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ピフェルトロ錠１００ｍｇ
| 一般名 | ドラビリン錠 |
|---|---|
| YJコード | 6250049F1021 |
| 剤型・規格 | 錠剤・１００ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 2147.80円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
ＨＩＶ－１感染症。（効能又は効果に関連する注意）５．１．次のいずれかのＨＩＶ－１感染症患者に使用すること。・抗ＨＩＶ薬による治療経験がない患者に使用すること。・ウイルス学的失敗の経験がなく、切り替え前に６ヵ月間以上ウイルス学的抑制（ＨＩＶ－１ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満）が得られており、ドラビリンに対する耐性関連変異を持たず、本剤への切り替えが適切であると判断される抗ＨＩＶ薬既治療患者に使用すること。５．２．本剤による治療にあたっては、患者の治療歴及び可能な場合には薬剤耐性検査（遺伝子型解析あるいは表現型解析）を参考にすること。
用法・用量
通常、成人にはドラビリンとして１００ｍｇを１日１回経口投与する。本剤は、食事の有無にかかわらず投与できる。投与に際しては、必ず他の抗ＨＩＶ薬と併用すること。（用法及び用量に関連する注意）本剤とリファブチンを併用投与する場合は、本剤１００ｍｇを約１２時間の間隔を空けて１日２回に増量すること（なお、リファブチンの併用を中止した場合は、本剤１００ｍｇを１日１回に減量すること）〔１０．２、１６．７．２参照〕。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．カルバマゼピン投与中、フェノバルビタール投与中、フェニトイン投与中、ホスフェニトイン投与中、エンザルタミド投与中、リファンピシン投与中、ミトタン投与中、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品摂取中（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓＷｏｒｔ）の患者〔１０．１、１６．７．２参照〕。２．２．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．本剤の使用に際しては、国内外のガイドライン等の最新の情報を参考に、患者又はそれに代わる適切な者に、次の事項についてよく説明し同意を得た後、使用すること。・本剤はＨＩＶ感染症の根治療法薬ではないことから、日和見感染を含むＨＩＶ感染症の進展に伴う疾病を発症し続ける可能性があるので、本剤投与開始後の身体状況の変化については、すべて担当医に報告すること。・本剤の長期投与による影響については、現在のところ不明であること。・抗ＨＩＶ療法による効果的なウイルス抑制は、性的接触による他者へのＨＩＶ感染の危険性を低下させることが示されているが、その危険性を完全に排除することはできないこと。・抗ＨＩＶ療法が、血液等による他者へのＨＩＶ感染の危険性を低下させるかどうかは証明されていないこと。・本剤の抗ウイルス効果を最大にするために、担当医の指示なしに用量を変更したり、服用を中止したりしないこと。・本剤は併用薬剤と相互作用を起こすことがあるため、服用中のすべての薬剤を担当医に報告すること。また、本剤で治療中に新たに他の薬剤を服用する場合、事前に担当医に相談すること。８．２．本剤を含む抗ＨＩＶ薬の多剤併用療法を行った患者で、免疫再構築症候群が報告されている（投与開始後、免疫機能が回復し、症候性のみならず無症候性日和見感染に対する炎症反応（マイコバクテリウムアビウムコンプレックス、サイトメガロウイルス、ニューモシスチス等によるもの）等が発現することがあり、また、免疫機能の回復に伴い自己免疫疾患（甲状腺機能亢進症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、ブドウ膜炎等）が発現するとの報告があるので、これらの症状を評価し、必要時には適切な治療を考慮すること）。（特定の背景を有する患者に関する注意）（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（ラット及びウサギにおいて胎盤移行が認められた。なお、臨床推奨用量の最大約９倍（ラット）及び約８倍（ウサギ）の曝露量で実施した生殖発生毒性試験において、妊娠及び胚胎仔発生への有害な影響はなかった）。（授乳婦）授乳を避けさせること（ＨＩＶ母児感染の可能性があり、動物実験（ラット）において経口投与後にドラビリンの乳汁中への移行が認められているが、本剤がヒトの乳汁中に移行するか否かは不明である）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（相互作用）ドラビリンは主にＣＹＰ３Ａ４で代謝される〔１６．４参照〕。１０．１．併用禁忌：カルバマゼピン＜テグレトール＞、フェノバルビタール＜フェノバール＞、フェニトイン＜アレビアチン＞、ホスフェニトイン＜ホストイン＞、エンザルタミド＜イクスタンジ＞、リファンピシン＜リファジン＞、ミトタン＜オペプリム＞、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓＷｏｒｔ）〔２．１、１６．７．２参照〕［本剤の血漿中濃度が低下し治療効果が減弱するおそれがある（これらの薬剤及び食品の強力なＣＹＰ３Ａ４誘導作用により、本剤の代謝が促進されると予測される）］。１０．２．併用注意：リファブチン〔７．用法及び用量に関連する注意の項、１６．７．２参照〕［本剤の血漿中濃度が低下し治療効果が減弱するおそれがある（リファブチンのＣＹＰ３Ａ４誘導作用により、本剤の代謝が促進される）］。（取扱い上の注意）湿気を避けるため、瓶のまま密栓して保存し、常時乾燥剤を入れておくこと。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．２．その他の副作用１）．胃腸障害：（２％以上５％未満）悪心、下痢。２）．一般・全身障害および投与部位の状態：（２％以上５％未満）疲労。３）．神経系障害：（２％以上５％未満）頭痛、浮動性めまい。４）．精神障害：（２％以上５％未満）異常な夢。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ドラビリンは、ピリジノン型の非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）であり、ＨＩＶ‐１逆転写酵素を非競合的に阻害することにより、ＨＩＶ‐１の複製を阻害する。ドラビリンは、ヒト細胞ＤＮＡポリメラーゼα、β及びミトコンドリアＤＮＡポリメラーゼγを阻害しない。１８．２Ｉｎｖｉｔｒｏ抗ウイルス作用ＧＦＰレポーター遺伝子導入ＭＴ４細胞に野生型ＨＩＶ‐１実験室株を感染させた試験系において、１００％正常ヒト血清存在下でのドラビリンのＥＣ５０値は１２±４．４ｎｍｏｌ／Ｌであった。ＨＩＶ‐１分離株（Ａ、Ａ１、ＡＥ、ＡＧ、Ｂ、ＢＦ、Ｃ、Ｄ、Ｇ及びＨ）に対するドラビリンのＥＣ５０値は１．２～１０ｎｍｏｌ／Ｌの範囲であった。１８．３薬剤耐性１８．３．１Ｉｎｖｉｔｒｏ試験由来及びサブタイプの異なる野生型ＨＩＶ‐１及びＮＮＲＴＩ耐性ＨＩＶ‐１を細胞に感染させ、培養してドラビリン耐性株を選択した結果、ＨＩＶ‐１逆転写酵素のＶ１０６Ａ、Ｖ１０６Ｍ、Ｖ１０６Ｉ、Ｖ１０８Ｉ、Ｆ２２７Ｌ、Ｆ２２７Ｃ、Ｆ２２７Ｖ、Ｈ２２１Ｙ、Ｍ２３０Ｉ、Ｌ２３４Ｉ、Ｐ２３６Ｌ及びＹ３１８Ｆ変異が認められた。１８．３．２臨床試験（１）抗ＨＩＶ薬による治療経験のないＨＩＶ‐１感染症患者（４８週時）ＤＲＩＶＥ‐ＦＯＲＷＡＲＤ試験及びＤＲＩＶＥ‐ＡＨＥＡＤ試験では、ウイルス学的失敗となった時点又は早期に試験中止となった時点のＨＩＶ‐１ＲＮＡ量が４００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ超であった耐性データを有する３０例中７例において、ドラビリン耐性変異の発現が認められた。逆転写酵素領域でのドラビリン耐性変異は、Ａ９８Ｇ、Ｖ１０６Ｉ、Ｖ１０６Ａ、Ｖ１０６Ｍ／Ｔ、Ｙ１８８Ｌ、Ｈ２２１Ｙ、Ｐ２２５Ｈ、Ｆ２２７Ｃ、Ｆ２２７Ｃ／Ｒ及びＹ３１８Ｙ／Ｆの変異を１つ以上含んでいた。（２）抗ＨＩＶ薬による治療経験のないＨＩＶ‐１感染症患者（４８週時以降から９６週時）ＤＲＩＶＥ‐ＦＯＲＷＡＲＤ試験では、１例でＶ１０６Ａ及びＰ２２５Ｈのドラビリン耐性変異の発現が認められ、この変異によりドラビリンに対する感受性が９５倍を超えて低下した。ＤＲＩＶＥ‐ＡＨＥＡＤ試験では、ドラビリン耐性変異の発現は認められなかった。（３）抗ＨＩＶ薬による治療経験のあるＨＩＶ‐１感染症患者ＤＲＩＶＥ‐ＳＨＩＦＴ試験のＩＳＧ及びＤＳＧでは、ＤＯＲ・３ＴＣ・ＴＤＦの投与期間中に遺伝子型又は表現型解析において、新たな耐性変異の発現は認められなかった。ＤＳＧでは、ベースラインレジメンの継続期間中に１例でＭ１８４Ｍ／Ｉの変異及び３ＴＣ及びＦＴＣに対する表現型耐性が認められた。ベースライン時にＮＮＲＴＩ耐性変異（Ｋ１０３Ｎ、Ｇ１９０Ａ又はＹ１８１Ｃ）を有していた２４例（ＩＳＧ：１１例、ＤＳＧ：１３例）では、４８週時又は試験中止時までにウイルス学的失敗は認められなかった。（４）ＮＮＲＴＩ耐性変異を有する抗ＨＩＶ薬による治療経験のないＨＩＶ‐１感染症患者［ＤＲＩＶＥ‐ＢＥＹＯＮＤ（０３０）試験］逆転写酵素領域Ｋ１０３Ｎ、Ｙ１８１Ｃ又はＧ１９０Ａのいずれか一つのＮＮＲＴＩ耐性変異を有する治療経験のないＨＩＶ‐１感染症患者１０例を対象に、１日１回ＤＯＲ・３ＴＣ・ＴＤＦを投与した非盲検単群試験を実施した。９例が有効性解析の基準を満たした（１例はスクリーニング時に中央検査機関においてＫ１０３Ｎの変異が確認されなかった）。８例［Ｋ１０３Ｎ（７例）及びＧ１９０Ａ（１例）］は４８週時までの試験を完了し、全員がウイルス学的抑制（ＨＩＶ‐１ＲＮＡ量５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満）を達成した。なお、４８週時以前に中止した２例は、中止前にウイルス学的抑制を達成した。試験期間中にその他の薬剤耐性変異を示した患者は認められなかった。１８．４交差耐性Ｋ１０３Ｎ、Ｙ１８１Ｃ又はＫ１０３Ｎ／Ｙ１８１Ｃ変異を有するＨＩＶ‐１実験室株では、１００％正常ヒト血清存在下で評価した結果、ドラビリンに対する感受性が３倍未満に低下した。ＮＮＲＴＩ耐性関連変異（Ｋ１０３Ｎ、Ｙ１８１Ｃ、Ｇ１９０Ａ及びＥ１３８Ｋ）に対して、ドラビリンは臨床での血漿中濃度に相当する濃度で抑制した。Ｙ１８８Ｌ、Ｋ１０３Ｎ／Ｙ１８８Ｌ、Ｖ１０６Ｉ／Ｙ１８８Ｌ、Ｖ１０６Ａ／Ｇ１９０Ａ／Ｆ２２７Ｌ及びＥ１３８Ｋ／Ｙ１８１Ｃ／Ｍ２３０Ｌ変異を有する臨床分離株では、ドラビリンに対する感受性が１００倍を超えて低下した。治療により発現するドラビリン耐性変異は、エファビレンツ、リルピビリン、ネビラピン及びエトラビリンに対して交差耐性をもたらす可能性がある。表現型解析による耐性検査の結果、ドラビリンに耐性を示した８例のうち、８例はネビラピンに、６例はエファビレンツに、４例はリルピビリンに耐性を示し、３例はエトラビリンに部分的な耐性を示した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１海外第ＩＩＩ相試験［ＤＲＩＶＥ‐ＦＯＲＷＡＲＤ（０１８）試験］抗ＨＩＶ薬による治療経験のないＨＩＶ‐１ＲＮＡ量≧１，０００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬのＨＩＶ‐１感染症患者７６６例を対象に、ドラビリン（ＤＯＲ）１００ｍｇ１日１回投与又はダルナビル及びリトナビル（ＤＲＶ＋ｒ）８００／１００ｍｇ１日１回投与した無作為化二重盲検比較試験を実施した。両群ともに背景治療としてエムトリシタビン（ＦＴＣ）・テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＴＤＦ）又はアバカビル（ＡＢＣ）・ラミブジン（３ＴＣ）のいずれかを投与した。４８週時及び９６週時の有効性の概要を表１に示す。本試験のＤＯＲ１００ｍｇ１日１回投与群において、９６週時点で３８３例中１２３例（３２．１％）に副作用が認められた。主な副作用は、悪心２７例（７．０％）、頭痛２３例（６．０％）及び下痢２２例（５．７％）であった。表１ＤＲＩＶＥ‐ＦＯＲＷＡＲＤ試験の有効性の概要（４８週時及び９６週時）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＤＯＲ＋２ＮＲＴＩｓ１日１回ＤＲＶ＋ｒ＋２ＮＲＴＩｓ１日１回４８週時主要評価項目：ＨＩＶ‐１ＲＮＡ量５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満の患者†８３．８％（３２１／３８３例）７９．９％（３０６／３８３例）群間差（９５％信頼区間）‡３．９％（－１．６％、９．４％）ウイルス学的失敗例§４．９％（１９／３８３例）６．３％（２４／３８３例）９６週時ＨＩＶ‐１ＲＮＡ量５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満の患者†７３．１％（２７７／３７９例）６６．０％（２４８／３７６例）群間差（９５％信頼区間）‡７．１％（０．５％、１３．７％）ウイルス学的失敗例§８．９％（３４／３８３例）１１．２％（４３／３８３例）†ＦＤＡスナップショット法‡層で調整したＭａｎｔｅｌ‐Ｈａｅｎｓｚｅｌ法により、有効率の投与群間差の９５％信頼区間を算出した。主要評価項目において、９５％信頼区間の下限値が事前に規定した非劣性の基準の－１０％を上回ったことから、ＤＯＲはＤＲＶ＋ｒに対して非劣性と結論された。§ウイルス学的失敗は、次のいずれかと定義した。１）再上昇：試験のいずれかの時点でＨＩＶ‐１ＲＮＡ量５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満を達成した後、１週間以上間隔を空けて２回連続してＨＩＶ‐１ＲＮＡ量５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以上となった患者２）ノンレスポンダー：２４週時又は３６週時までに、１週間以上間隔を空けて２回連続してＨＩＶ‐１ＲＮＡ量２００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以上となった患者、若しくは４８週時までに、１週間以上間隔を空けて２回連続してＨＩＶ‐１ＲＮＡ量５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以上となった患者－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．２海外第ＩＩＩ相試験［ＤＲＩＶＥ‐ＡＨＥＡＤ（０２１）試験］抗ＨＩＶ薬による治療経験のないＨＩＶ‐１ＲＮＡ量≧１，０００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬのＨＩＶ‐１感染症患者７２８例を対象に、ＤＯＲ（１００ｍｇ）・３ＴＣ・ＴＤＦ１日１回投与又はエファビレンツ（ＥＦＶ）（６００ｍｇ）・ＦＴＣ・ＴＤＦ１日１回投与した無作為化二重盲検比較試験を実施した。４８週時及び９６週時の有効性の概要を表２に示す。本試験のＤＯＲ（１００ｍｇ）・３ＴＣ・ＴＤＦ１日１回投与群において、９６週時点で３６４例中１１６例（３１．９％）に副作用が認められた。主な副作用は、浮動性めまい２５例（６．９％）、悪心１８例（４．９％）及び異常な夢１８例（４．９％）であった。表２ＤＲＩＶＥ‐ＡＨＥＡＤ試験の有効性の概要（４８週時及び９６週時）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＤＯＲ・３ＴＣ・ＴＤＦ１日１回ＥＦＶ・ＦＴＣ・ＴＤＦ１日１回４８週時主要評価項目：ＨＩＶ‐１ＲＮＡ量５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満の患者†８４．３％（３０７／３６４例）８０．８％（２９４／３６４例）群間差（９５％信頼区間）‡３．５％（－２．０％、９．０％）ウイルス学的失敗例§６．０％（２２／３６４例）３．８％（１４／３６４例）９６週時ＨＩＶ‐１ＲＮＡ量５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満の患者†７７．５％（２８２／３６４例）７３．６％（２６８／３６４例）群間差（９５％信頼区間）‡３．８％（－２．４％、１０．０％）ウイルス学的失敗例§９．３％（３４／３６４例）７．７％（２８／３６４例）†ＦＤＡスナップショット法‡層で調整したＭａｎｔｅｌ‐Ｈａｅｎｓｚｅｌ法により、有効率の投与群間差の９５％信頼区間を算出した。主要評価項目において、９５％信頼区間の下限値が事前に規定した非劣性の基準の－１０％を上回ったことから、ＤＯＲ・３ＴＣ・ＴＤＦはＥＦＶ・ＦＴＣ・ＴＤＦに対して非劣性と結論された。§ウイルス学的失敗は、次のいずれかと定義した。１）再上昇：試験のいずれかの時点でＨＩＶ‐１ＲＮＡ量５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満を達成した後、１週間以上間隔を空けて２回連続してＨＩＶ‐１ＲＮＡ量５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以上となった患者２）ノンレスポンダー：２４週時又は３６週時までに、１週間以上間隔を空けて２回連続してＨＩＶ‐１ＲＮＡ量２００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以上となった患者、若しくは４８週時までに、１週間以上間隔を空けて２回連続してＨＩＶ‐１ＲＮＡ量５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以上となった患者－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．３海外第ＩＩＩ相試験［ＤＲＩＶＥ‐ＳＨＩＦＴ（０２４）試験］リトナビル又はコビシスタットを併用したＰＩ、コビシスタットを併用したエルビテグラビル又はＮＮＲＴＩにＮＲＴＩ２剤を併用し、６ヵ月間以上ウイルス学的抑制が得られているＨＩＶ‐１感染症患者を対象に、ＤＯＲ・３ＴＣ・ＴＤＦに切り替える無作為化非盲検試験を実施した。ＩｍｍｅｄｉａｔｅＳｗｉｔｃｈ群［ＩＳＧ（Ｄａｙ１からＤＯＲ・３ＴＣ・ＴＤＦを投与）］又はＤｅｌａｙｅｄＳｗｉｔｃｈ群［ＤＳＧ（２４週時にＤＯＲ・３ＴＣ・ＴＤＦに切り替えるまでベースラインレジメンを継続）］のいずれかに無作為に患者を割り付けた。ＩＳＧの４８週時及びＤＳＧの２４週時の有効性の概要を表３に示す。本試験のＩＳＧでは４８週時点で４４７例中１００例（２２．４％）に副作用が認められた。主な副作用は、ＡＬＴ増加１０例（２．２％）及び頭痛７例（１．６％）であった。表３ＤＲＩＶＥ‐ＳＨＩＦＴ試験の有効性の概要－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＩＳＧ（４８週時）ＤＳＧ（２４週時）主要評価項目：ＨＩＶ‐１ＲＮＡ量５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満の患者†９０．８％（４０６／４４７例）９４．６％（２１１／２２３例）群間差（９５％信頼区間）‡§－３．８％（－７．９％、０．３％）ＨＩＶ‐１ＲＮＡ量５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以上の患者†１．６％（７／４４７例）１．８％（４／２２３例）群間差（９５％信頼区間）‡∥－０．２％（－２．５％、２．１％）†ＦＤＡスナップショット法‡層で調整したＭａｎｔｅｌ‐Ｈａｅｎｓｚｅｌ法により、有効率の投与群間差の９５％信頼区間を算出した。§９５％信頼区間の下限値が事前に規定した非劣性の基準の－８％を上回ったことから、ＩＳＧはＤＳＧに対して非劣性と結論された。∥９５％信頼区間の上限値が事前に規定した非劣性の基準の４％を下回ったことから、ＩＳＧはＤＳＧに対して非劣性と結論された（多重性の調整なし）。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．３その他１７．３．１心電図に及ぼす影響健康成人を対象にドラビリン１２００ｍｇの単回投与が心電図に及ぼす影響を評価した結果、ＱＴｃ間隔に臨床的に有意な変化はなかった。注）本剤の承認された用量は１日１回１００ｍｇである。