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プレバイミス顆粒分包１２０ｍｇ
| 一般名 | レテルモビル顆粒 |
|---|---|
| YJコード | 6250048D2022 |
| 剤型・規格 | 散剤・１２０ｍｇ１包 |
| 薬価 | 10006.20円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
次記におけるサイトメガロウイルス感染症の発症抑制：１）同種造血幹細胞移植、２）臓器移植。（効能又は効果に関連する注意）〈臓器移植〉腎移植以外の臓器移植患者を対象に本剤の有効性及び安全性を評価する臨床試験は実施していない。
用法・用量
通常、成人にはレテルモビルとして４８０ｍｇ（１２０ｍｇ顆粒４包）を１日１回経口投与する。シクロスポリンと併用投与する場合にはレテルモビルとして２４０ｍｇ（１２０ｍｇ顆粒２包）を１日１回経口投与する。通常、小児にはレテルモビルとして次の用量を１日１回経口投与する。１）．体重３０ｋｇ以上：シクロスポリンの併用なしの場合４８０ｍｇ（１２０ｍｇ顆粒４包）、シクロスポリンの併用ありの場合２４０ｍｇ（１２０ｍｇ顆粒２包）。２）．体重１５ｋｇ以上３０ｋｇ未満：シクロスポリンの併用なしの場合２４０ｍｇ（１２０ｍｇ顆粒２包）、シクロスポリンの併用ありの場合１２０ｍｇ（１２０ｍｇ顆粒１包）。３）．体重７．５ｋｇ以上１５ｋｇ未満：シクロスポリンの併用なしの場合１２０ｍｇ（１２０ｍｇ顆粒１包）、シクロスポリンの併用ありの場合６０ｍｇ（２０ｍｇ顆粒３包）。４）．体重５ｋｇ以上７．５ｋｇ未満：シクロスポリンの併用なしの場合８０ｍｇ（２０ｍｇ顆粒４包）、シクロスポリンの併用ありの場合４０ｍｇ（２０ｍｇ顆粒２包）。（用法及び用量に関連する注意）７．１．〈効能共通〉経口剤（錠剤及び顆粒剤）と注射剤は医師の判断で切り替えて使用することができる。なお、体重３０ｋｇ未満の小児では、切り替える際に用量の調節が必要となる場合がある。７．２．〈効能共通〉サイトメガロウイルス血症又はサイトメガロウイルス感染症が確認された場合には、本剤の投与を中止し、サイトメガロウイルスに対する治療等、適切な対応を行うこと〔１７．１．１－１７．１．５参照〕。７．３．〈同種造血幹細胞移植〉同種造血幹細胞移植の移植当日から移植後２８日目までを目安として投与を開始すること（投与期間は、患者のサイトメガロウイルス感染症の発症リスクを考慮しながら、移植後２００日目までを目安とすること）〔１７．１．１－１７．１．３参照〕。７．４．〈臓器移植〉移植後早期より投与を開始し、投与期間は、患者のサイトメガロウイルス感染症の発症リスクを考慮しながら、移植後２００日目までを目安とすること（ただし、レテルモビルは主に肝を介して消失するため、移植後に肝機能が安定しない場合、血漿中濃度が上昇するおそれがあることから、投与可否を慎重に判断すること）〔９．３．１、１６．６．２、１７．１．４、１７．１．５参照〕。
使用上の注意情報
（警告）〈同種造血幹細胞移植〉同種造血幹細胞移植患者の感染管理に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例のみに投与すること。（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．次の薬剤を投与中の患者：ピモジド投与中、エルゴタミン酒石酸塩・無水カフェイン・イソプロピルアンチピリン投与中、ジヒドロエルゴタミン投与中、メチルエルゴメトリン投与中、エルゴメトリン投与中〔１０．１参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（肝機能障害患者）９．３．１．重度＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｃ＞の肝機能障害のある患者：レテルモビルの血漿中濃度が上昇するおそれがある〔７．４、１６．６．２参照〕。（生殖能を有する者）妊娠可能な女性：妊娠可能な女性に対しては、本剤が胎児に悪影響を及ぼす可能性があることを十分に説明し、本剤投与中及び本剤投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、本剤投与の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（妊娠中に本剤を投与するか、本剤投与中の患者が妊娠した場合は、本剤投与による催奇形性等が生じる可能性があることについて、患者に十分説明すること）。妊娠ラット及びウサギの器官形成期に投与したとき、成人同種造血幹細胞移植患者の臨床曝露量（シクロスポリン併用下での２４０ｍｇ経口投与）のそれぞれ１８倍及び２．８倍の母動物毒性を示す用量で骨格奇形、胎仔体重減少等が認められた。妊娠ラットに着床から分娩後まで投与した試験では、臨床曝露量の３．７倍まで胚・胎仔毒性は認められなかった〔９．４生殖能を有する者の項参照〕。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物試験（ラット）で乳汁移行が認められている）。（小児等）〈臓器移植〉小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（相互作用）レテルモビルは有機アニオン輸送ポリペプチド１Ｂ１／３（ＯＡＴＰ１Ｂ１／３）、Ｐ－糖蛋白（Ｐ－ｇｐ）及びＵＤＰ－グルクロノシルトランスフェラーゼ１Ａ１／３（ＵＧＴ１Ａ１／３）の基質である。レテルモビルはＣＹＰ３Ａの時間依存的な阻害作用、並びに乳癌耐性蛋白（ＢＣＲＰ）及びＯＡＴＰ１Ｂ１／３の阻害作用を有する。また、レテルモビルはＣＹＰ２Ｃ９及びＣＹＰ２Ｃ１９の誘導作用を有する可能性がある〔１６．７．１参照〕。１０．１．併用禁忌：１）．ピモジド＜オーラップ＞〔２．２参照〕［併用により、ピモジドの血漿中濃度が上昇しＱＴ延長及び心室性不整脈を引き起こすおそれがある（レテルモビルの併用により、ＣＹＰ３Ａが阻害されると予測される）］。２）．エルゴタミン酒石酸塩・無水カフェイン・イソプロピルアンチピリン＜クリアミン配合錠＞、ジヒドロエルゴタミン、メチルエルゴメトリン＜パルタンＭ＞、エルゴメトリン〔２．２参照〕［併用により、これら麦角アルカロイドの血漿中濃度が上昇し麦角中毒を引き起こすおそれがある（レテルモビルの併用により、ＣＹＰ３Ａが阻害されると予測される）］。１０．２．併用注意：１）．ＣＹＰ３Ａの基質（フェンタニル、キニジン、ミダゾラム等）〔１６．７．２参照〕［併用により、これらの薬剤の血漿中濃度が上昇するおそれがある（レテルモビルの併用により、ＣＹＰ３Ａが阻害されると予測される）］。２）．ボリコナゾール〔１６．７．２参照〕［併用により、ボリコナゾールの血漿中濃度が低下し、併用時は、ボリコナゾールの治療効果を減弱させるおそれがあるため、患者の状態を十分に観察することが推奨される（レテルモビルの併用により、ＣＹＰ２Ｃ９及びＣＹＰ２Ｃ１９が誘導されると考えられる）］。３）．ＣＹＰ２Ｃ９又はＣＹＰ２Ｃ１９の基質：①．ＣＹＰ２Ｃ９の基質又はＣＹＰ２Ｃ１９の基質（フェニトイン、ワルファリン等）［併用により、これらの薬剤の血漿中濃度が低下するおそれがある（レテルモビルの併用により、ＣＹＰ２Ｃ９又はＣＹＰ２Ｃ１９が誘導されると予測される）］。②．ＣＹＰ２Ｃ９又はＣＹＰ２Ｃ１９の基質（フェニトイン）［併用により、これらの薬剤の血漿中濃度が低下するおそれがあるので、フェニトインとの併用時は、頻繁に血中フェニトイン濃度をモニタリングすること（レテルモビルの併用により、ＣＹＰ２Ｃ９又はＣＹＰ２Ｃ１９が誘導されると予測される）］。③．ＣＹＰ２Ｃ９又はＣＹＰ２Ｃ１９の基質（ワルファリン）［併用により、これらの薬剤の血漿中濃度が低下するおそれがあるので、ワルファリンとの併用時は、頻繁にＩＮＲをモニタリングすること（レテルモビルの併用により、ＣＹＰ２Ｃ９又はＣＹＰ２Ｃ１９が誘導されると予測される）］。４）．リファンピシン〔１６．７．２参照〕［併用により、レテルモビルの血漿中濃度が低下する（リファンピシンの併用により、Ｐ－ｇｐ及びＵＧＴ１Ａ１／３が誘導されると考えられる）。また、リファンピシンとの併用終了翌日に単独投与したレテルモビルの血漿中濃度がさらに低下するので、リファンピシンとの併用終了後レテルモビルの有効性が減弱する可能性がある（リファンピシンの併用により、Ｐ－ｇｐ及びＵＧＴ１Ａ１／３が誘導されると考えられる）］。５）．アトルバスタチン〔１６．７．２参照〕［併用により、アトルバスタチンの血漿中濃度が上昇するので、併用時は、アトルバスタチンの副作用（ミオパチー等）に注意して患者の状態を十分に観察すること（レテルモビルの併用により、ＣＹＰ３Ａ、ＯＡＴＰ１Ｂ１／３及び腸管のＢＣＲＰが阻害される）］。６）．シンバスタチン［併用により、これらの薬剤の血漿中濃度が上昇するおそれがあるので、併用時は、これらの薬剤の副作用（ミオパチー等）に注意して患者の状態を十分に観察すること（レテルモビルの併用により、ＣＹＰ３Ａ、ＯＡＴＰ１Ｂ１／３及び腸管のＢＣＲＰが阻害されると予測される）］。７）．ロスバスタチン、フルバスタチン［併用により、これらの薬剤の血漿中濃度が上昇するおそれがあるので、併用時は、これらの薬剤の副作用（ミオパチー等）に注意して患者の状態を十分に観察すること（レテルモビルの併用により、ＯＡＴＰ１Ｂ１／３及び腸管のＢＣＲＰが阻害されると予測される）］。８）．プラバスタチン、ピタバスタチン［併用により、これらの薬剤の血漿中濃度が上昇するおそれがあるので、併用時は、これらの薬剤の副作用（ミオパチー等）に注意して患者の状態を十分に観察すること（レテルモビルの併用により、ＯＡＴＰ１Ｂ１／３が阻害されると予測される）］。９）．シクロスポリン〔１６．７．２参照〕［併用により、レテルモビル及びシクロスポリンの血中濃度が上昇するので、レテルモビルとの併用時及び中止時には、頻繁にシクロスポリンの血中濃度をモニタリングし、シクロスポリンの用量を調節すること（レテルモビルの併用により、ＣＹＰ３Ａが阻害され、シクロスポリンの併用により、ＯＡＴＰ１Ｂ１／３が阻害される）］。１０）．タクロリムス、シロリムス〔１６．７．２参照〕［併用により、これらの薬剤の血中濃度が上昇するので、レテルモビルとの併用時及び中止時には、頻繁に併用薬剤の血中濃度をモニタリングし、これらの薬剤の用量を調節すること（レテルモビルの併用により、ＣＹＰ３Ａが阻害される）］。１１）．エベロリムス〔１６．７．３参照〕［併用により、エベロリムスの血中濃度が上昇するおそれがあるので、レテルモビルとの併用時及び中止時には、頻繁にエベロリムスの血中濃度をモニタリングし、エベロリムスの用量を調節すること（レテルモビルの併用により、ＣＹＰ３Ａが阻害されると予測される）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意１４．１．３．スティックパックのまま保存し、服用直前にスティックパックから取り出すよう指導すること。１４．１．４．本剤は軟らかい食品に混ぜて経口投与することが望ましい。また、経口投与が困難な場合は経鼻又は胃瘻チューブを介して投与できる。患者又は保護者等に対し、患者用説明文書を参照するよう指導すること。・経鼻又は胃瘻チューブを介して投与する場合、本剤を室温の液体（胃瘻の場合、チューブ内に本剤が残存する可能性があるため水の使用は推奨されない）が入った容器に入れ１０分程度静置し、顆粒崩壊後にシリンジで混合して全量をシリンジ及びチューブを用いて投与する。・全量を投与後、容器やシリンジを室温の液体（胃瘻の場合、チューブ内に本剤が残存する可能性があるため、水の使用は推奨されない）ですすぎ、すすいだ全量をシリンジ、及び経鼻又は胃瘻チューブを用いて投与する。・最後に、経鼻又は胃瘻チューブに水を流して投与する。（その他の注意）１５．２．非臨床試験に基づく情報動物試験（ラット）において、成人同種造血幹細胞移植患者の臨床曝露量（シクロスポリン併用下での２４０ｍｇ経口投与）の３倍以上の曝露量で精巣毒性（精細管変性、精子数低値、精子運動性低下、異常精子発現率増加、受胎能への影響等）が認められた。ラット精巣毒性に対する無毒性量での曝露量は、臨床曝露量と同程度であった。雄マウス及びサルでは、動物における最高用量（臨床曝露量のそれぞれ５．７倍及び３．５倍）まで精巣への影響は認められなかった。第３相試験ではレテルモビルに関連した精巣毒性を示唆する所見は認められなかった。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。１１．２．その他の副作用１）．血液及びリンパ系障害：（１％以上５％未満）白血球減少症、（１％未満）好中球減少症。２）．胃腸障害：（１％以上５％未満）悪心、下痢、嘔吐。３）．免疫系障害：（１％未満）過敏症。４）．臨床検査：（１％未満）白血球数減少。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序レテルモビルはウイルスの複製に必要なＣＭＶのＤＮＡターミナーゼ複合体を阻害する。生化学的な検討及び電子顕微鏡所見から、レテルモビルは一単位長のゲノムの生成に影響し、ウイルス粒子の形成を阻害することが明らかとなった。１８．２Ｉｎｖｉｔｒｏ抗ウイルス作用感染細胞培養系でのＣＭＶの臨床分離株（７４株）に対するレテルモビルのＥＣ５０値の範囲は０．７～６．１ｎＭであった。１８．３耐性ウイルス１８．３．１細胞培養系ＣＭＶのＤＮＡターミナーゼのサブユニットはＣＭＶ遺伝子のＵＬ５１、ＵＬ５６及びＵＬ８９領域にコードされる。細胞培養系にてレテルモビルに低感受性のＣＭＶ変異株を分離した。その結果、ｐＵＬ５１（Ｐ９１Ｓ、Ａ９５Ｖ）、ｐＵＬ５６（Ｃ２５Ｆ、Ｓ２２９Ｆ、Ｖ２３１Ａ／Ｌ、Ｎ２３２Ｙ、Ｖ２３６Ａ／Ｌ／Ｍ、Ｅ２３７Ｄ、Ｌ２４１Ｐ、Ｔ２４４Ｋ／Ｒ、Ｌ２５４Ｆ、Ｌ２５７Ｆ／Ｉ、Ｋ２５８Ｅ、Ｆ２６１Ｃ／Ｌ／Ｓ、Ｙ３２１Ｃ、Ｃ３２５Ｆ／Ｒ／Ｗ／Ｙ、Ｌ３２８Ｖ、Ｍ３２９Ｔ、Ａ３６５Ｓ、Ｎ３６８Ｄ、Ｒ３６９Ｇ／Ｍ／Ｓ）及びｐＵＬ８９（Ｎ３２０Ｈ、Ｄ３４４Ｅ）にアミノ酸置換が認められた。これらの置換を有する遺伝子組換えＣＭＶ変異株のＥＣ５０値は野生株と比較して１．６～９，３００倍高値を示した。１８．３．２臨床試験外国人を対象とした第ＩＩ相試験（０２０試験）では、１３１例の成人同種造血幹細胞移植患者に６０、１２０又は２４０ｍｇのレテルモビル又はプラセボを１日１回８４日間投与し、レテルモビル群のうち予防不成功となり検体が得られた１２例を対象に、ＵＬ５６遺伝子の２３１～３６９位のアミノ酸配列を中心にＤＮＡシークエンス解析を実施した。６０ｍｇ投与群１例でレテルモビルに低感受性を示す置換（Ｖ２３６Ｍ）が検出された。成人同種造血幹細胞移植患者を対象とした第ＩＩＩ相国際共同試験（００１試験）では、レテルモビル群のうち予防不成功となり検体が得られた５０例を対象に、ＵＬ５６及びＵＬ８９遺伝子のすべてのコード領域のＤＮＡシークエンス解析を実施した。３例でレテルモビルに低感受性を示す４種類の置換がｐＵＬ５６に検出された。１例でＣ３２５Ｗ及びＲ３６９Ｔが、他の２例で各々Ｖ２３６Ｍ及びＥ２３７Ｇの置換が検出された。成人同種造血幹細胞移植患者を対象とした第ＩＩＩ相国際共同試験（０４０試験）では、全投与群のうち予防不成功又は早期中止しＣＭＶ血症が認められた３２例を対象に、ＵＬ５１、ＵＬ５６及びＵＬ８９遺伝子のすべてのコード領域のＤＮＡシークエンス解析を実施した。レテルモビルに低感受性を示す置換は検出されなかった。小児同種造血幹細胞移植患者を対象とした後期第ＩＩ相国際共同試験（０３０試験）では、ＣＭＶ血症が認められ検体が得られた１０例を対象に、ＵＬ５１、ＵＬ５６及びＵＬ８９遺伝子のすべてのコード領域のＤＮＡシークエンス解析を実施した。２例でレテルモビルに低感受性を示す置換がｐＵＬ５６に検出された。１例でＲ３６９Ｓが、他の１例でＣ３２５Ｗの置換が検出された。外国人成人腎移植患者を対象とした第ＩＩＩ相海外試験（００２試験）では、レテルモビル群のうちＣＭＶ感染症を発症又は早期中止しＣＭＶ血症が認められ検体が得られた５２例を対象に、ＵＬ５１、ＵＬ５６及びＵＬ８９遺伝子のすべてのコード領域のＤＮＡシークエンス解析を実施した。レテルモビルに低感受性を示す置換は検出されなかった。日本人成人腎移植患者を対象とした第ＩＩＩ相国内試験（０４２試験）では、レテルモビルの投与を受けた被験者のうちＣＭＶ感染症を発症又はＣＭＶ血症が認められ検体が得られた４例を対象に、ＵＬ５１、ＵＬ５６及びＵＬ８９遺伝子のすべてのコード領域のＤＮＡシークエンス解析を実施した。レテルモビルに低感受性を示す置換は検出されなかった。１８．４交差耐性ガンシクロビルに耐性を示すｐＵＬ９７又はｐＵＬ５４領域に置換を有するＣＭＶは、レテルモビルに感受性を示した。野生型と比較してガンシクロビルに対する感受性を２．１倍低下させるｐＵＬ５６Ｅ２３７Ｇ置換を有する遺伝子組換えＣＭＶ株を除き、レテルモビルに対し耐性を示す置換を有する各種遺伝子組換え株は、ホスカルネット及びガンシクロビルに対して感受性を示した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈同種造血幹細胞移植〉１７．１．１第ＩＩＩ相国際共同試験（００１試験）日本人を含むＣＭＶ抗体陽性の成人同種造血幹細胞移植患者（無作為化された患者５７０例、うち日本人患者３６例）を対象に、ＣＭＶ感染症の発症抑制効果及び安全性を検討することを目的として、プラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験（００１試験）を実施した。移植日から移植後２８日までの期間にレテルモビル４８０ｍｇ（シクロスポリン併用時はレテルモビル２４０ｍｇ）又はプラセボの投与を開始し、１日１回、経口又は静脈内投与にて、移植後１４週（約１００日）まで投与した。主要評価項目である移植後２４週以内に臨床的に意味のあるＣＭＶ感染注１）が認められた被験者の割合は、レテルモビル群とプラセボ群の比較において、統計学的に有意な差が認められた。注１）臨床的に意味のあるＣＭＶ感染：ＣＭＶ血症の確認及び被験者の臨床状態に基づく抗ＣＭＶ薬による先制治療の開始、又は臓器障害を伴うＣＭＶ感染症の発症表１第ＩＩＩ相国際共同試験（００１試験）における有効性（ＦＡＳ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－レテルモビル群（３２５例）プラセボ群（１７０例）移植後２４週以内に臨床的に意味のあるＣＭＶ感染が認められた被験者の割合†３７．５％（１２２／３２５例）６０．６％（１０３／１７０例）プラセボとの群間差［９５．０２％信頼区間］‡－２３．５［－３２．６、－１４．５］－ｐ値‡＜０．０００１－†移植後２４週以内の治験中止例又は移植後２４週時点の有効性データの欠測例は不成功例とした。‡群間差の９５．０２％信頼区間及びｐ値はＣＭＶ感染リスク（高リスク／低リスク）を層としたＭａｎｔｅｌ‐Ｈａｅｎｓｚｅｌ法により算出（有意水準片側０．０２４９）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－移植後２４週までに、レテルモビルの投与を受けた３７３例中６３例（１６．９％）に副作用が認められた。主な副作用は、悪心（７．２％）、下痢（２．４％）、嘔吐（１．９％）であった。［７．２、７．３参照］１７．１．２第ＩＩＩ相国際共同試験（０４０試験）移植後１４週（約１００日）以降もＣＭＶ感染及び感染症リスクを有するＣＭＶ抗体陽性の成人同種造血幹細胞移植患者注２）（無作為化された患者２２０例、うち日本人患者１６例）を対象に、レテルモビルの予防投与を移植後１４週（約１００日）から移植後２８週（約２００日）に延長した際の有効性及び安全性を検討することを目的として、プラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験（０４０試験）を実施した。移植後約１００日までレテルモビルによる予防投与を完了した患者を無作為に割り付け、レテルモビル４８０ｍｇ（シクロスポリン併用時はレテルモビル２４０ｍｇ）又はプラセボを、１日１回、経口又は静脈内投与にて、移植後２８週（約２００日）まで投与した。主要評価項目である移植後１４週（約１００日）から２８週（約２００日）までに臨床的に意味のあるＣＭＶ感染注１）が認められた被験者の割合は、レテルモビル群とプラセボ群の比較において、統計学的に有意な差が認められた。注１）臨床的に意味のあるＣＭＶ感染：ＣＭＶ血症の確認及び被験者の臨床状態に基づく抗ＣＭＶ薬による先制治療の開始、又は臓器障害を伴うＣＭＶ感染症の発症注２）移植後１４週（約１００日）以降もＣＭＶ感染及び感染症リスクを有する患者として、次の基準を１つ以上満たした者が含まれた：血縁ドナーで３つのＨＬＡ遺伝子座（ＨＬＡ‐Ａ、ＨＬＡ‐Ｂ又はＨＬＡ‐ＤＲ）の少なくとも１つに１箇所以上の不一致がある、ＨＬＡ半合致ドナー、非血縁ドナーで４つのＨＬＡ遺伝子座（ＨＬＡ‐Ａ、ＨＬＡ‐Ｂ、ＨＬＡ‐Ｃ及びＨＬＡ‐ＤＲＢ１）の少なくとも１つに１箇所以上の不一致がある、臍帯血移植、ｅｘｖｉｖｏＴ細胞除去移植、抗ヒト胸腺細胞免疫グロブリン使用、アレムツズマブ使用、無作為割付け前６週以内に１ｍｇ／ｋｇ／日以上のプレドニゾロン（又は同等の薬剤）の全身投与表２第ＩＩＩ相国際共同試験（０４０試験）における有効性（ＦＡＳ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－レテルモビル（レテルモビル約２００日投与）群（１４４例）プラセボ（レテルモビル約１００日投与）群（７４例）移植後１４週から２８週に臨床的に意味のあるＣＭＶ感染が認められた被験者の割合†２．８％（４／１４４例）１８．９％（１４／７４例）プラセボとの群間差［９５．０２％信頼区間］‡－１６．１［－２５．８、－６．４］－ｐ値‡０．０００５－†移植後１４週から２８週以内の治験中止例で中止時にＣＭＶ血症が認められた被験者は不成功例とした。‡群間差の９５．０２％信頼区間及びｐ値はＨＬＡ半合致ドナー（該当又は非該当）を層としたＭａｎｔｅｌ‐Ｈａｅｎｓｚｅｌ法により算出（有意水準片側０．０２４９）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－移植後１４週（約１００日）から２８週（約２００日）までに、レテルモビルの投与を受けた１４４例中４例（２．８％）に副作用が認められた。主な副作用は、悪心（２．１％）、嘔吐（１．４％）であった。［７．２、７．３参照］１７．１．３後期第ＩＩ相国際共同試験（０３０試験）ＣＭＶ感染及び感染症リスクを有する出生時から１８歳未満の小児同種造血幹細胞移植患者（組み入れられた患者６５例、うち日本人患者５例）を対象に、レテルモビルを投与した際の薬物動態、ＣＭＶ感染症の発症抑制効果及び安全性を検討することを目的として、単群非盲検試験（０３０試験）を実施した。移植日から移植後２８日までの期間に年齢、体重及び剤形に基づく用量のレテルモビルの投与を開始し、１日１回、経口又は静脈内投与にて、移植後１４週（約１００日）まで投与した。有効性評価項目は、移植後２４週以内の臨床的に意味のあるＣＭＶ感染注１）であった。移植後２４週以内に臨床的に意味のあるＣＭＶ感染が認められた被験者の割合注３）は、２５．０％（１４／５６例）であった。注１）臨床的に意味のあるＣＭＶ感染：ＣＭＶ血症の確認及び被験者の臨床状態に基づく抗ＣＭＶ薬による先制治療の開始、又は臓器障害を伴うＣＭＶ感染症の発症注３）移植後２４週以内の治験中止例又は移植後２４週時点の有効性データの欠測例は不成功例とした。移植後４８週までに、レテルモビルの投与を受けた６３例中２０例（３１．７％）に副作用が認められた。主な副作用は嘔吐（１７．５％）であった。［７．２、７．３参照］〈臓器移植〉１７．１．４第ＩＩＩ相海外試験（００２試験）ＣＭＶ抗体陽性のドナーより移植を受けるＣＭＶ抗体陰性の外国人成人腎移植患者（無作為化された患者６０１例）を対象に、ＣＭＶ感染症の発症抑制効果及び安全性を検討することを目的として、無作為化二重盲検実薬対照非劣性試験（００２試験）を実施した。移植日から移植後７日までの期間にレテルモビル４８０ｍｇ注４）（シクロスポリン併用時はレテルモビル２４０ｍｇ）又はバルガンシクロビル９００ｍｇ（静脈内投与の場合はガンシクロビル５ｍｇ／ｋｇ）の投与を開始し、１日１回、経口又は静脈内投与にて、移植後２８週（約２００日）まで投与した。レテルモビル群の被験者には単純ヘルペスウイルス及び水痘帯状疱疹ウイルスの予防のためアシクロビルを投与し、バルガンシクロビル群の被験者にはアシクロビルのプラセボを投与した。主要評価項目である移植後５２週以内にＣＭＶ感染症を発症した被験者の割合は表３のとおりであった。１０％の非劣性マージンに基づき、レテルモビルはバルガンシクロビルに対して非劣性を示した。注４）シクロスポリン非併用時に静脈内投与する場合は、レテルモビル２４０ｍｇ又は４８０ｍｇ投与のいずれかに割り付けられる試験デザインであったが、２４０ｍｇで投与された被験者は１例であった。本剤の承認用量は４８０ｍｇである（シクロスポリン非併用時）。表３第ＩＩＩ相海外試験（００２試験）における有効性（ＦＡＳ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－レテルモビル群（２８９例）バルガンシクロビル群（２９７例）移植後５２週以内にＣＭＶ感染症を発症した被験者†の割合‡１０．４％（３０／２８９例）１１．８％（３５／２９７例）バルガンシクロビル群との群間差［９５％信頼区間］§－１．４［－６．５、３．８］－†独立した中央判定委員会でＣＭＶ感染症（臓器障害を伴うＣＭＶ感染症又はＣＭＶ症候群）と判定された被験者‡治験中止例は不成功例としない。§群間差の９５％信頼区間は、導入時に強力な細胞溶解作用を有する抗リンパ球免疫療法（実施又は未実施）を層としたＭａｎｔｅｌ‐Ｈａｅｎｓｚｅｌ法により算出－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－移植後２８週までに、レテルモビル群で２９２例中５８例（１９．９％）、バルガンシクロビル群で２９７例中１０４例（３５．０％）に副作用が認められた。主な副作用（２％以上）は、レテルモビル群で白血球減少症（６．８％）及び好中球減少症（２．１％）、バルガンシクロビル群で白血球減少症（２２．９％）、好中球減少症（８．１％）及び白血球数減少（４．０％）であった。［７．２、７．４参照］１７．１．５第ＩＩＩ相国内試験（０４２試験）ドナー又はレシピエントいずれかのＣＭＶ抗体が陽性の日本人成人腎移植患者（２２例）を対象に、ＣＭＶ感染症の発症抑制効果及び安全性を検討することを目的として、単群非盲検試験（０４２試験）を実施した。移植日から移植後７日までの期間にレテルモビル４８０ｍｇ（シクロスポリン併用時はレテルモビル２４０ｍｇ）の投与を開始し、１日１回、経口投与にて、移植後２８週（約２００日）まで投与した。移植後５２週以内にＣＭＶ感染症を発症した被験者（独立した中央判定委員会で臓器障害を伴うＣＭＶ感染症又はＣＭＶ症候群と判定された被験者）の割合は、９．５％（２／２１例）であった。移植後２８週までに、レテルモビルの投与を受けた２２例中４例（１８．２％）に副作用が認められた。報告された副作用は白血球減少症、下痢、悪心及び血中アルカリホスファターゼ増加（各１例、４．５％）であった。［７．２、７．４参照］１７．３その他１７．３．１心電図に及ぼす影響ＴＱＴ試験で、外国人健康成人３８例を対象に、レテルモビルがＱＴｃ間隔に及ぼす影響をプラセボ及び陽性対照と比較検討した。レテルモビル９６０ｍｇを単回静脈内投与注５）したときのＱＴｃＰ間隔（試験集団固有のべき係数で補正したＱＴ間隔）のベースラインからの変化量のプラセボとの差［９０％信頼区間］の最大値は、４．９３［２．８１、７．０５］ｍｓ（投与後１時間）であった。注５）本剤の用法・用量は、成人にはレテルモビルとして１日１回４８０ｍｇを経口投与である。なお、シクロスポリンを併用投与する場合には、１日１回２４０ｍｇを経口投与である。