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ラゲブリオ錠４００ｍｇ
| 一般名 | モルヌピラビル錠 |
|---|---|
| YJコード | 6250051F1029 |
| 剤型・規格 | 錠剤・４００ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 4329.80円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症。（効能又は効果に関連する注意）５．１．臨床試験における主な投与経験を踏まえ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症の重症化リスク因子を有する等、本剤の投与が必要と考えられる患者に投与すること。また、本剤の投与対象については最新のガイドラインも参考にすること〔１７．１．１参照〕。５．２．重症度の高いＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症患者に対する有効性は確立していない。
用法・用量
通常、１８歳以上の患者には、モルヌピラビルとして１回８００ｍｇを１日２回、５日間経口投与する。（用法及び用量に関連する注意）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症の症状が発現してから速やかに投与を開始すること（臨床試験において、症状発現から６日目以降に投与を開始した患者における有効性を裏付けるデータは得られていない）〔１７．１．１参照〕。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔８．重要な基本的注意、９．４生殖能を有する者、９．５妊婦の項参照〕。（重要な基本的注意）妊娠する可能性のある女性への投与に際しては、本剤投与の必要性を十分に検討すること。また、投与が必要な場合には、次の注意事項に留意すること〔２．２、９．４生殖能を有する者、９．５妊婦の項参照〕。８．１．妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性の場合、本剤投与開始前に十分な問診により患者が妊娠していないこと及び妊娠している可能性がないことを確認すること。８．２．妊娠する可能性のある女性：次の事項について、本剤投与開始前に患者に説明すること。・妊娠する可能性のある女性：妊娠中に本剤を服用した場合、胎児に影響を及ぼす可能性があること。・妊娠する可能性のある女性：本剤服用中に妊娠が判明した又は疑われる場合は、直ちに服用を中止すること。・妊娠する可能性のある女性：本剤服用中及び最終服用後４日間における妊娠が判明した又は疑われる場合は、速やかに医師、薬剤師等に相談すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（生殖能を有する者）妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後４日間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること〔２．２、８．重要な基本的注意、９．５妊婦の項参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（動物実験で胎仔毒性が報告されている。妊娠ラットの器官形成期にモルヌピラビルを投与した実験において、Ｎ－ヒドロキシシチジン（ＮＨＣ）の臨床曝露量の８倍に相当する用量で催奇形性及び胚致死・胎仔致死が、３倍以上に相当する用量で胎仔発育遅延が認められている。また、妊娠ウサギの器官形成期にモルヌピラビルを投与した実験において、ＮＨＣの臨床曝露量の１８倍に相当する用量で胎仔体重低値が認められている）〔２．２、８．重要な基本的注意、９．４生殖能を有する者の項参照〕。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ラットの授乳期にモルヌピラビルを投与したとき、出生仔の血漿中にＮＨＣが検出されており、ヒト乳汁中への移行の有無及び乳汁産生への影響に関するデータはない）。（小児等）１８歳未満を対象とした臨床試験は実施していない。（その他の注意）１５．２．非臨床試験に基づく情報１５．２．１．モルヌピラビル及びＮＨＣの細菌を用いた変異原性試験の結果は変異原性試験陽性であった。しかし、げっ歯類を用いた２種の変異原性試験（Ｐｉｇ－ａ試験及びＢｉｇＢｌｕｅトランスジェニック動物を用いたｃ２遺伝子座における試験）を実施した結果、変異原性は認められなかった。Ｉｎｖｉｔｒｏ小核試験及びラットを用いた小核試験の結果は陰性であった。加えて、ｒａｓＨ２トランスジェニックマウスを用いた６ヵ月間投与がん原性試験において、発がん性は認められなかった。１５．２．２．３ヵ月間投与毒性試験において、ＮＨＣのＡＵＣに基づく臨床曝露量の５．４倍に相当する用量の投与で急速に成長しているラットの大腿骨に骨端軟骨成長板肥厚及び脛骨に骨端軟骨成長板肥厚が認められた。同様の変化は、ラットの１ヵ月間投与試験（曝露量は前記試験と同程度）並びにマウス（臨床曝露量の１９倍までを１ヵ月間投与）及びイヌ（臨床曝露量の１．６倍までを１４日間投与）の試験では認められていない。１５．２．３．イヌにＮＨＣの臨床曝露量の０．４倍以上に相当する用量を投与した際に回復性のある骨髄毒性（すべての造血系細胞に影響）が認められた。モルヌピラビルを７日間投与した際に循環血の軽度の血球系細胞数減少及び血小板数減少がみられ、１４日間の投与で循環血により重度の変化がみられた。同様の変化は他の動物種では認められていない。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用アナフィラキシー（頻度不明）。１１．２．その他の副作用１）．胃腸障害：（１％以上２％未満）下痢、悪心、（１％未満）嘔吐。２）．神経系障害：（１％以上２％未満）浮動性めまい、（１％未満）頭痛。３）．皮膚及び皮下組織障害：（１％未満）発疹、蕁麻疹、（頻度不明）中毒性皮疹、紅斑、皮膚そう痒。４）．過敏症：（頻度不明）血管性浮腫。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序モルヌピラビルはプロドラッグであり、ＮＨＣに代謝され細胞内に取り込まれた後、活性型であるＮＨＣ‐ＴＰにリン酸化される。ＮＨＣ‐ＴＰがウイルス由来ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼによりウイルスＲＮＡに取り込まれた結果、ウイルスゲノムのエラー頻度が増加し、ウイルスの増殖が阻害される。１８．２Ｉｎｖｉｔｒｏ抗ウイルス作用ＮＨＣはＶｅｒｏＥ６細胞を用いた細胞培養系でＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２（ＵＳＡ‐ＷＡ１／２０２０株）に対して抗ウイルス作用を示し、５０％有効濃度（ＥＣ５０値）は０．７８～２．０３μｍｏｌ／Ｌであった。ＮＨＣはＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２の変異株であるａｌｐｈａ株（Ｂ．１．１．７系統）、ｂｅｔａ株（Ｂ．１．３５１系統）、ｇａｍｍａ株（Ｐ．１系統）、ｄｅｌｔａ株（Ｂ．１．６１７．２系統）、ｌａｍｂｄａ株（Ｃ．３７系統）、ｍｕ株（Ｂ．１．６２１系統）並びにｏｍｉｃｒｏｎ株（Ｂ．１．１．５２９／ＢＡ．１、ＢＡ．１．１、ＢＡ．２及びＢＡ．４系統）に対して抗ウイルス作用を示し、ＥＣ５０値の範囲は従来株（ＵＳＡ‐ＷＡ１／２０２０株）では０．６３～２．２６μｍｏｌ／Ｌ、変異株では０．９２～５．５μｍｏｌ／Ｌであった（ＶｅｒｏＥ６細胞）。また、ＮＨＣはＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２の変異株であるｏｍｉｃｒｏｎ株（Ｂ．１．１．５２９／ＢＡ．４及びＢＡ．５系統）に対して抗ウイルス作用を示し、ＥＣ５０値の範囲は従来株では０．６５～０．９３μｍｏｌ／Ｌ、変異株では０．２８～０．７１μｍｏｌ／Ｌであった（ＶｅｒｏＥ６‐ＴＭＰＲＳＳ２細胞）。１８．３Ｉｎｖｉｖｏ抗ウイルス作用ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２感染マウス、ハムスター及びフェレットモデルを用いてモルヌピラビルの抗ウイルス作用を確認した。マウスでは、モルヌピラビルはウイルスを接種した移植ヒト肺組織でのＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２の感染性ウイルス量を減少させた。ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２感染フェレットモデルでは、モルヌピラビルは上気道でのＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２の感染性ウイルス量を減少させ、同居させたウイルス非接種薬物非投与動物での感染性ウイルス量（感染フェレットから隔離後４日目）は検出限界未満であった。ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２感染シリアンハムスターモデルでは、モルヌピラビルは肺でのウイルスＲＮＡ及び感染性ウイルス量を減少させた。感染後に摘出した肺組織の病理組織学的検査で、媒体群と比較してモルヌピラビル群ではＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２のウイルス抗原量の低下及び肺病変の軽減が認められた。１８．４薬剤耐性ＮＨＣの存在下でＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２（ＵＳＡ‐ＷＡ１／２０２０株）をＶｅｒｏＥ６細胞培養系にて３０回継代した結果、ＮＨＣのＥＣ５０値の変化は２倍未満であった。３０回継代したＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２ではゲノム全体にランダムに変異が認められた。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国際共同第ＩＩ／ＩＩＩ相試験［ＭＯＶｅ‐ＯＵＴ（００２）試験］１８歳以上のＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による感染症患者を対象に、モルヌピラビルの有効性、安全性等を評価することを目的として、プラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験を実施した。主要評価項目は、無作為化２９日目までの理由を問わないすべての入院又は死亡した被験者の割合とした。第ＩＩＩ相パートでは、モルヌピラビル８００ｍｇを１日２回（１２時間ごと）５日間経口投与した。主要な解析である中間解析では７７５例が無作為割り付けされ、無作為化２９日目までの追跡を完了した時点（日本人被験者は含まれなかった）での主要評価項目の結果は、モルヌピラビル８００ｍｇ群７．３％（２８／３８５例）及びプラセボ群１４．１％（５３／３７７例）であり、割合の群間差は－６．８％（９５％信頼区間：－１１．３、－２．４）であった（表１）。なお、無作為割り付けされた１４３３例（日本人被験者８例を含む）全例における補足的な解析での主要評価項目の結果は、モルヌピラビル８００ｍｇ群６．８％（４８／７０９例）及びプラセボ群９．７％（６８／６９９例）であり、割合の群間差は－３．０％（９５％信頼区間：－５．９、－０．１）であった。内訳は、モルヌピラビル８００ｍｇ群で入院４８／７０９例（６．８％）、死亡１／７０９例（０．１％）であり、プラセボ群で入院６７／６９９例（９．６％）、死亡９／６９９例（１．３％）、不明１／６９９例（０．１％）であった。表１中間解析の主要評価項目の結果（ＭｏｄｉｆｉｅｄＩｎｔｅｎｔ‐Ｔｏ‐Ｔｒｅａｔ集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－モルヌピラビル８００ｍｇ群（３８５例）例数（％）プラセボ群（３７７例）例数（％）割合の群間差†（９５％信頼区間）Ｐ値†‡無作為化２９日目までの理由を問わないすべての入院又は死亡§２８（７．３％）５３（１４．１％）－６．８（－１１．３、－２．４）０．００１２入院２８（７．３％）５２（１３．８％）－－死亡０（０％）８（２．１％）－－不明∥０（０％）１（０．３％）－－†ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による感染症の症状発現から無作為割付け日までの期間（３日間以下／３日間超）を層別因子とした層別ＭｉｅｔｔｉｎｅｎａｎｄＮｕｒｍｉｎｅｎ法。試験全体の有意水準は片側２．５％で、中間解析による仮説検定の多重性の調整方法としてＧａｍｍａｆａｍｉｌｙ型（γ＝－１）の消費関数を用いた（有意水準片側０．００９２）。‡片側Ｐ値。§病院又は急性期治療施設（例、救急救命室）において２４時間以上の急性期治療を行った場合と定義した。∥無作為化２９日目の状況が不明な被験者は、有効性解析において、入院又は死亡としてカウントされた。注：無作為化２９日目までに死亡したすべての症例は、入院後の死亡であった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－なお、本試験の主な選択・除外基準は表２のとおりであった。表２第ＩＩＩ相パートの主な選択・除外基準－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－選択基準１．ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２陽性（無作為割付け前５日以内に採取した検体を用いたＰＣＲ検査等により確認）。２．ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による感染症の症状ａ）発現が無作為割付け前５日以内であり、かつ無作為化時点においてＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による感染症に関連する症状ｂ）が１つ以上認められる。３．次の定義における、軽症患者又は中等症患者。ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による感染症の重症度の判定に用いられた定義は次のとおり。［軽症］①及び②を満たす①次のすべてが認められる呼吸数が２０回／分未満、心拍数が９０回／分未満、ＳｐＯ２が９３％超ｃ）②次のいずれも認められない安静時又は労作時の息切れ、呼吸不全ｄ）、ショック状態、多臓器機能不全［中等症］①～③をすべて満たす①次のうち、１つ以上が認められる労作時の息切れ、呼吸数が２０回／分以上３０回／分未満、心拍数が９０回／分以上１２５回／分未満②次のうち、いずれかが認められる・ＳｐＯ２が９３％超ｃ）・ＳｐＯ２に関わらず、ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による感染症のために４Ｌ／ｍｉｎ以下の酸素投与を要する③次のいずれも認められない安静時の息切れ、呼吸不全ｄ）、ショック状態、多臓器機能不全４．次のＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による感染症の重症化リスク因子を１つ以上有する。・６１歳以上・活動性のがん（免疫抑制又は高い死亡率を伴わないがんは除く）・慢性腎臓病・慢性閉塞性肺疾患・肥満（ＢＭＩ３０ｋｇ／ｍ２以上）・重篤な心疾患（心不全、冠動脈疾患又は心筋症）・糖尿病除外基準１．入院中又は無作為割付け後４８時間以内にＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による感染症のために入院が必要となることが予想される。２．ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による感染症に対するワクチンを無作為割付け前に接種した、又は無作為化２９日目までに接種を予定している。３．本試験への組入れ理由となった今回のＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による感染症に対するモノクローナル抗体による治療歴を有する。ａ）具体的な症状の規定なしｂ）咳、咽頭痛、鼻閉、鼻水、労作時の息切れ又は呼吸困難、筋肉又は体の痛み、疲労、発熱（３８．０℃超）、悪寒、頭痛、悪心、嘔吐、下痢、嗅覚消失、味覚消失ｃ）室内気又はＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による感染症以外の理由で酸素投与されておりＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による感染症の症状発現以降に酸素量が増量されていない状態における数値ｄ）次の①～④を１つ以上要する場合：①気管内挿管及び人工呼吸器、②鼻カニューレを用いた高流量酸素療法（流量２０Ｌ／ｍｉｎ超、酸素割合０．５以上）、③非侵襲的陽圧換気、④ＥＣＭＯ－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は、モルヌピラビル８００ｍｇ群で８．０％（５７／７１０例）であり、主な副作用（発現割合１％以上）は、下痢１．７％（１２／７１０例）、悪心１．４％（１０／７１０例）、浮動性めまい１．０％（７／７１０例）であった。［５．１、７．参照］