるアパルタミドの代謝を競合的に阻害するため、また、アパルタミドがＣＹＰ３Ａを誘導するため）］。１３）．リオシグアト［リオシグアトの血中濃度が上昇するおそれがあるので、本剤との併用が必要な場合は、患者の状態に注意し、必要に応じてリオシグアトの減量を考慮すること（本剤のＣＹＰ１Ａ１及びＣＹＰ３Ａ阻害によりリオシグアトのクリアランスが低下する）］。１４）．アミオダロン塩酸塩、ベプリジル塩酸塩水和物、リドカイン塩酸塩、キニジン硫酸塩水和物、フレカイニド酢酸塩、プロパフェノン塩酸塩［これら薬剤の血中濃度が上昇するおそれがあるので、血中濃度のモニタリングを行うことが望ましい（本剤が肝薬物代謝酵素によるこれら薬剤の代謝を競合的に阻害するためと考えられている）］。１５）．ジゴキシン［ジゴキシンの血中濃度が上昇するおそれがあるので、血中濃度のモニタリングを行うことが望ましい（リトナビルのＰ－ｇｐ阻害作用によるものと考えられている）］。１６）．アファチニブマレイン酸塩［アファチニブの血中濃度が上昇し副作用が発現しやすくなるおそれがあるので、本剤はアファチニブと同時かアファチニブ投与後に投与すること（リトナビルのＰ－ｇｐ阻害作用によるものと考えられている）］。１７）．ロスバスタチンカルシウム［ロスバスタチンの血中濃度が上昇しロスバスタチンの副作用が発現しやすくなるおそれがある（主としてロピナビルのＯＡＴＰ１Ｂ１阻害作用によるものと考えられており、リトナビルのＢＣＲＰ阻害作用も関与している可能性がある）］。１８）．グレカプレビル・ピブレンタスビル［グレカプレビル及びピブレンタスビルの血中濃度が上昇するおそれがある（本剤のＯＡＴＰ１Ｂ、Ｐ－ｇｐ又はＢＣＲＰ阻害作用によるものと考えられる）］。１９）．セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓＷｏｒｔ）［本剤の代謝が促進され血中濃度が低下するおそれがあるので、本剤投与時はセイヨウオトギリソウ含有食品を摂取しないよう注意すること（セイヨウオトギリソウにより誘導された肝薬物代謝酵素（チトクロームＰ４５０）が本剤の代謝を促進し、クリアランスを上昇させるためと考えられている）］。２０）．リファンピシン〔１６．７．２参照〕［本剤の血中濃度が低下し治療効果を減弱させるおそれがあるので、併用はなるべく避けること（これら薬剤がＣＹＰ３Ａを誘導するため）］。２１）．カルバマゼピン、フェノバルビタール、デキサメタゾン［ロピナビルの血中濃度が低下するおそれがある（これら薬剤がＣＹＰ３Ａを誘導するため）］。２２）．フェニトイン［ロピナビル及びフェニトインの血中濃度が低下するおそれがある（相互に肝薬物代謝酵素を誘導するためと考えられている）］。２３）．ワルファリンカリウム［ワルファリンの血中濃度に影響を与えることがあるので、ＩＮＲのモニタリングを行うことが望ましい（肝薬物代謝酵素の関与が考えられるが機序不明）］。２４）．エルバスビル［エルバスビルの血中濃度が上昇したとの報告がある（肝薬物代謝酵素の関与が考えられるが機序不明）］。２５）．エチニルエストラジオール、エストラジオール安息香酸エステル〔１６．７．２参照〕［これら薬剤の血中濃度が低下するおそれがあるので、エストロゲンをベースとする避妊剤と併用する場合は、他の避妊法に変更するか避妊法を追加する必要がある（本剤がこれら薬剤の肝薬物代謝酵素を誘導するためと考えられている）］。２６）．ラモトリギン、バルプロ酸ナトリウム〔１６．７．２参照〕［これら薬剤の血中濃度が低下するおそれがある（本剤がグルクロン酸抱合を促進するためと考えられている）］。２７）．メサドン塩酸塩〔１６．７．２参照〕［これら薬剤の血中濃度が低下するおそれがある（機序不明）］。２８）．ジスルフィラム様作用を有する薬剤（ジスルフィラム、シアナミド、メトロニダゾール等）〔８．１．７、９．７．２参照〕［ジスルフィラムあるいはシアナミド－アルコール反応を起こすおそれがある（本剤はエタノール４２．４％を含有するため）］。２９）．ＰＲ間隔を延長させる薬剤（ベラパミル塩酸塩、アタザナビル硫酸塩等）〔９．１．２、１７．３．１参照〕［ＰＲ間隔が延長するおそれがある（本剤は軽度の無症候性ＰＲ間隔の延長が認められている）］。３０）．ジドブジン、アバカビル硫酸塩［これら薬剤の血中濃度を低下させるおそれがあるが、臨床的な影響は不明である（本剤がグルクロン酸抱合を誘導するためと考えられている）］。３１）．テノホビル［テノホビルの血中濃度が上昇し腎機能障害等の副作用があらわれやすくなるおそれがある（機序不明）］。３２）．マラビロク〔１６．７．２参照〕［マラビロクの血中濃度が上昇するおそれがある（本剤がＣＹＰ３Ａにおけるこれら薬剤の代謝を競合的に阻害するため）］。３３）．リルピビリン塩酸塩［リルピビリンの血中濃度が上昇したとの報告があるが、リルピビリンの用量調節の必要性は認められていない（本剤がＣＹＰ３Ａにおけるこれら薬剤の代謝を競合的に阻害するため）］。３４）．ネルフィナビル〔７．用法及び用量に関連する注意の項、１６．７．２、１６．７．３参照〕［ネルフィナビルの血中濃度が上昇するおそれがあり、ロピナビルの血中濃度が低下するおそれがある（本剤がＣＹＰ３Ａにおけるネルフィナビルの代謝を競合的に阻害するため。ロピナビル血中濃度低下の機序は不明）］。３５）．ネビラピン、エファビレンツ〔７．用法及び用量に関連する注意の項、１６．７．２、１６．７．３参照〕［ロピナビルの血中濃度が低下するおそれがある（これら薬剤がＣＹＰ３Ａを誘導するため）］。３６）．エトラビリン［エトラビリンの血中濃度が低下したとの報告があるが、エトラビリンの用量調節の必要性は認められていない（リトナビルの肝薬物代謝酵素誘導作用によるものと考えられている）］。３７）．ホスアンプレナビル〔７．用法及び用量に関連する注意の項、１６．７．３参照〕［アンプレナビルの血中濃度が低下するおそれがあり、併用に関する推奨用量は確立されていない（肝薬物代謝酵素の関与が考えられるが機序不明）］。（過量投与）１３．１．症状本剤の過量投与では、急性アルコール中毒を起こす可能性がある。１３．２．処置過量投与時、有効成分ロピナビル・リトナビルの蛋白結合率が高いため、透析による除去効果は低いが、本剤に含有されるエタノール及びプロピレングリコールは透析によって除去できる〔８．１．７、９．７．２参照〕。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意本剤は、冷蔵庫内（２～８℃）で保存すること。なお、携帯の目的で一時的に冷蔵庫外に出す場合、２５℃以上を避けること。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬（特に逆転写酵素阻害薬との併用例において）によりＣＫ上昇、筋肉痛、筋炎、まれに横紋筋融解症を発現したとの報告がある。１５．２．非臨床試験に基づく情報長期がん原性試験で、最大耐量（通常用量ロピナビル・リトナビル４００／１００ｍｇ１日２回投与のヒトにおけるロピナビルの曝露量のほぼ２倍）を投与したマウスで肝腫瘍の軽度の増加が認められている。（保管上の注意）遮光・２～８℃保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．高血糖、糖尿病（いずれも頻度不明）：高血糖、糖尿病及び糖尿病の悪化があらわれることがある（ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬にて治療中の患者に糖尿病、糖尿病悪化及び高血糖があらわれたとの報告があり、一部の例ではインスリン又は経口糖尿病薬の投与開始や用量調節が必要となった。一部では糖尿病性ケトアシドーシスがあらわれている。ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬を中止した例の一部では、高血糖が持続した）〔８．２参照〕。１１．１．２．膵炎（頻度不明）：嘔気、嘔吐、腹痛等の臨床症状や血清リパーゼ検査値異常、アミラーゼ検査値異常、トリグリセリド検査値異常等があらわれた場合は膵炎を疑うこと〔８．３参照〕。１１．１．３．出血傾向（頻度不明）：出血事象があらわれた場合には血液凝固因子を投与するなど適切な処置を行うこと〔９．１．１参照〕。１１．１．４．肝機能障害、肝炎（いずれも頻度不明）。１１．１．５．徐脈性不整脈（頻度不明）：洞徐脈、洞停止、房室ブロックがあらわれることがある。１１．１．６．中毒性表皮壊死融解症（ＴｏｘｉｃＥｐｉｄｅｒｍａｌＮｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）、多形紅斑（いずれも頻度不明）。１１．２．その他の副作用１）．全身症状：（２％以上）頭痛、（２％未満）無力症、疼痛、背部痛、胸痛、悪寒、嚢胞、浮腫、末梢性浮腫、顔面浮腫、発熱、インフルエンザ、倦怠感、ウイルス感染、細菌感染、過敏症、肥大、薬物過敏症、免疫再構築症候群、四肢痛、顔面腫脹、（頻度不明）体脂肪再分布／体脂肪蓄積（胸部脂肪増加、体幹部脂肪増加、末梢部脂肪減少、野牛肩）。２）．循環器：（２％未満）深部静脈血栓症、高血圧、心悸亢進、血栓性静脈炎、血管炎、血管障害、心房細動、起立性低血圧、静脈瘤、心筋梗塞、血管拡張、狭心症、三尖弁閉鎖不全症。３）．消化器：（２％以上）下痢、嘔気、腹痛、嘔吐、アミラーゼ上昇、鼓腸、（２％未満）消化不良、食欲不振、胆嚢炎、便秘、口内乾燥、嚥下障害、腸炎、おくび、食道炎、大便失禁、胃炎、胃腸炎、出血性腸炎、食欲亢進、唾液腺炎、口内炎、潰瘍性口内炎、異常便、腹部膨満感、小腸炎、歯周炎、胆管炎、上腹部痛、リパーゼ上昇、腹部不快感、下腹部痛、十二指腸炎、胃潰瘍、胃食道逆流性疾患、痔核、直腸出血。４）．肝臓：（２％以上）肝機能検査異常、ビリルビン値上昇、（２％未満）黄疸、肝腫大。５）．血液：（２％以上）血小板減少、好中球減少、（２％未満）貧血、白血球減少症、リンパ節症、脾腫、ヘモグロビン減少。６）．代謝・栄養：（２％以上）総コレステロール上昇、トリグリセリド上昇、ナトリウム低下、ナトリウム上昇、（２％未満）ビタミン欠乏症、脱水、耐糖能低下、乳酸性アシドーシス、肥満、体重減少、血中尿酸上昇、無機リン低下、ＣＫ上昇。７）．内分泌系：（２％未満）クッシング症候群、甲状腺機能低下、女性型乳房、乳房腫大。８）．筋骨格：（２％未満）筋肉痛、関節痛、骨関節炎、骨壊死。９）．精神神経系：（２％未満）不眠、異夢、激越、健忘、不安、運動失調、錯乱状態、抑うつ、浮動性めまい、回転性めまい、ジスキネジア、感情不安定、脳症、緊張亢進、リビドー減退、神経過敏、ニューロパチー、末梢性ニューロパチー、感覚異常、末梢神経炎、傾眠、思考異常、振戦、無感情、脳梗塞、痙攣、顔面神経麻痺、片頭痛、錐体外路症状、失見当識、気分動揺、平衡障害。１０）．皮膚：（２％未満）発疹、ざ瘡、脱毛、皮膚乾燥、剥脱性皮膚炎、せつ腫症、斑状丘疹性皮疹、爪疾患、皮膚そう痒、良性皮膚腫瘍、皮膚変色、多汗症、湿疹、脂漏、皮膚潰瘍、蜂巣炎、毛包炎、脂肪腫症、アレルギー性皮膚炎、特発性毛細血管炎、皮膚肥厚。１１）．呼吸器：（２％未満）呼吸困難、肺水腫、副鼻腔炎、咽頭炎、喘息、鼻炎、気管支炎、気管支肺炎。１２）．感覚器：（２％未満）視覚障害、眼疾患、中耳炎、味覚異常、耳鳴、聴覚過敏。１３）．泌尿器・生殖器：（２％未満）射精障害、男性性腺機能低下、腎結石、尿異常、腎炎、無月経、会陰膿瘍、血尿、尿臭異常、月経過多、クレアチニンクリアランス低下。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序本剤はロピナビルとリトナビルの配合剤である。ロピナビルはＨＩＶプロテアーゼの活性を阻害し、ＨＩＶプロテアーゼによるｇａｇ‐ｐｏｌポリ蛋白質の開裂を抑制することで、感染性を持つ成熟したＨＩＶの産生を抑制する。リトナビルは、ＣＹＰ３Ａによるロピナビルの代謝を競合的に阻害し、ロピナビルの血中濃度の上昇をもたらす。本剤の抗ウイルス活性は、ロピナビルによるものである。本剤はＨＩＶプロテアーゼに対する選択的親和性を有し、ヒトのアスパルティックプロテアーゼに対してはほとんど阻害作用を示さない。１８．２抗ウイルス作用ＨＩＶ標準株による感染後早期のリンパ芽球細胞株及び臨床分離株に感染した末梢血リンパ球細胞におけるロピナビルの抗ウイルス作用を検討した。ヒト血清非存在下では、５種類のＨＩＶ‐１標準株に対するロピナビルの平均ＥＣ５０は１０～２７ｎＭ（０．００６～０．０１７μｇ／ｍＬ）であり、６種類のＨＩＶ‐１臨床分離株に対するロピナビルの平均ＥＣ５０は４～１１ｎＭ（０．００３～０．００７μｇ／ｍＬ）であった。５０％ヒト血清存在下ではＨＩＶ‐１標準株に対するロピナビルの平均ＥＣ５０は６５～２８９ｎＭ（０．０４～０．１８μｇ／ｍＬ）であり、７～１１倍の効力低下がみられた（ｉｎｖｉｔｒｏ）。１８．３薬剤耐性ロピナビルに対する感受性が低下したＨＩＶ‐１変異株を分離し、ロピナビル単独、あるいは臨床投与時の血中濃度でのロピナビルとリトナビルの存在下にＨＩＶ‐１のｉｎｖｉｔｒｏ継代培養を行った。継代培養で分離された株の表現型と遺伝子型を検討したところ、リトナビルの存在はロピナビル耐性株の出現に影響を及ぼさないことが示唆された（ｉｎｖｉｔｒｏ）。１８．３．１交差耐性ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬（ＰＩ）間で観察される交差耐性は多様であった。本剤の治療によってロピナビルに対する感受性が低下したウイルスの交差耐性に関する情報はほとんど得られていない。ロピナビルに対する表現型耐性の増加を認めたＰＩ使用歴のある４例から得られた分離株は本剤投与前からリトナビル、インジナビル、ネルフィナビルに対する交差耐性が維持されていたか、本剤投与後に交差耐性を獲得した。リバウンドしたすべてのウイルスはアンプレナビルに対する感受性を十分に維持していたか、弱い感受性の低下が認められたにとどまった（ロピナビルの最大９９倍と比較し、アンプレナビルでは最大８．５倍）。ウイルスのリバウンドを経験した被験者のうち、サキナビルの使用経験のない被験者由来の２株は、サキナビルに対する感受性を維持していた。１８．３．２ロピナビル・リトナビルを含む併用療法を開始した抗レトロウイルス療法経験患者における抗ウイルス作用減少と遺伝子型との関連ＨＩＶプロテアーゼにアミノ酸置換（Ｌ１０Ｆ／Ｉ／Ｒ／Ｖ、Ｋ２０Ｍ／Ｎ／Ｒ、Ｌ２４Ｉ、Ｌ３３Ｆ、Ｍ３６Ｉ、Ｉ４７Ｖ、Ｇ４８Ｖ、Ｉ５４Ｌ／Ｔ／Ｖ、Ｖ８２Ａ／Ｃ／Ｆ／Ｓ／Ｔ、Ｉ８４Ｖ）が３以上存在すると本剤のウイルス学的反応に影響を及ぼすことがわかっている。複数の本剤臨床試験におけるＨＩＶプロテアーゼ阻害薬（ＰＩ）耐性変異数と併用療法におけるウイルス学的反応との関係は次の通りであった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＰＩ耐性変異数１（試験開始時）ウイルス学的反応（ＨＩＶＲＮＡ＜４００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ）が認められた割合（４８週時）試験８８８（１種類のＰＩ治療経験者２、ＮＮＲＴＩ未経験者）ｎ＝１３０試験７６５（１種類のＰＩ治療経験者３、ＮＮＲＴＩ未経験者）ｎ＝５６試験９５７（複数のＰＩ治療経験者４、ＮＮＲＴＩ未経験者）ｎ＝５００～２７６／１０３（７４％）３４／４５（７６％）１９／２０（９５％）３～５１３／２６（５０％）８／１１（７３％）１８／２６（６９％）６以上０／１（０％）Ｎ／Ａ１／４（２５％）１．本分析で検討した置換には、Ｌ１０Ｆ／Ｉ／Ｒ／Ｖ、Ｋ２０Ｍ／Ｎ／Ｒ、Ｌ２４Ｉ、Ｌ３３Ｆ、Ｍ３６Ｉ、Ｉ４７Ｖ、Ｇ４８Ｖ、Ｉ５４Ｌ／Ｔ／Ｖ、Ｖ８２Ａ／Ｃ／Ｆ／Ｓ／Ｔ、Ｉ８４Ｖが含まれる２．ＩＤＶ４３％、ＮＦＶ４２％、ＲＴＶ１０％、ＳＱＶ１５％３．ＩＤＶ４１％、ＮＦＶ３８％、ＲＴＶ４％、ＳＱＶ１６％４．ＩＤＶ８６％、ＮＦＶ５４％、ＲＴＶ８０％、ＳＱＶ７０％－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１８．３．３ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬（ＰＩ）既使用例における抗ウイルス作用ロピナビルに対するｉｎｖｉｔｒｏ感受性低下の臨床的意義を検討するため、複数のＰＩによる治療にもかかわらず血中ＨＩＶＲＮＡ量が１，０００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬを超えた患者５６名に対し本剤を投与し、ウイルスの遺伝子型と表現型を評価した。開始時に分離した５６株に対するロピナビルのＥＣ５０は、野性株に対するＥＣ５０の０．５～９６倍であった。４８週間にわたり本剤、エファビレンツ及びヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬を投与した後、血中ＨＩＶＲＮＡ量が４００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以下となった患者は、開始時ロピナビル感受性が１０倍以下、１０倍超～４０倍未満、及び４０倍以上の患者群でそれぞれ９３％（２５／２７）、７３％（１１／１５）、２５％（２／８）であった。また、これら開始時ロピナビル感受性患者群で血中のＨＩＶＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以下となった患者は、それぞれ８１％（２２／２７）、６０％（９／１５）、２５％（２／８）であった。１８．３．４本剤投与中の耐性ウイルスの選択２２７例の抗レトロウイルス療法未経験者及びＨＩＶプロテアーゼ阻害薬（ＰＩ）既使用例を対象にした第ＩＩ相臨床試験では、１２～１００週間にわたり本剤を服用した後にウイルス量が定量可能（＞４００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ）であった患者のうち４例の分離株は、試験開始時の分離株に比べ、ロピナビルに対する感受性が著しく低下していた。試験開始時におけるこれら患者４例すべての分離株には、ＰＩ耐性に関連する変異が少なくとも４箇所認められた。また、ウイルスリバウンド後では、全ての分離株で変異数が増加しており、ＰＩ耐性に関連する変異も含まれていた。しかし、現時点ではデータが不十分なため本剤投与患者における変異パターンがロピナビルによるものかどうかは同定できていない。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１海外第ＩＩＩ相試験試験８６３（カプセル剤）：抗ＨＩＶ薬治療未経験の成人ＨＩＶ感染症患者６５３例を対象として、ロピナビル・リトナビル（ＬＰＶ／ｒ）４００ｍｇ・１００ｍｇＢＩＤ、サニルブジン（ｄ４Ｔ）及びラミブジン（３ＴＣ）の併用群、もしくはネルフィナビル（ＮＦＶ）７５０ｍｇＴＩＤ、サニルブジン及びラミブジンの併用群に無作為に割り付け、多施設二重盲検試験を実施した。開始時の平均ＣＤ４リンパ球数は２５９ｃｅｌｌｓ／ｍｍ３（２～９４９ｃｅｌｌｓ／ｍｍ３）で、平均血中ＨＩＶＲＮＡ量は４．９ｌｏｇ１０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ（２．６～６．８ｌｏｇ１０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ）であった。第４８週の血中ＨＩＶＲＮＡ量が４００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満であった患者の比率は、ＬＰＶ／ｒ群７５％、ＮＦＶ群６２％であった。血中ＨＩＶＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満であった患者の比率はＬＰＶ／ｒ群６７％、ＮＦＶ群５２％であった。ＣＤ４リンパ球数は、開始時に比べ、ＬＰＶ／ｒ群で２０７ｃｅｌｌｓ／ｍｍ３、ＮＦＶ群で１９５ｃｅｌｌｓ／ｍｍ３増加した。４８週までの治療反応の経過は添付文書の図の通り。＜＜図省略＞＞４８週までの治療反応の内訳と中止理由は次の通り。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－結果ＬＰＶ／ｒ＋ｄ４Ｔ＋３ＴＣｎ＝３２６ＮＦＶ＋ｄ４Ｔ＋３ＴＣｎ＝３２７レスポンダー１７５％６２％ウイルス学的失敗９％２５％（ウイルスリバウンド）（７％）（１５％）（ＶＬ＜４００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬに抑制不能）（２％）（９％）死亡２％１％有害事象による中止４％４％その他の理由による中止２１０％８％１．血中ＨＩＶＲＮＡ（ＶＬ）＜４００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ２．追跡不能、脱落、コンプライアンス不良、プロトコール違反等－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－主な有害事象はＬＰＶ／ｒ群（３２６例）で下痢１８０例（５５．２％）、悪心８０例（２４．５％）、咽頭炎５８例（１７．８％）、無力症５０例（１５．３％）等であった。１７．１．２海外第Ｉ／ＩＩ相試験試験７２０（カプセル剤）：ＨＩＶ感染症患者１００例を対象として、ロピナビル・リトナビル（ＬＰＶ／ｒ）の各用量群（第Ｉ群：２００ｍｇ・１００ｍｇＢＩＤ※及び４００ｍｇ・１００ｍｇＢＩＤ、第ＩＩ群：４００ｍｇ・１００ｍｇＢＩＤ及び４００ｍｇ・２００ｍｇＢＩＤ※）に割り付け、ラミブジン（１５０ｍｇＢＩＤ）とサニルブジン（４０ｍｇＢＩＤ）を併用する多施設二重盲検試験を実施した。４８～７２週が経過した時点で、患者はすべてＬＰＶ／ｒ４００ｍｇ・１００ｍｇＢＩＤのオープンラベル臨床試験に移行した。試験開始時の平均ＣＤ４リンパ球数は３３８ｃｅｌｌｓ／ｍｍ３（３～９１８ｃｅｌｌｓ／ｍｍ３）、平均血中ＨＩＶＲＮＡ量は４．９ｌｏｇ１０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ（３．３～６．３ｌｏｇ１０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ）であった。３６０週間後、血中ＨＩＶＲＮＡ量が４００（５０）ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満であった患者は、６１％（５９％）であり、ＣＤ４リンパ球数は５０１ｃｅｌｌｓ／ｍｍ３増加した。３６０週間の投与期間中、３９例が脱落し、このうち１５例（１５％）は有害事象による中止、１例（１％）は死亡による中止であった。ＬＰＶ／ｒ４００ｍｇ・１００ｍｇＢＩＤ投与例（５１例）における主な有害事象は、下痢２９例（５６．９％）、異常便２７例（５２．９％）、頭痛、咳嗽増加各２１例（４１．２％）、であった。※本剤の承認最大用量は４００ｍｇ・１００ｍｇを１日２回投与である。１７．１．３海外第Ｉ／ＩＩ相試験試験７６５（カプセル剤）：ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬を１剤使用した経験があるが非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬（ＮＮＲＴＩ）治療未経験のＨＩＶ感染症患者７０名を対象として、ロピナビル・リトナビル（ＬＰＶ／ｒ）の各用量群（４００ｍｇ・１００ｍｇＢＩＤ、４００ｍｇ・２００ｍｇＢＩＤ※）に割り付け、ネビラピン（２００ｍｇＢＩＤ）と２剤のヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬（ＮＲＴＩ）を併用する多施設二重盲検試験を実施した。試験開始時における平均ＣＤ４リンパ球数は３７２ｃｅｌｌｓ／ｍｍ３（７２～８０７ｃｅｌｌｓ／ｍｍ３）、平均血中ＨＩＶＲＮＡ量は４．０ｌｏｇ１０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ（２．９～５．８ｌｏｇ１０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ）であった。１４４週後、血中ＨＩＶＲＮＡ量が４００（５０）ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満であった患者は、５４％（５０％）であり、ＣＤ４リンパ球数は両群平均で２１２ｃｅｌｌｓ／ｍｍ３増加した。１４４週間の投与期間中、２７例（３９％）が脱落し、このうち、９例（１３％）は有害事象による中止、２例（３％）は死亡による中止例であった。主な有害事象は４００／１００ｍｇＢＩＤ群（３６例）で下痢２１例（５８．３％）、悪心１４例（３８．９％）、咳嗽増加１３例（３６．１％）、疼痛、嘔吐各１２例（３３．３％）等であった。※本剤の承認最大用量は４００ｍｇ・１００ｍｇを１日２回投与である。１７．１．４海外第Ｉ／ＩＩ相試験試験９４０（液剤）：出生後６ヵ月以上１２歳以下のＨＩＶ感染症小児１００例、抗ＨＩＶ化学療法未経験者４４例、経験者５６例、（共にＮＮＲＴＩの使用経験なし）を、ロピナビル・リトナビル（ＬＰＶ／ｒ）２３０ｍｇ／ｍ２・５７．５ｍｇ／ｍ２ＢＩＤ及び３００ｍｇ／ｍ２・７５ｍｇ／ｍ２ＢＩＤの２群にわけ、逆転写酵素阻害薬（未経験群はサニルブジンとラミブジンを併用し、経験群はネビラピンに加え２剤までのヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬）を併用投与する多施設共同オープンラベル並行群間比較試験を実施した。試験開始時における平均ＣＤ４リンパ球数は８３８ｃｅｌｌｓ／ｍｍ３で平均血中ＨＩＶＲＮＡ量は４．７ｌｏｇ１０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬであった。４８週後、未経験群で８０％、経験群で７１％の患者で血中ＨＩＶＲＮＡ量が４００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満に減少した。ＣＤ４リンパ球数は未経験群で平均して４０４ｃｅｌｌｓ／ｍｍ３、経験群で２８４ｃｅｌｌｓ／ｍｍ３増加した。４８週の投与期間中２例が脱落した。この試験結果により、６ヵ月以上１２歳以下の小児では、ネビラピンを併用しない場合はＬＰＶ／ｒ２３０ｍｇ／ｍ２・５７．５ｍｇ／ｍ２ＢＩＤ、ネビラピンを併用する場合はＬＰＶ／ｒ３００ｍｇ／ｍ２・５７．５ｍｇ／ｍ２ＢＩＤが成人におけるＬＰＶ／ｒ４００・１００ｍｇＢＩＤの投与（ネビラピンを併用しない場合）に相当するロピナビル血中濃度を得られると考えられた。安全性評価対象１００例のうち、主な有害事象は咽頭炎４６例（４６．０％）、感染３８例（３８．０％）、咳嗽増加３２例（３２．０％）、嘔吐、中耳炎各２７例（２７．０％）等であった。１７．３その他１７．３．１心電図に対する影響健康成人３９例に本剤４００ｍｇ・１００ｍｇＢＩＤ及び８００ｍｇ・２００ｍｇＢＩＤ※を３日間（４回）投与したときのＱＴｃＦ間隔変化の最大平均値（及び９５％上限信頼限界値）はそれぞれ３．６（６．３）ｍｓｅｃ及び１３．１（１５．８）ｍｓｅｃであった。ＱＴｃＦ間隔がベースラインから６０ｍｓｅｃ以上変化したか５００ｍｓｅｃを超えた例はなかった。また、３日目において軽度のＰＲ間隔延長が認められた。最大ＰＲ間隔は２８６ｍｓｅｃであった（外国人データ）。［９．１．２、１０．２参照］※本剤の承認最大用量は４００ｍｇ・１００ｍｇを１日２回投与である。