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リブテンシティ錠２００ｍｇ
| 一般名 | マリバビル錠 |
|---|---|
| YJコード | 6250055F1027 |
| 剤型・規格 | 錠剤・２００ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 37536.20円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
臓器移植（造血幹細胞移植も含む）における既存の抗サイトメガロウイルス療法に難治性のサイトメガロウイルス感染症。（効能又は効果に関連する注意）５．１．既存の抗サイトメガロウイルス療法の治療効果が不十分と考えられる患者に投与すること〔１７．１．１、１７．１．２参照〕。５．２．中枢神経系サイトメガロウイルス感染症及びサイトメガロウイルス網膜炎に対する有効性及び安全性は検討していない（非臨床試験の結果から、本剤は血液脳関門を透過し得るが、中枢神経系への通過量は低いと考えられる）。
用法・用量
通常、成人にはマリバビルとして１回４００ｍｇを１日２回経口投与する。（用法及び用量に関連する注意）強いＣＹＰ３Ａ４誘導剤＜リファンピシン・セイヨウオトギリソウ食品除く＞又は中程度ＣＹＰ３Ａ４誘導剤＜リファンピシン・セイヨウオトギリソウ食品除く＞と本剤との併用は避け、代替薬への変更を考慮し、併用が避けられない場合は、マリバビルとして１回１２００ｍｇまでの増量（１日２回経口投与）を考慮すること〔１０．２参照〕。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．ガンシクロビル投与中又はバルガンシクロビル投与中の患者〔１０．１、１８．２．１参照〕。２．３．リファンピシン投与中又はセイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品摂取中（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓＷｏｒｔ）の患者〔１０．１、１６．７．２参照〕。（重要な基本的注意）本剤による治療中及び治療後に薬剤耐性によるウイルス学的失敗が認められる可能性があるため、サイトメガロウイルスＤＮＡ量又はサイトメガロウイルス抗原陽性細胞数等をモニタリングすること。治療に反応しない場合は本剤に対する耐性発現の可能性を考慮し、投与継続の可否を検討すること（本剤に対する耐性を示すウイルス由来のプロテインキナーゼ（ＵＬ９７）変異がガンシクロビル及びバルガンシクロビルに対する交差耐性をもたらす可能性がある）〔１８．２．３参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（肝機能障害患者）重度肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｃ）を対象とした臨床試験は実施していない（本剤は主に肝臓で代謝されるため、重度の肝機能障害患者では本剤の血漿中濃度が増加するおそれがある）〔１６．４．１、１６．６．２参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい（ラットを用いた受胎能及び胚・胎仔発生試験において、本剤の臨床用量における曝露量未満の曝露量で、生存胎仔数減少、早期吸収胚数増加及び着床後胚死亡増加が認められている）。（授乳婦）授乳しないことが望ましい（マリバビル又はその代謝物のヒトでの乳汁移行性は不明であり、ラットを用いた出生前及び出生後の発生毒性試験において、本剤の臨床用量における曝露量未満と推定される曝露量で、母動物一般毒性発現に伴う出生仔生存率低下及び出生仔身体的発達遅延を伴う出生仔体重増加抑制が認められている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験成績は得られていない。（相互作用）本剤は、主に薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４で代謝される。また、本剤はＣＹＰ３Ａ４、Ｐ－糖蛋白（Ｐ－ｇｐ）及び乳癌耐性蛋白（ＢＣＲＰ）の阻害作用を有する。１０．１．併用禁忌：１）．ガンシクロビル＜デノシン＞、バルガンシクロビル＜バリキサ＞〔２．２、１８．２．１参照〕［併用により、これらの薬剤の抗ウイルス作用が阻害されるおそれがある（本剤は、これらの薬剤の活性化又はリン酸化に必要なウイルス由来のＵＬ９７を阻害する）］。２）．リファンピシン、セイヨウオトギリソウ（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓＷｏｒｔ、セント・ジョーンズ・ワート）含有食品：①．リファンピシン＜リファジン＞〔２．３、１６．７．２参照〕［本剤とリファンピシンを併用投与したとき、本剤の単独投与時と比較して、本剤のＡＵＣは４０％・Ｃｍａｘは６１％に減少し、これらの薬剤との併用により、本剤の血漿中濃度が大きく減少し本剤の有効性が減弱するおそれがある（これらの薬剤は、本剤の代謝酵素であるＣＹＰ３Ａ４を誘導する）］。②．セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓＷｏｒｔ）〔２．３、１６．７．２参照〕［これらの食品との併用により、本剤の血漿中濃度が大きく減少し本剤の有効性が減弱するおそれがある（これらの食品は、本剤の代謝酵素であるＣＹＰ３Ａ４を誘導する）］。１０．２．併用注意：１）．タクロリムス、シクロスポリン、エベロリムス、シロリムス：①．タクロリムス〔１６．７．２参照〕［本剤とタクロリムスを併用投与したとき、タクロリムスの単独投与時と比較して、タクロリムスのＡＵＣは１５１％・Ｃｍａｘは１３８％に増加し、これらの薬剤との併用により、これらの薬剤の血漿中濃度が増加するおそれがあるため、併用薬剤の血漿中濃度を頻回（特に本剤投与開始後及び本剤投与中止後に）にモニタリングし、必要に応じてこれらの薬剤の用量を調節すること（本剤は、これらの薬剤の代謝及び排泄に必要なＣＹＰ３Ａ４及びＰ－ｇｐを阻害する）］。②．シクロスポリン、エベロリムス、シロリムス〔１６．７．２参照〕［これらの薬剤との併用により、これらの薬剤の血漿中濃度が増加するおそれがあるため、併用薬剤の血漿中濃度を頻回（特に本剤投与開始後及び本剤投与中止後に）にモニタリングし、必要に応じてこれらの薬剤の用量を調節すること（本剤は、これらの薬剤の代謝及び排泄に必要なＣＹＰ３Ａ４及びＰ－ｇｐを阻害する）］。２）．強いＣＹＰ３Ａ４誘導剤又は中程度のＣＹＰ３Ａ４誘導剤（フェニトイン、フェノバルビタール、カルバマゼピン、エファビレンツ、リファブチン等）〔７．用法及び用量に関連する注意の項参照〕［これらの薬剤との併用により、本剤の血漿中濃度が減少し本剤の有効性が減弱するおそれがあるため、併用は避け、代替薬への変更を考慮し、併用が避けられない場合は、本剤の増量を考慮すること（これらの薬剤は、本剤の代謝酵素であるＣＹＰ３Ａ４を誘導する）］。３）．ロスバスタチン［併用により、ロスバスタチンの血漿中濃度が増加するおそれがあるため、ロスバスタチン関連事象＜特にミオパチー及び横紋筋融解症＞の発現を注意深く観察すること（本剤は、ロスバスタチンの排泄に必要なＢＣＲＰを阻害する）］。４）．ジゴキシン〔１６．７．２参照〕［本剤とジゴキシンを併用投与したとき、ジゴキシンの単独投与時と比較して、ジゴキシンのＡＵＣは１２１％・Ｃｍａｘは１２５％に増加し、併用により、ジゴキシンの血漿中濃度が増加するおそれがあるため、ジゴキシンの血漿中濃度をモニタリングし、必要に応じてジゴキシンの用量を減量すること（本剤は、ジゴキシンの排泄に必要なＰ－ｇｐを阻害する）］。５）．サラゾスルファピリジン［併用により、サラゾスルファピリジンの血漿中濃度が増加するおそれがある（本剤は、サラゾスルファピリジンの排泄に必要なＢＣＲＰを阻害する）］。（その他の注意）１５．２．非臨床試験に基づく情報マウスを用いた２年間がん原性試験において、臨床曝露量の約４．０倍の曝露量に相当する用量で、雄マウスの複数の組織に血管腫及び血管肉腫の発生増加が報告されている。（取扱い上の注意）２０．１．ボトルキャップの開け方キャップをボトル本体に強く押しつけたまま（カチカチ音がしない状態まで）左に回して開けること。（保険給付上の注意）本剤は新医薬品であるため、厚生労働省告示第１０７号（平成１８年３月６日付）に基づき、２０２５年８月末日までは、１回１４日分を限度とした投薬しか認められない。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。１１．２．その他の副作用１）．神経系障害：（１０％以上）味覚障害、（１％以上１０％未満）頭痛。２）．胃腸障害：（１０％以上）悪心、嘔吐、下痢、（１％以上１０％未満）上腹部痛。３）．全身障害：（１０％以上）疲労、（１％以上１０％未満）食欲不振。４）．臨床検査：（１％以上１０％未満）免疫抑制剤濃度増加、体重増加。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序マリバビルはＣＭＶの増殖に必須であるウイルス由来のＵＬ９７遺伝子によりコードされるプロテインキナーゼを阻害することでウイルス増殖を阻害する。１８．２抗ウイルス作用マリバビルは細胞傷害性を示さない濃度ではＣＭＶの増殖を選択的に阻害し、ＥＣ５０は０．０３～２．２μＭの範囲であった（ｉｎｖｉｔｒｏ）。マリバビルの抗ウイルス活性は、１０種類のＣＭＶの臨床分離株に対しても評価されており、ＤＮＡハイブリダイゼーション法を用いて測定したＥＣ５０（中央値）は０．１μＭ（範囲：０．０３～０．１３μＭ）であった。４つのヒトＣＭＶ糖蛋白質Ｂ遺伝子型（ｇＢ１、ｇＢ２、ｇＢ３及びｇＢ４）の臨床分離株の間で、ＥＣ５０に大きな差は認められなかった（ｉｎｖｉｔｒｏ）。１８．２．１併用時の抗ウイルス活性マリバビルと他の抗ウイルス薬との併用を検討した結果、マリバビルはガンシクロビルとの併用時に拮抗作用が認められた。ホスカルネット、レテルモビル及びｃｉｄｏｆｏｖｉｒとの併用では拮抗作用は認められなかった（ｉｎｖｉｔｒｏ）。［２．２、１０．１参照］１８．２．２耐性ウイルス既存の抗サイトメガロウイルス薬の標的であるＵＬ５４変異はガンシクロビル／バルガンシクロビル、ホスカルネット及びｃｉｄｏｆｏｖｉｒに対する耐性を付与する可能性があるが、マリバビルはＵＬ５４遺伝子にコードされるウイルスポリメラーゼ活性に影響を及ぼさなかった。ＵＬ９７変異（Ｌ３３７Ｍ、Ｆ３４２Ｙ、Ｖ３５３Ａ、Ｌ３９７Ｒ、Ｔ４０９Ｍ、Ｈ４１１Ｌ／Ｎ／Ｙ及びＣ４８０Ｆ）により、ＥＣ５０値が約３～２００倍超に上昇し、マリバビルに対する耐性を付与した。ＵＬ２７変異（Ｒ２３３Ｓ、Ｗ３６２Ｒ、Ｗ１５３Ｒ、Ｌ１９３Ｆ、Ａ２６９Ｔ、Ｖ３５３Ｅ、Ｌ４２６Ｆ、Ｅ２２ｓｔｏｐ、Ｗ３６２ｓｔｏｐ、２１８ｄｅｌＣ、３０１‐３１１ｄｅｌ）により、軽度のマリバビルに対する耐性を付与した（ＥＣ５０値の５倍未満）（ｉｎｖｉｔｒｏ）。海外第ＩＩＩ相試験においては、マリバビルに対する耐性を付与するＵＬ９７遺伝子変異が２３４例中６０例（２５．６％）に認められた。そのうち１８例では試験期間を通してＣＭＶ血症消失が認められず、試験期間中にＣＭＶ血症消失が認められた４２例中３９例ではＣＭＶ血症が再発した。１８．２．３交差耐性マリバビル及びガンシクロビルのＥＣ５０は、Ｆ３４２Ｙによりそれぞれ４．５及び６．０倍増加し、Ｃ４８０Ｆによりそれぞれ２２４倍及び２．３倍増加した（ｉｎｖｉｔｒｏ）。［８．参照］
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内第ＩＩＩ相試験日本人の造血幹細胞移植又は固形臓器移植におけるサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）感染又は感染症の患者（本剤が投与された被験者４１例、このうち直近に投与された抗ＣＭＶ薬に難治性注１）を示すＣＭＶ感染又は感染症３例）を対象注２）に有効性及び安全性を評価する多施設共同、非盲検、単群試験を実施した。定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）又は同等の定量的ＣＭＶＤＮＡ検査結果によりＣＭＶ感染が確認された被験者にマリバビル４００ｍｇ１日２回を８週間経口投与した。難治性のＣＭＶ感染又は感染症の被験者において、主要評価項目である投与開始後８週時点（８週間の投与完了の有無を問わない）のＣＭＶ血症消失の割合は３３．３％（１／３例）であった。本剤が投与された被験者４１例において、副作用発現頻度は３６．６％（１５／４１例）であった。主な副作用は、悪心１４．６％（６例）、味覚不全４．９％（２例）及び頭痛４．９％（２例）であった。［５．１参照］注１）静注ガンシクロビル、経口バルガンシクロビル、又は静注ホスカルネットによる１４日間以上の治療後に、血漿中ＣＭＶＤＮＡ量の１ｌｏｇ１０を超える減少が未達成であると確認された状態。注２）本剤の承認された効能又は効果は「臓器移植（造血幹細胞移植も含む）における既存の抗サイトメガロウイルス療法に難治性のサイトメガロウイルス感染症」である。１７．１．２海外第ＩＩＩ相試験造血幹細胞移植又は固形臓器移植における既存の抗ＣＭＶ薬に難治性注３）のＣＭＶ感染又は感染症の患者（無作為化された被験者３５２例）を対象に有効性及び安全性を評価する多施設共同、無作為化、非盲検、実薬対照試験を実施した。ｑＰＣＲ又は同等の定量的ＣＭＶＤＮＡ検査結果によりＣＭＶ感染が確認された被験者にマリバビル４００ｍｇ１日２回経口投与又は治験担当医師が選択するＩＡＴ（静注ガンシクロビル、経口バルガンシクロビル、静注ホスカルネット及び静注ｃｉｄｏｆｏｖｉｒ（国内未承認）のうち１又は２種類）を８週間投与した。主要評価項目である投与開始後８週時点（８週間の投与完了の有無を問わない）のＣＭＶ血症消失の割合は表のとおりであり、マリバビル群とＩＡＴ群との対比較において統計学的に有意な差が検証された。投与開始後８週時点のＣＭＶ血症消失（無作為化集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－マリバビルＩＡＴ２３５例１１７例ＣＭＶ血症の消失例数（割合）１３１例（５５．７％）２８例（２３．９％）投与群間の割合の差（９５％信頼区間）ａ）３２．８（２２．８０、４２．７４）未調整の投与群間の割合の差（９５％信頼区間）３１．８（２１．８１、４１．８２）Ｐ値：調整済みａ）ｐ＜０．００１ａ）Ｃｏｃｈｒａｎ‐Ｍａｎｔｅｌ‐Ｈａｅｎｓｚｅｌ法を用いて、移植の種類及びベースラインの血漿中ＣＭＶＤＮＡ量を調整した後の調整済みリスク差（マリバビル群－ＩＡＴ群）、９５％信頼区間及びｐ値を算出した。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は６０．３％（１４１／２３４例）であった。主な副作用は、味覚不全３５．９％（８４例）、味覚障害８．５％（２０例）、悪心８．５％（２０例）、嘔吐７．７％（１８例）及び免疫抑制剤濃度増加６．０％（１４例）であった。［５．１参照］注３）静注ガンシクロビル、経口バルガンシクロビル、静注ホスカルネット、又は静注ｃｉｄｏｆｏｖｉｒ（国内未承認）による１４日間以上の治療後に、全血又は血漿中ＣＭＶＤＮＡ量の１ｌｏｇ１０を超える減少が未達成であると確認された状態。