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アイセントレス錠４００ｍｇ
| 一般名 | ラルテグラビルカリウム錠 |
|---|---|
| YJコード | 6250032F1026 |
| 剤型・規格 | 錠剤・４００ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 1582.10円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
ＨＩＶ感染症。（効能又は効果に関連する注意）本剤による治療にあたっては、患者の治療歴及び薬剤耐性検査結果を参考にすること。
用法・用量
通常、成人にはラルテグラビルとして４００ｍｇを１日２回経口投与する。本剤は、食事の有無にかかわらず投与できる。なお、投与に際しては、必ず他の抗ＨＩＶ薬と併用すること。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．本剤の使用に際しては、国内外のガイドライン等の最新の情報を参考に、患者又はそれに代わる適切な者に、次の事項についてよく説明し同意を得た後、使用すること。・本剤はＨＩＶ感染症の根治療法薬ではないことから、日和見感染を含むＨＩＶ感染症の進展に伴う疾病を発症し続ける可能性があるので、本剤投与開始後の身体状況の変化については、すべて担当医に報告すること。・本剤の長期投与による影響については、現在のところ不明である。・抗ＨＩＶ療法による効果的なウイルス抑制は、性的接触による他者へのＨＩＶ感染の危険性を低下させることが示されているが、その危険性を完全に排除することはできないこと。・抗ＨＩＶ療法が、血液等による他者へのＨＩＶ感染の危険性を低下させるかどうかは証明されていないこと。・本剤の抗ウイルス効果を最大にするために、担当医の指示なしに用量を変更したり、服用を中止したりしないこと。８．２．本剤を含む抗ＨＩＶ薬の多剤併用療法を行った患者で、免疫再構築症候群が報告されている（投与開始後、免疫機能が回復し、症候性のみならず無症候性日和見感染に対する炎症反応（マイコバクテリウムアビウムコンプレックス、サイトメガロウイルス、ニューモシスチス等によるもの）等が発現することがあり、また、免疫機能の回復に伴い自己免疫疾患（甲状腺機能亢進症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、ブドウ膜炎等）が発現するとの報告があるので、これらの症状を評価し、必要時には適切な治療を考慮すること）。（特定の背景を有する患者に関する注意）（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（ラット及びウサギにおける高用量投与で、胎盤移行が認められており、また、ラットにおける高用量投与で、過剰肋骨が報告されている）。（授乳婦）授乳を避けさせること（動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されており、ラルテグラビルがヒトの乳汁中に移行するか否かは不明であるが、乳汁を介してＨＩＶ母児感染の可能性がある）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）一般に、肝、腎又は心機能が低下し、合併症を有している又は他の薬剤を併用している場合が多い。（相互作用）ラルテグラビルは、主にＵＤＰ－グルクロノシルトランスフェラーゼ（ＵＧＴ）１Ａ１によるグルクロン酸抱合によって代謝される〔１６．４、１６．７．３参照〕。１０．２．併用注意：１）．ＵＧＴ１Ａ１の強力な誘導剤（リファンピシン等）〔１６．７．３、１６．７．７参照〕［併用により本剤の血漿中濃度が低下する可能性がある（これらの薬剤のＵＧＴ１Ａ１誘導作用により本剤の代謝が促進されるおそれがある）］。２）．制酸剤（水酸化マグネシウム・水酸化アルミニウム制酸剤＜経口＞）〔１６．７．５、１６．７．７参照〕［本剤投与前後６時間以内に水酸化マグネシウム・水酸化アルミニウム含有制酸剤を併用投与した場合、本剤の血漿中濃度が低下する（これらの薬剤とのキレート形成による本剤の吸収抑制等がおこるおそれがある）］。（その他の注意）１５．２．非臨床試験に基づく情報１群あたり雌雄各５０匹のラットに、それぞれラルテグラビル５０（雌雄）、１５０（雄）、３００（雌雄）又は６００（雌）ｍｇ／ｋｇ／日を投与した長期（２年間）がん原性試験を実施したところ、３００及び６００ｍｇ／ｋｇ／日投与群で鼻腫瘍／鼻咽頭腫瘍（鼻扁平上皮癌／鼻咽頭扁平上皮癌）が認められたが、これらの腫瘍は種特異的であると考えられる。なお、マウスがん原性試験においては、ラルテグラビルの発がん性は認められなかった。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）（頻度不明）。１１．１．２．薬剤性過敏症症候群（頻度不明）：初期症状として発疹、発熱がみられ、さらに肝機能障害、リンパ節腫脹、白血球増加、好酸球増多、異型リンパ球出現等を伴う遅発性の重篤な過敏症状があらわれることがある（なお、ヒトヘルペスウイルス６再活性化（ＨＨＶ－６再活性化）等のウイルス再活性化を伴うことが多く、投与中止後も発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること）。１１．１．３．過敏症（頻度不明）。１１．１．４．横紋筋融解症、ミオパチー（いずれも頻度不明）：筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれ、急性腎障害等の重篤な腎障害があらわれることがあり、また、ミオパチーがあらわれることがあるので、筋力低下、筋痛や著明なＣＫ上昇があらわれた場合には投与を中止すること。１１．１．５．腎不全（０．１％）。１１．１．６．肝炎（０．１％）：重篤な肝炎があらわれることがある。１１．１．７．胃炎（０．３％）：重篤な胃炎があらわれることがある。１１．１．８．陰部ヘルペス（０．１％）：重篤な陰部ヘルペスがあらわれることがある。１１．２．その他の副作用１）．血液及びリンパ系障害：（２％未満）貧血、好中球減少症、リンパ節痛、リンパ節症、（頻度不明）血小板減少症。２）．心臓障害：（２％未満）動悸、心室性期外収縮、洞性徐脈。３）．耳及び迷路障害：（２％未満）回転性めまい、耳鳴。４）．胃腸障害：（２％以上）下痢、悪心、（２％未満）腹痛、嘔吐、腹部膨満、便秘、腹部不快感、消化不良、鼓腸、舌炎、胃食道逆流性疾患、口内乾燥、おくび、びらん性十二指腸炎、腹部圧痛、唾液欠乏、歯肉炎。５）．肝胆道系障害：（２％未満）脂肪肝。６）．全身障害及び投与局所様態：（２％以上）疲労、（２％未満）無力症、発熱、悪寒、熱感、顔面浮腫、末梢性浮腫、顎下腫瘤、疼痛。７）．感染症及び寄生虫症：（２％未満）単純ヘルペス、帯状疱疹、胃腸炎、毛包炎、リンパ節膿瘍、鼻咽頭炎、上気道感染。８）．代謝及び栄養障害：（２％以上）体脂肪再分布／体脂肪蓄積（脂肪組織萎縮症、脂肪肥大症、顔やせ、中心性肥満、異脂肪血症）、（２％未満）糖尿病、食欲亢進、食欲減退、過食、多飲症。９）．筋骨格系及び結合組織障害：（２％未満）関節痛、筋痛、背部痛、筋骨格痛、筋萎縮症、骨粗鬆症、関節炎、頚部痛、多発性関節炎、側腹部痛、骨減少症、四肢痛。１０）．神経系障害：（２％以上）頭痛、浮動性めまい、（２％未満）ニューロパチー、錯感覚、傾眠、緊張性頭痛、振戦、記憶障害、認知障害、注意力障害、感覚鈍麻、睡眠の質低下、片頭痛、（頻度不明）小脳性運動失調。１１）．精神障害：（２％以上）不眠症、異常な夢、（２％未満）うつ病、不安、錯乱状態、気分変化、パニック発作、睡眠障害、（頻度不明）自殺企図。１２）．腎及び尿路障害：（２％未満）腎炎、間質性腎炎、腎結石症、頻尿、腎嚢胞。１３）．生殖系及び乳房障害：（２％未満）勃起不全、女性化乳房。１４）．皮膚及び皮下組織障害：（２％未満）発疹、多汗症、紅斑、寝汗、乾皮症、痒疹、ざ瘡、脱毛症、皮膚そう痒症、じん麻疹。１５）．臨床検査：（２％以上）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、総ビリルビン上昇、ＣＫ上昇。１６）．その他：（２％未満）視覚障害、鼻出血、体重減少、体重増加。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ＨＩＶインテグラーゼは、ＨＩＶ遺伝子にコードされたウイルス複製に必要な酵素であり、ラルテグラビルは、ＨＩＶインテグラーゼの触媒活性を阻害する。ＨＩＶインテグラーゼの阻害により、ＨＩＶ感染初期において、ＨＩＶゲノムの宿主細胞ゲノムへの共有結合的挿入又は組込みが阻害される。組み込まれなかったＨＩＶゲノムは、感染性ウイルス粒子を新たに産生することができないため、ウイルスの感染拡大が阻止される。なお、ラルテグラビルは、ＤＮＡポリメラーゼα、β、γを含むヒトホスホリルトランスフェラーゼに対し、顕著な阻害作用を示さなかった。１８．２抗ウイルス作用（ｉｎｖｉｔｒｏ）ヒトＴリンパ球系細胞に、その細胞に適応したＨＩＶ‐１変異株Ｈ９ＩＩＩＢを感染させた試験系において、ウイルス増殖に対するラルテグラビルの９５％阻害濃度（ＩＣ９５）は３１±２０ｎＭであった（無処置感染細胞との比較）。また、マイトジェン活性化ヒト末梢血単核細胞に、５種のサブタイプＢ以外からの分離株や逆転写酵素阻害剤及びプロテアーゼ阻害剤耐性分離株を含む様々なＨＩＶ‐１初代臨床分離株を感染させた試験系において、ウイルス増殖に対するラルテグラビルのＩＣ９５値は、６～５０ｎＭであった。また、ｓｉｎｇｌｅｃｙｃｌｅｉｎｆｅｃｔｉｏｎａｓｓａｙにおいて、ラルテグラビルは５種のサブタイプＢ以外及び５種の組換え型など２３種のＨＩＶ分離株の感染を５～１２ｎＭのＩＣ５０値で阻害した。さらに、ラルテグラビルは、ＣＥＭｘ１７４細胞においてＨＩＶ‐２分離株の複製を阻害した（ＩＣ９５＝６ｎＭ）。ＨＩＶ‐１変異株Ｈ９ＩＩＩＢを感染させたヒトＴリンパ球系細胞に対して、ラルテグラビルと核酸系逆転写酵素阻害剤（ジドブジン、ザルシタビン、サニルブジン、アバカビル、テノホビル、ジダノシン又はラミブジン）、非核酸系逆転写酵素阻害剤（エファビレンツ、ネビラピン又はデラビルジン）、プロテアーゼ阻害剤（インジナビル、サキナビル、リトナビル、アンプレナビル、ロピナビル、ネルフィナビル又はアタザナビル）又は融合阻害剤（ｅｎｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）とを併用したところ、相加的若しくは相乗的な抗ＨＩＶ活性が認められた。１８．３薬剤耐性Ｉｎｖｉｔｒｏ試験又はラルテグラビル投与患者でみられた、ラルテグラビル耐性を示すＨＩＶ‐１インテグラーゼの変異は、概して、１４３番目のチロシン（Ｙ）のシステイン（Ｃ）、ヒスチジン（Ｈ）又はアルギニン（Ｒ）への置換、１４８番目のグルタミン（Ｑ）のヒスチジン（Ｈ）、リシン（Ｋ）又はアルギニン（Ｒ）への置換、あるいは１５５番目のアスパラギン（Ｎ）のヒスチジン（Ｈ）への置換に、さらに１つ以上の変異（Ｌ７４Ｉ／Ｍ、Ｅ９２Ｑ、Ｅ１３８Ａ／Ｋ、Ｇ１４０Ａ／Ｓ又はＶ１５１Ｉ等）が加わるものであった。単一の一次変異（Ｑ１４８Ｈ／Ｋ／Ｒ、あるいはＮ１５５Ｈ）を含む組換えウイルスでは、ｉｎｖｉｔｒｏにおいて、ラルテグラビル感受性の低下及び複製能力の低下がみられた。また二次的な変異では、ラルテグラビル感受性のさらなる低下と、複製能力の代償的ウイルス変異がときにみられた。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１抗ＨＩＶ治療経験患者を対象にした海外第ＩＩＩ相臨床試験（ＢＥＮＣＨＭＲＫ１及び２）ＢＥＮＣＨＭＲＫ１及び２（無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験）は、３クラスの抗ＨＩＶ薬［核酸系逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非核酸系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）］の各々で１剤以上に耐性が証明された、１６歳以上のＨＩＶ感染患者を対象に、最適基礎療法注）単独と比較して本剤４００ｍｇ１日２回投与と最適基礎療法を併用した場合の安全性及び抗ＨＩＶ活性を評価した。無作為化では、プロテアーゼ阻害剤に対する薬剤耐性の程度（１剤又は２剤以上）及び最適基礎療法でのｅｎｆｕｖｉｒｔｉｄｅ使用の有無によって層別化した。最適基礎療法は、無作為化前に、薬剤耐性検査（遺伝子型解析／表現型解析）及び抗ＨＩＶ治療歴に基づいて治験責任医師が選択した。本剤４００ｍｇ１日２回投与群とプラセボ群における患者背景を表１に示す。注）薬剤耐性検査及び抗ＨＩＶ治療歴に基づいて治験責任医師が無作為化前に選択した、患者ごとの抗ＨＩＶ薬の最適組み合せ療法表１ＢＥＮＣＨＭＲＫ１及び２患者背景－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＢＥＮＣＨＭＲＫ１及び２の併合データ本剤４００ｍｇ１日２回＋最適基礎療法（Ｎ＝４６２）プラセボ＋最適基礎療法（Ｎ＝２３７）性別ｎ（％）男性４０５（８７．７）２１０（８８．６）女性５７（１２．３）２７（１１．４）人種ｎ（％）白人３０１（６５．２）１７３（７３．０）黒人６５（１４．１）２６（１１．０）アジア系１６（３．５）６（２．５）ヒスパニック５３（１１．５）１９（８．０）その他２７（５．８）１３（５．５）年齢（歳）中央値（最小値、最大値）４５．０（１６～７４）４５．０（１７～７０）ＣＤ４リンパ球数中央値（最小値、最大値）、ｃｅｌｌｓ／ｍｍ３１１９（１～７９２）１２３（０～７５９）≦５０ｃｅｌｌｓ／ｍｍ３、ｎ（％）１４６（３１．６）７８（３２．９）５０＜～≦２００ｃｅｌｌｓ／ｍｍ３、ｎ（％）１７３（３７．４）８５（３５．９）血漿中ＨＩＶＲＮＡ量中央値（最小値、最大値）、ｌｏｇ１０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ４．８（２．３～５．９）４．７（２．３～５．９）＞１００，０００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ、ｎ（％）１６５（３５．７）７８（３２．９）ＡＩＤＳ確定診断ｎ（％）あり４２７（９２．４）２１５（９０．７）抗ＨＩＶ薬の使用歴、中央値（第１四分位点、第３四分位点）抗ＨＩＶ薬の使用年数１０．１（７．３～１２．１）１０．２（７．９～１２．４）使用抗ＨＩＶ薬の種類数１２．０（９～１５）１２．０（９～１４）肝炎ウイルスの重複感染†ｎ（％）Ｂ型又はＣ型肝炎の感染なし３８５（８３．３）２００（８４．４）Ｂ型肝炎の感染のみ３６（７．８）７（３．０）Ｃ型肝炎の感染のみ３７（８．０）２８（１１．８）Ｂ型及びＣ型肝炎の重複感染４（０．９）２（０．８）層別ｎ（％）最適基礎療法にｅｎｆｕｖｉｒｔｉｄｅを含む１７５（３７．９）８９（３７．６）２剤以上のプロテアーゼ阻害剤に耐性４４７（９６．８）２２６（９５．４）†Ｂ型肝炎ウイルス表面抗原陽性又はＣ型肝炎ウイルス抗体陽性－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤４００ｍｇ１日２回投与群及びプラセボ群におけるベースライン時の最適基礎療法の背景因子の比較を表２に示す。表２ＢＥＮＣＨＭＲＫ１及び２最適基礎療法の背景因子－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＢＥＮＣＨＭＲＫ１及び２の併合データ本剤４００ｍｇ１日２回＋最適基礎療法（Ｎ＝４６２）プラセボ＋最適基礎療法（Ｎ＝２３７）最適基礎療法中に含まれる抗ＨＩＶ薬の数中央値（最小値、最大値）４．０（１～７）４．０（２～７）表現型耐性検査において感受性を示した最適基礎療法中のプロテアーゼ阻害剤の数†０１６５（３５．７）９６（４０．５）１以上２７８（６０．２）１３７（５７．８）表現型感受性スコア（ＰＳＳ）‡０６７（１４．５）４３（１８．１）１１４４（３１．２）７１（３０．０）２１４２（３０．７）６６（２７．８）３以上８５（１８．４）４８（２０．３）遺伝子型感受性スコア（ＧＳＳ）‡０１１６（２５．１）６５（２７．４）１１７７（３８．３）９５（４０．１）２１１１（２４．０）４９（２０．７）３以上５１（１１．０）２３（９．７）†ダルナビル初回治療患者では、最適基礎療法に含まれるダルナビルを有効な薬剤の１つとしてカウントした。‡表現型感受性スコア（ＰＳＳ）及び遺伝子型感受性スコア（ＧＳＳ）は、患者から分離したウイルス株が表現型又は遺伝子型耐性検査において感受性を示した最適基礎療法に含まれる経口抗ＨＩＶ薬の総数とした。Ｅｎｆｕｖｉｒｔｉｄｅ初回治療患者では、最適基礎療法に含まれるｅｎｆｕｖｉｒｔｉｄｅをＰＳＳ及びＧＳＳにおいて有効な薬剤の１つとしてカウントした。同様に、ダルナビル初回治療患者では、最適基礎療法に含まれるダルナビルを有効な薬剤の１つとしてカウントした。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＢＥＮＣＨＭＲＫ１及び２試験において、無作為化され、本剤４００ｍｇ１日２回（本剤の推奨用量）又は対照薬の投与を受けた全患者６９９例の４８及び９６週時の転帰を表３に示す。表３ＢＥＮＣＨＭＲＫ１及び２投与群別の転帰（４８及び９６週時）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＢＥＮＣＨＭＲＫ１及び２の併合データ４８週時９６週時本剤４００ｍｇ１日２回＋最適基礎療法（Ｎ＝４６２）ｎ（％）プラセボ＋最適基礎療法（Ｎ＝２３７）ｎ（％）本剤４００ｍｇ１日２回＋最適基礎療法（Ｎ＝４６２）ｎ（％）プラセボ＋最適基礎療法（Ｎ＝２３７）ｎ（％）ＨＩＶＲＮＡ量＜４００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬの患者＊３３２（７２．３）８８（３７．１）２８３（６１．５）６７（２８．３）ＨＩＶＲＮＡ量＜５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬの患者＊２８５（６２．１）７８（３２．９）２６２（５７．０）６２（２６．２）ＨＩＶＲＮＡ量＞１Ｌｏｇ１０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬの低下（ｄｒｏｐ）又はＨＩＶＲＮＡ量＜４００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬの患者＊３４８（７５．８）９４（３９．７）２９４（６３．９）６９（２９．１）ＨＩＶＲＮＡ量のベースラインからの平均変化量（Ｌｏｇ１０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ）＊－１．７１－０．７８－１．５１－０．６０ＣＤ４リンパ球数のベースラインからの平均変化量（ｃｅｌｌｓ／ｍｍ３）＊１０９．４４４．６１２３．４４８．９ウイルス学的失敗（確証）†１０５（２２．７）１３４（５６．５）１５０（３２．５）１４８（６２．４）ノンレスポンダー１２（２．６）７２（３０．４）１２（２．６）７２（３０．４）再上昇９３（２０．１）６２（２６．２）１３８（２９．９）７６（３２．１）死亡‡１０（２．２）６（２．５）１３（２．８）６（２．５）ＡＩＤＳ指標疾患‡１７（３．７）１１（４．６）１８（３．９）１１（４．６）有害事象（臨床症状）による中止‡１０（２．２）７（３．０）１６（３．５）１０（４．２）有害事象（臨床検査値）による中止‡１（０．２）０（０．０）１（０．２）０（０．０）他の理由による中止‡§１１（２．４）４（１．７）３８（８．２）１９（８．０）＊欠測値の取扱い方法：二者択一で評価を行う項目（患者割合の評価）については、未完了例＝失敗例とした。ただし、規定した評価時点のデータが欠測であっても、その前後の来院ともＨＩＶＲＮＡ量が＜４００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ、又はＨＩＶＲＮＡ量が＜５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬの場合は、当該欠測値を解析から除外した。ＨＩＶＲＮＡ量（Ｌｏｇ１０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ）のベースラインからの変化量及びＣＤ４リンパ球数のベースラインからの変化量については、効果不十分のために割り付けられた治療を中止した患者では、ベースライン値を評価値として扱うＯｂｓｅｒｖｅｄＦａｉｌｕｒｅ法を採用した（ＯｂｓｅｒｖｅｄＦａｉｌｕｒｅ法：効果不十分による中止例＝失敗例）。†ウイルス学的失敗：第１６週までにＨＩＶＲＮＡ量が＞１．０ｌｏｇ１０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬの低下をしなかった患者、又はＨＩＶＲＮＡ量が＜４００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬに達しなかった患者をノンレスポンダーと定義した。またウイルス量の再上昇は、１週間以上の間隔で２回連続的に行った測定において、（ａ）ＨＩＶＲＮＡ量がいったん＜４００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬに到達後、＞４００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬに上昇した患者又は（ｂ）ＨＩＶＲＮＡ量がいったん到達した最低レベルより＞１．０ｌｏｇ１０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬの再増加をした患者と定義した。‡４８週時の結果は最低４８週時のデータを含む。９６週時の結果は、９６週までのデータを含む。§追跡不能、同意の撤回、服薬不良、治験実施計画書からの逸脱、その他の理由を含む。Ｎ＝各投与群の患者数－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＨＩＶＲＮＡ量＜５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬを達成した患者の割合の推移（９５％信頼区間）を添付文書の図１に示す（未完了例＝失敗例；ＮＣ＝Ｆ法）。図１ＢＥＮＣＨＭＲＫ１及び２ＨＩＶＲＮＡ量＜５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬを達成した患者の割合の推移（９５％信頼区間）（ＮＣ＝Ｆ法）＜＜図省略＞＞ベースラインにおける表現型及び遺伝子型感受性スコア別のウイルス学的治療効果（９６週時）を表４に示す。表４ＢＥＮＣＨＭＲＫ１及び２表現型／遺伝子型感受性スコア別の臨床試験成績（９６週時†）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＢＥＮＣＨＭＲＫ１及び２の併合データ本剤４００ｍｇ１日２回＋最適基礎療法（Ｎ＝４６２）プラセボ＋最適基礎療法（Ｎ＝２３７）ｎＨＩＶＲＮＡ量＜４００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬの患者割合（％）ＨＩＶＲＮＡ量＜５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬの患者割合（％）ｎＨＩＶＲＮＡ量＜４００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬの患者割合（％）ＨＩＶＲＮＡ量＜５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬの患者割合（％）表現型感受性スコア（ＰＳＳ）‡０６３５１４８４３５５１１３１６９６５６８２６２４２１３４７４６９６０３７３５３以上７４６２５４４０５３４８遺伝子型感受性スコア（ＧＳＳ）‡０１１１４６４１６４５５１１６０７６７２８９３１２８２１０２７５７０４１６１６１３以上４５６２５３２１４８３８†ＯｂｓｅｒｖｅｄＦａｉｌｕｒｅ法（効果不十分による中止例＝失敗例）‡表現型感受性スコア（ＰＳＳ）及び遺伝子型感受性スコア（ＧＳＳ）は、患者から分離したウイルス株が表現型又は遺伝子型耐性検査において感受性を示した最適基礎療法に含まれる経口抗ＨＩＶ薬の総数とした。Ｅｎｆｕｖｉｒｔｉｄｅ初回治療患者では、最適基礎療法に含まれるｅｎｆｕｖｉｒｔｉｄｅをＰＳＳ及びＧＳＳにおいて有効な薬剤の１つとしてカウントした。同様に、ダルナビル初回治療患者では、最適基礎療法に含まれるダルナビルを有効な薬剤の１つとしてカウントした。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．２抗ＨＩＶ治療未経験患者を対象にした海外第ＩＩＩ相臨床試験（ＳＴＡＲＴＭＲＫ）ＳＴＡＲＴＭＲＫ（無作為化、二重盲検、実薬対照試験）は、ＨＩＶＲＮＡ量＞５，０００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬの治療未経験ＨＩＶ感染患者を対象に、ＥＦＶ＋ＦＴＣ＋ＴＤＦに対する本剤４００ｍｇ１日２回投与＋ＦＴＣ＋ＴＤＦの安全性及び抗ＨＩＶ活性を評価する試験であり、無作為化にあたっては、スクリーニング時のＨＩＶＲＮＡ量（≦５０，０００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ又は＞５０，０００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ）及び肝炎ウイルスの重複感染状況によって層別割付を実施した。本剤４００ｍｇ１日２回投与群とＥＦＶ投与群における患者背景を表５に示す。表５ＳＴＡＲＴＭＲＫ患者背景－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤４００ｍｇ１日２回（Ｎ＝２８１）ＥＦＶ６００ｍｇ就寝時（Ｎ＝２８２）性別ｎ（％）男性２２７（８０．８）２３１（８１．９）女性５４（１９．２）５１（１８．１）人種ｎ（％）白人１１６（４１．３）１２３（４３．６）黒人３３（１１．７）２３（８．２）アジア系３６（１２．８）３２（１１．３）ヒスパニック系６０（２１．４）６７（２３．８）アメリカ原住民１（０．４）１（０．４）混血３５（１２．５）３６（１２．８）地域ｎ（％）ラテンアメリカ９９（３５．２）９７（３４．４）東南アジア３４（１２．１）２９（１０．３）北アメリカ８２（２９．２）９０（３１．９）ＥＵ／オーストラリア６６（２３．５）６６（２３．４）年齢（歳）１８～６４、ｎ（％）２７９（９９．３）２７８（９８．６）≧６５、ｎ（％）２（０．７）４（１．４）平均（標準偏差）３７．６（９．０）３６．９（１０．０）中央値（最小値、最大値）３７．０（１９～６７）３６．０（１９～７１）ＣＤ４リンパ球数（ｃｅｌｌｓ／ｍｍ３）Ｎ†２８１２８１平均（標準偏差）２１８．９（１２４．２）２１７．４（１３３．６）中央値（最小値、最大値）２１２．０（１～６２０）２０４．０（４～８０７）血漿中ＨＩＶＲＮＡ量（ｌｏｇ１０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ）Ｎ†２８１２８２平均（標準偏差）５．０（０．６）５．０（０．６）中央値（最小値、最大値）５．１（２．６～５．９）５．０（３．６～５．９）血漿中ＨＩＶＲＮＡ量（ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ）Ｎ†２８１２８２幾何平均１０３，２０５１０６，２１５中央値（最小値、最大値）１１４，０００（４００～７５０，０００）１０４，０００（４，４１０～７５０，０００）ＡＩＤＳ確定診断ｎ（％）あり５２（１８．５）５９（２０．９）層別ｎ（％）スクリーニング時ＨＩＶＲＮＡ量≦５０，０００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ７５（２６．７）８０（２８．４）Ｂ型又はＣ型肝炎陽性‡１８（６．４）１６（５．７）ＨＩＶサブタイプｎ（％）サブタイプＢ２１９（７７．９）２３０（８１．６）サブタイプＢ以外§５９（２１．０）４７（１６．７）不明３（１．１）５（１．８）ベースライン血漿中ＨＩＶＲＮＡ量†ｎ（％）≦５０，０００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ７９（２８．１）８４（２９．８）＞５０，０００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ２０２（７１．９）１９８（７０．２）≦１００，０００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ１２７（４５．２）１３９（４９．３）＞１００，０００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ１５４（５４．８）１４３（５０．７）ベースラインのＣＤ４リンパ球数ｎ（％）≦５０ｃｅｌｌｓ／ｍｍ３２７（９．６）３１（１１．０）＞５０ｃｅｌｌｓ／ｍｍ３かつ≦２００ｃｅｌｌｓ／ｍｍ３１０４（３７．０）１０５（３７．２）＞２００ｃｅｌｌｓ／ｍｍ３１５０（５３．４）１４５（５１．４）不明０（０．０）１（０．４）†測定結果不明な患者は除外した。‡Ｂ型肝炎ウイルス表面抗原の検出、若しくは、Ｃ型肝炎ウイルスではポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）定量法におけるＨＣＶＲＮＡ検出§サブタイプＢ以外（患者数）：サブタイプＡ（４）、Ａ／Ｃ（１）、Ａ／Ｇ（２）、Ａ１（１）、ＡＥ（２９）、ＡＧ（１２）、ＢＦ（６）、Ｃ（３７）、Ｄ（２）、Ｆ（２）、Ｆ１（５）、Ｇ（２）及び複合（３）注）本剤及びＥＦＶは、ＦＴＣ＋ＴＤＦと併用投与した。Ｎ＝各投与群の患者数ｎ（％）＝各部分集団の患者数（％）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＳＴＡＲＴＭＲＫにおける４８及び２４０週時の転帰、ウイルス学的抑制及び免疫学的効果の解析結果における群間差及び９５％信頼区間を表６に示す。表６ＳＴＡＲＴＭＲＫ投与群別の転帰（４８及び２４０週時）＊－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＳＴＡＲＴＭＲＫ（無作為化試験）４８週時２４０週時本剤４００ｍｇ１日２回（Ｎ＝２８１）ｎ（％）ＥＦＶ６００ｍｇ就寝時（Ｎ＝２８２）ｎ（％）差（本剤－ＥＦＶ）（信頼区間†）本剤４００ｍｇ１日２回（Ｎ＝２８１）ｎ（％）ＥＦＶ６００ｍｇ就寝時（Ｎ＝２８２）ｎ（％）差（本剤－ＥＦＶ）（信頼区間†）ＨＩＶＲＮＡ量＜５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬの患者†２４１（８６．１）２３０（８１．９）４．２％（－１．９、１０．３）１９８（７１．０）１７１（６１．３）９．５％（１．７、１７．３）ＨＩＶＲＮＡ量＜４００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬの患者†２５２（９０．０）２４１（８５．８）４．１％（－１．３、９．７）２０６（７３．８）１８１（６４．９）８．８％（１．２、１６．４）ＣＤ４リンパ球数のベースラインからの平均変化量（ｃｅｌｌｓ／ｍｍ３）†１８９．１１６３．３２５．８（４．４、４７．２）３７３．７３１１．６６２．１（２１．９、１０２．２）ウイルス学的失敗（確証）‡２７（９．６）３９（１３．８）－５５（１９．６）５９（２０．９）－ノンレスポンダー１０（３．６）２４（８．５）１０（３．６）２４（８．５）再上昇１７（６．０）１５（５．３）４５（１６．０）３５（１２．４）死亡２（０．７）０（０．０）－５（１．８）５（１．８）－有害事象（臨床症状）による中止８（２．８）１７（６．０）１４（５．０）２５（８．９）有害事象（臨床検査値）による中止０（０．０）１（０．４）０（０．０）３（１．１）他の理由による中止§１２（４．３）１５（５．３）５１（１８．１）６０（２１．３）＊４８週時における有効率（ＨＩＶＲＮＡ量＜５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬの患者割合）の差［（本剤投与群）－（ＥＦＶ投与群）］の９５％信頼区間の下側下限が－１２％を上回る場合にはＥＦＶ群に対する本剤群の非劣性が示されたと結論付けられる。†欠測値の取扱い方法：二者択一で評価を行う項目（患者割合の評価）については、未完了例＝失敗例とした。ただし、規定した評価時点のデータが欠測であっても、その前後の来院ともＨＩＶＲＮＡ量が＜４００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ、又はＨＩＶＲＮＡ量が＜５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬの場合は、当該欠測値を解析から除外した。ＣＤ４リンパ球数のベースラインからの変化量については、効果不十分のために割り付けられた治療を中止した患者では、ベースラインの値を評価値として扱うＯｂｓｅｒｖｅｄＦａｉｌｕｒｅ法を採用した（ＯｂｓｅｒｖｅｄＦａｉｌｕｒｅ法：効果不十分に拠る中止例＝失敗例）。‡ウイルス学的失敗（ａ）治験薬投与の早期中止例では、中止時のＨＩＶＲＮＡ量＞５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ、（ｂ）２４週時のＨＩＶＲＮＡ量＞５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ、又はＨＩＶＲＮＡ量がいったん＜５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬに到達後、＞５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬに再上昇した患者（１週間以上の間隔で２回連続的に行った測定において）をノンレスポンダーと定義した。§追跡不能、同意の撤回、服薬不良、治験実施計画書からの逸脱、その他の理由を含む。注）本剤及びＥＦＶは、ＦＴＣ＋ＴＤＦと投与した。ｎ（％）＝各部分集団の患者数－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－血漿中ＨＩＶＲＮＡ量＜５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬを達成した患者割合の推移を投与群別に添付文書の図２に示す。本剤投与群はＥＦＶ投与群より早期にウイルス学的抑制（ＨＩＶＲＮＡ量＜５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ）を達成した（両投与群とも、ＦＴＣ＋ＴＤＦを併用）。２４０週時には、本剤４００ｍｇ１日２回投与群の７１％が、及びＥＦＶ群の６１％がＨＩＶＲＮＡ量＜５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬに達した（未完了例＝失敗例；ＮＣ＝Ｆ法）。図２ＳＴＡＲＴＭＲＫＨＩＶＲＮＡ量＜５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬを達成した患者の割合の推移（９５％信頼区間）（ＮＣ＝Ｆ法）＜＜図省略＞＞抗ＨＩＶ治療未経験患者を対象にした複数の抗ＨＩＶ薬による治療を行うＳＴＡＲＴＭＲＫ試験では、次の背景因子及び予後因子のベースライン値にかかわらず、本剤＋ＦＴＣ＋ＴＤＦの投与はＥＦＶ＋ＦＴＣ＋ＴＤＦの投与に比較して、一貫して持続的なウイルス学的抑制及び免疫学的効果を示した。：ベースライン血漿中ＨＩＶＲＮＡ量、ベースラインのＣＤ４リンパ球数、患者背景（年齢、性別、地域、人種を含む）、ウイルス性肝炎（Ｂ型／Ｃ型肝炎）の重複感染の状態及びＨＩＶサブタイプ（サブタイプＢ以外とサブタイプＢグループとを比較）本剤の持続的効果はすべてのＨＩＶサブタイプにおいて認められ、サブタイプＢ及びサブタイプＢ以外の患者ではそれぞれ８９．６％（１５５／１７３例）及び８７．０％（４０／４６例）が、２４０週時にＨＩＶＲＮＡ量＜５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬに達した（ＯｂｓｅｒｖｅｄＦａｉｌｕｒｅ法）。２４０週間の治療を通して、本剤の血清脂質に対する影響は軽微であり、総コレステロール、ＨＤＬコレステロール、ＬＤＬコレステロール、トリグリセリド及び非ＨＤＬコレステロールはわずかに増加した。ＥＦＶ投与群では、総コレステロール、ＨＤＬコレステロール、ＬＤＬコレステロール、トリグリセリド及び非ＨＤＬコレステロールのベースラインからの平均変化量は本剤投与群と比較してＥＦＶ投与群で有意に大きかった。ＳＴＡＲＴＭＲＫにおいて、本剤（４００ｍｇ１日２回）とエムトリシタビン（ＦＴＣ）及びテノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＴＤＦ）の併用投与群（２８１例）の２％以上に認められた中等度又は重度の副作用は、悪心（２．８％）、頭痛（３．９％）、不眠症（３．６％）であった。