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2024/04/24 CLEAR!ジャーナル四天王
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https://www.carenet.com/news/clear/journal/58466
ノービア錠１００ｍｇ
| 一般名 | リトナビル錠 |
|---|---|
| YJコード | 6250011F1024 |
| 剤型・規格 | 錠剤・１００ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 89.60円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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https://www.carenet.com/hihyothu2/093.html
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https://www.carenet.com/news/journal/carenet/58408
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https://www.carenet.com/news/general/carenet/58388
添付文書
効能・効果
ＨＩＶ感染症。
用法・用量
通常、成人にはリトナビルとして１回６００ｍｇ（本剤６錠）を１日２回食後に経口投与する。ただし、投与初日は１回３００ｍｇを１日２回、２日目、３日目は１回４００ｍｇを１日２回、４日目は１回５００ｍｇを１日２回、５日目以降は１回６００ｍｇを１日２回食後に経口投与する。投与に際しては、必ず他の抗ＨＩＶ薬と併用すること。（用法及び用量に関連する注意）７．１．本剤の投与初期において、高い血中濃度と副作用が高頻度に発現する傾向が認められている。投与初期における高い血中濃度と副作用発現を回避するため、低用量から投与を開始すること。１）．投与初日：１回投与量３００ｍｇ（本剤３錠）、１日投与回数２回、１日投与量６００ｍｇ。２）．２日目、３日目：１回投与量４００ｍｇ（本剤４錠）、１日投与回数２回、１日投与量８００ｍｇ。３）．４日目：１回投与量５００ｍｇ（本剤５錠）、１日投与回数２回、１日投与量１０００ｍｇ。４）．５日目以降：１回投与量６００ｍｇ（本剤６錠）、１日投与回数２回、１日投与量１２００ｍｇ。７．２．本剤は他の抗ＨＩＶ薬と併用すること。併用に際しては最新のガイドラインを確認すること。７．３．本剤を薬物動態学的増強因子（ブースター）として使用する場合には、併用薬の添付文書（用法・用量、使用上の注意等）及び最新のガイドラインを確認すること。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．次の薬剤を投与中の患者：キニジン硫酸塩水和物投与中、ベプリジル塩酸塩水和物投与中、フレカイニド酢酸塩投与中、プロパフェノン塩酸塩投与中、アミオダロン塩酸塩投与中、ピモジド投与中、ピロキシカム投与中、アンピロキシカム投与中、エルゴタミン酒石酸塩・無水カフェイン・イソプロピルアンチピリン投与中、ジヒドロエルゴタミンメシル酸塩投与中、エルゴメトリンマレイン酸塩投与中、メチルエルゴメトリンマレイン酸塩投与中、エレトリプタン臭化水素酸塩投与中、バルデナフィル塩酸塩水和物投与中、シルデナフィルクエン酸塩＜レバチオ＞投与中、タダラフィル＜アドシルカ＞投与中、アゼルニジピン投与中、アゼルニジピン・オルメサルタンメドキソミル投与中、リファブチン投与中、ブロナンセリン投与中、リバーロキサバン投与中、ロミタピドメシル酸塩投与中、ベネトクラクス＜再発又は難治性の慢性リンパ性白血病の用量漸増期＞投与中（ベネトクラクス＜再発又は難治性の小リンパ球性リンパ腫の用量漸増期＞投与中を含む）、ジアゼパム投与中、クロラゼプ酸二カリウム投与中、エスタゾラム投与中、フルラゼパム塩酸塩投与中、トリアゾラム投与中、ミダゾラム投与中、ルラシドン塩酸塩投与中、ボリコナゾール投与中〔１０．１参照〕。２．３．腎機能障害又は肝機能障害のある患者で、コルヒチンを投与中の患者〔９．２．１、９．３．１、１０．２参照〕。（重要な基本的注意）８．１．本剤の使用に際しては、国内外のガイドライン等の最新の情報を参考に、患者又はそれに代わる適切な者に、次の事項についてよく説明し同意を得た後、使用すること。８．１．１．本剤はＨＩＶ感染症の根治療法薬ではないことから、日和見感染を含むＨＩＶ感染症の進展に伴う疾病を発症し続ける可能性があるので、本剤投与開始後の身体状況の変化については、すべて担当医に報告すること。８．１．２．本剤の長期投与による影響については、現在のところ不明であること。８．１．３．抗ＨＩＶ療法による効果的なウイルス抑制は、性的接触による他者へのＨＩＶ感染の危険性を低下させることが示されているが、その危険性を完全に排除することはできないこと。８．１．４．抗ＨＩＶ療法が、血液等による他者へのＨＩＶ感染の危険性を低下させるかどうかは証明されていないこと。８．１．５．本剤投与開始後、担当医の指示なしに用量を変更したり、服用を中止したりしないこと。８．１．６．本剤は併用薬剤と相互作用を起こすことがあるため、服用中のすべての薬剤を担当医に報告すること。また、本剤で治療中に新たに他の薬剤を服用する場合、事前に担当医に相談すること〔１０．相互作用の項、１６．７．１参照〕。８．２．ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇、ＣＫ上昇、尿酸上昇、コレステロール上昇、トリグリセリド上昇等があらわれることがあるので、定期的に生化学的検査を行うなど観察を十分に行うこと〔１１．１．４参照〕。８．３．動物実験（ラット）で、網膜障害が認められているので、定期的に眼科検査を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと〔１５．２．２参照〕。８．４．本剤を含む抗ＨＩＶ薬の多剤併用療法を行った患者で、免疫再構築症候群が報告されている（投与開始後、免疫機能が回復し、症候性のみならず無症候性日和見感染に対する炎症反応（マイコバクテリウムアビウムコンプレックス、サイトメガロウイルス、ニューモシスチス等によるもの）等が発現することがあり、また、免疫機能の回復に伴い自己免疫疾患（甲状腺機能亢進症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、ブドウ膜炎等）が発現するとの報告があるので、これらの症状を評価し、必要時には適切な治療を考慮すること）。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．血友病及び著しい出血傾向を有する患者：本剤投与による治療中の血友病患者において、突発性出血性関節症をはじめとする出血事象増加が報告されている〔１１．１．７参照〕。９．１．２．器質的心疾患及び心伝導障害（房室ブロック等）のある患者：本剤は軽度の無症候性ＰＲ間隔延長が認められている〔１０．２、１７．３．１参照〕。９．１．３．Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎を合併している患者：肝機能障害を増悪させるおそれがある。（腎機能障害患者）９．２．１．腎機能障害のある患者で、コルヒチンを投与中の患者：投与しないこと（コルヒチンの血中濃度が上昇するおそれがある）〔２．３、１０．２参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．肝機能障害のある患者で、コルヒチンを投与中の患者：投与しないこと（コルヒチンの血中濃度が上昇するおそれがある）〔２．３、１０．２参照〕。９．３．２．肝機能障害のある患者（コルヒチンを投与中の患者を除く）：本剤は主に肝臓で代謝されるため、高い血中濃度が持続するおそれがある。また、トランスアミナーゼ上昇を合併している患者では肝機能障害を増悪させるおそれがある。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（動物実験（ラット）で、胎盤を通過して胎仔へ移行することが報告されている）。（授乳婦）授乳を避けさせること（米国疾病管理センター（ＣＤＣ）は、ＨＩＶ伝播を避けるため、ＨＩＶに感染している女性は授乳を避けるよう勧告しており、リトナビルはヒト乳汁中に移行することが報告されている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）用量に留意して慎重に投与すること（本剤は、主として肝臓で代謝されるが、高齢者では肝機能が低下していることが多いため高い血中濃度が持続するおそれがある）〔１６．４参照〕。（相互作用）本剤は肝チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ３Ａ）と強い親和性を示し、他の薬剤（特にＣＹＰ３Ａで代謝される薬剤）の代謝を競合的に阻害し、血中濃度を上昇させる可能性が高い。さらに、本剤の連用により肝チトクロームＰ４５０の各種アイソザイムを誘導する可能性もある。本剤は主に肝チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ３Ａ）で代謝されるが、他の薬剤との相互作用は、可能なすべての組み合わせについて検討されているわけではないので、他剤による治療中に新たに本剤を併用したり、本剤投与による治療中に新たに他剤を併用したりする場合には、可能な限り薬物血中濃度を測定するなど、用量に留意して慎重に投与すること〔８．１．６、１６．４、１６．７．１参照〕。１０．１．併用禁忌：１）．キニジン硫酸塩水和物（硫酸キニジン）、ベプリジル塩酸塩水和物＜ベプリコール＞、フレカイニド酢酸塩＜タンボコール＞、プロパフェノン塩酸塩＜プロノン＞、アミオダロン塩酸塩＜アンカロン＞、ピモジド＜オーラップ＞、ピロキシカム＜フェルデン、バキソ＞、アンピロキシカム＜フルカム＞、エルゴタミン酒石酸塩・無水カフェイン・イソプロピルアンチピリン＜クリアミン＞、ジヒドロエルゴタミンメシル酸塩、エルゴメトリンマレイン酸塩＜エルゴメトリン＞、メチルエルゴメトリンマレイン酸塩＜パルタン＞、エレトリプタン臭化水素酸塩＜レルパックス＞、バルデナフィル塩酸塩水和物＜レビトラ＞、シルデナフィルクエン酸塩＜レバチオ＞、タダラフィル＜アドシルカ＞、アゼルニジピン＜カルブロック＞、アゼルニジピン・オルメサルタンメドキソミル＜レザルタス配合錠＞、リファブチン＜ミコブティン＞、ブロナンセリン＜ロナセン＞、リバーロキサバン＜イグザレルト＞、ロミタピドメシル酸塩＜ジャクスタピッド＞、ルラシドン塩酸塩＜ラツーダ＞〔２．２参照〕［不整脈、血液障害、血管攣縮等、これら薬剤による重篤な又は生命に危険を及ぼすような事象が起こるおそれがあるので併用しないこと（本剤のチトクロームＰ４５０に対する競合的阻害作用により、併用した場合これらの薬剤の血中濃度が大幅に上昇することが予測される）］。２）．ベネトクラクス〈再発又は難治性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）の用量漸増期〉＜ベネクレクスタ＞〔２．２参照〕［ベネトクラクスの再発又は難治性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）の用量漸増期に本剤を併用した場合、腫瘍崩壊症候群の発現が増強されるおそれがある（本剤がＣＹＰ３Ａにおけるベネトクラクスの代謝を競合的に阻害するためと考えられている）］。３）．ジアゼパム＜セルシン、ホリゾン＞、クロラゼプ酸二カリウム＜メンドン＞、エスタゾラム＜ユーロジン＞、フルラゼパム塩酸塩＜ダルメート＞、トリアゾラム＜ハルシオン＞、ミダゾラム＜ドルミカム、ミダフレッサ＞〔２．２参照〕［過度の鎮静や呼吸抑制等が起こるおそれがあるので併用しないこと（本剤のチトクロームＰ４５０に対する競合的阻害作用により、併用した場合これらの催眠鎮静薬及び抗不安薬の血中濃度が大幅に上昇することが予測される）］。４）．ボリコナゾール＜ブイフェンド＞〔２．２参照〕［ボリコナゾールの血中濃度が低下したとの報告があるので併用しないこと（本剤のチトクロームＰ４５０の誘導作用によるものと考えられている）］。１０．２．併用注意：１）．フェンタニル、フェンタニルクエン酸塩、リドカイン塩酸塩、リドカイン、エリスロマイシン、カルバマゼピン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、キニーネ、カルシウム拮抗薬＜アゼルニジピンは併用禁忌＞（アムロジピンベシル酸塩、ジルチアゼム塩酸塩、フェロジピン、ニカルジピン塩酸塩、ニフェジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ベラパミル塩酸塩、ニルバジピン等）、タモキシフェンクエン酸塩、トレミフェンクエン酸塩、ブロモクリプチンメシル酸塩、シンバスタチン、アトルバスタチンカルシウム水和物、クラリスロマイシン、シクロスポリン、タクロリムス水和物、エベロリムス、デキサメタゾン、シルデナフィルクエン酸塩＜バイアグラ＞、タダラフィル＜シアリス・ザルティア＞、ゲフィチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、イリノテカン塩酸塩水和物、ビンカアルカロイド系抗悪性腫瘍薬（ビンクリスチン硫酸塩、ビンブラスチン硫酸塩等）、アルプラゾラム、サルメテロールキシナホ酸塩、ボセンタン水和物、コルヒチン、クエチアピンフマル酸塩、シメプレビルナトリウム〔２．３、９．２．１、９．３．１参照〕［これら薬剤の血中濃度が上昇するおそれがあり、これら薬剤の副作用が発現しやすくなるおそれがあるため、充分な観察を行いながら慎重に投与し、必要に応じて減量や休薬等の適切な措置を講ずること（本剤がＣＹＰ３Ａにおけるこれら薬剤の代謝を競合的に阻害するためと考えられている）］。２）．フルチカゾンプロピオン酸エステル、ブデソニド、トリアムシノロンアセトニド［これら薬剤の血中濃度が上昇するおそれがあり、これら薬剤との併用において、クッシング症候群、副腎皮質機能抑制等が報告されているので、併用は治療上の有益性がこれらの症状発現の危険性を上回ると判断される場合に限ること（本剤がＣＹＰ３Ａにおけるこれら薬剤の代謝を競合的に阻害するためと考えられている）］。３）．イブルチニブ、エンコラフェニブ［これら薬剤の血中濃度が上昇し副作用が増強されるおそれがあるので、本剤からＣＹＰ３Ａ阻害作用のない薬剤への代替を考慮し、やむを得ず併用する際には、これら薬剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（本剤がＣＹＰ３Ａにおけるこれら薬剤の代謝を競合的に阻害するためと考えられている）］。４）．ベネトクラクス〈再発又は難治性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）の維持投与期、急性骨髄性白血病〉［ベネトクラクスの再発又は難治性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）の維持投与期又は急性骨髄性白血病に対してベネトクラクス投与中に本剤を併用した場合、ベネトクラクスの副作用が増強されるおそれがあるので、ベネトクラクスを減量するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（本剤がＣＹＰ３Ａにおけるこれら薬剤の代謝を競合的に阻害するためと考えられている）］。５）．アパルタミド［アパルタミドの血中濃度が上昇し副作用が増強されるおそれがあり、また、本剤の血中濃度が減少するおそれがあるので、本剤からＣＹＰ３Ａ阻害作用のない薬剤への代替を考慮し、やむを得ず併用する際には、アパルタミドの減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現や本剤の効果の減弱に十分に注意すること（本剤がＣＹＰ３Ａによるアパルタミドの代謝を競合的に阻害するため、また、アパルタミドがＣＹＰ３Ａを誘導するため）］。６）．ワルファリンカリウム［ワルファリンの血中濃度に影響を与えるおそれがあるので、頻回なＩＮＲのモニタリングを行うことが望ましい（肝薬物代謝酵素の関与が考えられるが機序不明）］。７）．テオフィリン、エチニルエストラジオール、エストラジオール安息香酸エステル［これら薬剤の血中濃度が減少するおそれがあり、これら薬剤の増量が必要となる場合がある（本剤がこれら薬剤の肝薬物代謝酵素を誘導するためと考えられている）］。８）．リファンピシン［本剤の血中濃度が減少するおそれがある（リファンピシンがＣＹＰ３Ａを誘導するためと考えられている）］。９）．セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓＷｏｒｔ）［本剤の代謝が促進され血中濃度が低下するおそれがあるので、本剤投与時はセイヨウオトギリソウ含有食品を摂取しないよう注意すること（セイヨウオトギリソウにより誘導された肝薬物代謝酵素（チトクロームＰ４５０）が本剤の代謝を促進し、クリアランスを上昇させるためと考えられている）］。１０）．フルコナゾール、ホスフルコナゾール、キヌプリスチン・ダルホプリスチン［本剤の血中濃度が上昇するおそれがある（これら薬剤がＣＹＰ３Ａにおける本剤の代謝を競合的に阻害するためと考えられている）］。１１）．タバコ［喫煙により本剤のＡＵＣが減少するおそれがある（機序不明）］。１２）．ジドブジン［本剤との併用によりジドブジンのＣｍａｘ及びＡＵＣがそれぞれ減少するとの報告がある（本剤がグルクロン酸抱合を促進するためと考えられている）］。１３）．ラモトリギン、バルプロ酸ナトリウム［これら薬剤の血中濃度が低下するおそれがある（本剤がグルクロン酸抱合を促進するためと考えられている）］。１４）．ネビラピン［本剤の血中濃度が減少するおそれがある（ネビラピンがＣＹＰ３Ａを誘導するためと考えられている）］。１５）．エファビレンツ［本剤及びエファビレンツの血中濃度が上昇するおそれがあり、高頻度に有害事象が発生する可能性があるので、臨床検査値等のモニタリングを行いながら慎重に投与すること（機序不明）］。１６）．リオシグアト［リオシグアトの血中濃度が上昇するおそれがあるので、本剤との併用が必要な場合は、患者の状態に注意し、必要に応じてリオシグアトの減量を考慮すること（本剤のＣＹＰ１Ａ１及びＣＹＰ３Ａ阻害によりリオシグアトのクリアランスが低下する）］。１７）．ジゴキシン［ジゴキシンの血中濃度が有意に増加したとの報告があるので、ジゴキシンの血中濃度モニタリングを行うなど注意すること（本剤のＰ－ｇｐ阻害作用によるものと考えられている）］。１８）．ロペラミド塩酸塩［ロペラミドの血中濃度が上昇するおそれがある（本剤のＰ－ｇｐ阻害作用によるものと考えられている）］。１９）．アファチニブマレイン酸塩［アファチニブの血中濃度が上昇し副作用が発現しやすくなるおそれがあるので、本剤はアファチニブと同時かアファチニブ投与後に投与すること（本剤のＰ－ｇｐ阻害作用によるものと考えられている）］。２０）．ロスバスタチンカルシウム［ロスバスタチンの血中濃度が上昇するおそれがある（本剤のＢＣＲＰ阻害作用が関与している可能性がある）］。２１）．グレカプレビル・ピブレンタスビル［グレカプレビル及びピブレンタスビルの血中濃度が上昇するおそれがある（本剤のＰ－ｇｐ又はＢＣＲＰ阻害作用によるものと考えられる）］。２２）．トラゾドン塩酸塩［トラゾドンの血中濃度が上昇し悪心・めまい・低血圧・失神を起こす可能性があるので、本剤と併用する場合は、患者の状態に注意し、必要に応じてトラゾドンの減量等を考慮すること（本剤がＣＹＰ３Ａにおけるトラゾドンの代謝を競合的に阻害するためと考えられている）］。２３）．ＰＲ間隔を延長させる薬剤（ベラパミル塩酸塩、アタザナビル硫酸塩等）〔９．１．２、１７．３．１参照〕［ＰＲ間隔が延長するおそれがある（本剤は軽度の無症候性ＰＲ間隔の延長が認められている）］。２４）．エトラビリン［エトラビリンの血中濃度が低下したとの報告があるので、本剤６００ｍｇ１日２回との併用は推奨されない（本剤の肝薬物代謝酵素誘導作用によるものと考えられている）］。２５）．ネルフィナビルメシル酸塩〔１６．７．３参照〕［ネルフィナビルの血中濃度が上昇するとの報告がある（本剤がＣＹＰ３Ａによるこれら薬剤の代謝を競合的に阻害するためと考えられている）］。２６）．その他のＨＩＶプロテアーゼ阻害薬（アタザナビル硫酸塩等）［これら薬剤の血中濃度が上昇するおそれがある（本剤がＣＹＰ３Ａによるこれら薬剤の代謝を競合的に阻害するためと考えられている）］。２７）．マラビロク［マラビロクの血中濃度が上昇するおそれがある（本剤がＣＹＰ３Ａによるこれら薬剤の代謝を競合的に阻害するためと考えられている）］。（過量投与）１３．１．処置過量投与時、本剤の蛋白結合率が高いため、透析による除去効果は低い。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意本剤の吸収に影響を与えるおそれがあるので、本剤を噛んだり砕いたりせずそのまま服用すること。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報海外において、本剤とサキナビルメシル酸塩を併用中の患者で糖尿病性ケトアシドーシスが発現したとの報告がある。１５．２．非臨床試験に基づく情報１５．２．１．ラットの反復投与毒性試験において、２５ｍｇ／ｋｇ／日投与で単細胞壊死を含む肝障害が認められ、この変化は３ヵ月の休薬によっても回復しなかったとの報告がある。１５．２．２．ラットの反復投与毒性試験において、７５ｍｇ／ｋｇ／日投与で網膜色素上皮細胞肥大等の網膜障害が認められ、この変化は３ヵ月の休薬によっても回復しなかったとの報告がある〔８．３参照〕。１５．２．３．２年間長期投与がん原性試験で、雄性マウスの高用量２００ｍｇ／ｋｇ／日群において肝細胞性腫瘍の発生頻度に有意な増加が認められたとの報告がある。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．錯乱、痙攣発作（いずれも頻度不明）。１１．１．２．脱水（頻度不明）：下痢等に伴い、脱水、電解質異常があらわれることがある。１１．１．３．高血糖、糖尿病（いずれも頻度不明）：高血糖、糖尿病及び糖尿病悪化があらわれることがある。１１．１．４．肝炎、肝不全（いずれも頻度不明）〔８．２参照〕。１１．１．５．過敏症（頻度不明）：アナフィラキシー、蕁麻疹、皮疹、気管支痙攣、血管性浮腫を含む過敏症状があらわれることがある。１１．１．６．中毒性表皮壊死融解症（ＴｏｘｉｃＥｐｉｄｅｒｍａｌＮｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）（いずれも頻度不明）。１１．１．７．出血傾向（頻度不明）：出血事象があらわれた場合には血液凝固因子を投与するなど適切な処置を行うこと〔９．１．１参照〕。１１．２．その他の副作用１）．消化器：（２％以上）悪心（４７．５％）、下痢（４４．９％）、嘔吐（２３．６％）、腹痛（１１．６％）、消化不良（９．４％）、食欲不振（８．９％）、鼓腸（４．３％）、口渇（２．９％）、げっぷ（２．２％）、潰瘍性口内炎（２．０％）、（２％未満）便秘、食道炎、嚥下障害、膵炎、（頻度不明）アミラーゼ上昇。２）．精神神経系：（２％以上）異常感覚（２１．５％）、頭痛（１５．５％）、めまい（９．３％）、傾眠（５．１％）、不眠（４．３％）、不安（２．７％）、（２％未満）神経過敏、倦怠感、抑うつ、思考異常、末梢神経障害、異夢、失神、振戦、性欲減退、インポテンス。３）．感覚器：（２％以上）口周囲感覚異常（２６．６％）、味覚倒錯（１１．４％）、知覚過敏（５．１％）、（２％未満）ぶどう膜炎、視覚異常、眼痛、嗅覚錯誤、耳鳴、（頻度不明）網膜炎。４）．全身症状：（２％以上）無力症（２２．３％）、発熱（４．８％）、疼痛（４．７％）、多汗（３．４％）、体重減少（２．３％）、（２％未満）悪寒、胸痛、背部痛、インフルエンザ様症候群、（頻度不明）体脂肪再分布／体脂肪蓄積（胸部脂肪増加、体幹部脂肪増加、末梢部脂肪減少、野牛肩）。５）．肝臓：（２％以上）肝機能検査異常（２．８％）、（頻度不明）胆汁うっ滞性黄疸。６）．呼吸器：（２％以上）咽頭炎（９．８％）、咳（２．０％）、（２％未満）呼吸困難。７）．過敏症：（２％以上）発疹（７．６％）、そう痒（３．８％）、（２％未満）アレルギー反応。８）．循環器：（２％以上）血管拡張（８．８％）、（２％未満）末梢血管障害、末梢性浮腫、心悸亢進、頻脈、低血圧、（頻度不明）ＰＲ間隔延長。９）．代謝・栄養：（２％以上）高脂血症（４．５％）、（２％未満）高コレステロール血症、（頻度不明）血中尿酸上昇、トリグリセリド上昇。１０）．筋骨格：（２％以上）筋肉痛（２．８％）、（２％未満）関節痛、関節症、筋力低下、筋痙直、（頻度不明）ＣＫ上昇。１１）．皮膚：（２％以上）斑状丘疹性皮疹（２．８％）、（２％未満）皮膚乾燥、ざ瘡。１２）．血液：（２％未満）白血球減少、貧血、リンパ節症、血小板減少、（頻度不明）好中球減少、好酸球増加。１３）．腎臓：（２％未満）排尿障害、腎不全、腎結石、（頻度不明）ＢＵＮ上昇、クレアチニン上昇、腎機能障害。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序本剤は、ＨＩＶ‐１及びＨＩＶ‐２のプロテアーゼの活性を競合的に阻害し、ＨＩＶプロテアーゼによるｇａｇ‐ｐｏｌ蛋白質前駆体の産生を抑制することで抗ウイルス作用を示す。Ｘ線結晶解析で、本剤は基質遷移状態アナログとしてＨＩＶアスパルティックプロテアーゼの活性部位Ａｓｐ‐Ｔｈｒ‐Ｇｌｙ配列に直接的に結合することが示されている。本剤は、ＨＩＶプロテアーゼに対する選択的親和性を有し、ヒトのアスパルティックプロテアーゼに対してはほとんど阻害作用を示さない。１８．２抗ウイルス作用ヒトＴリンパ球細胞株（ＭＴ‐４）における本剤のＨＩＶ‐１分離株（ＩＩＩＢ、ＭＮ、ＲＦ、ＴＲ１７）及びＨＩＶ‐２分離株（ＭＳ）に対するＩＣ５０値は、それぞれ０．０１４～０．１０８μＭ及び０．２４２μＭであった。ＨＩＶ感染者の末梢血リンパ球を用いｐ２４抗原産生阻害を指標にしたＩＣ５０は、０．０１５～０．１５３μＭであり、同様の本剤によるＨＩＶ‐１感染の阻害が認められた。また、患者１３人より分離された臨床分離株の平均ＩＣ５０は、０．０２２μＭであった（ｉｎｖｉｔｒｏ）。１８．３薬剤耐性ＨＩＶ逆転写酵素阻害薬ＡＺＴ耐性株に対し、本剤は感受性を示し、交差耐性は認められなかった。本剤への耐性は、ウイルス・プロテアーゼ遺伝子の共通塩基配列Ｂによって規定されるアミノ酸のうち、主としてＩ８４ＶとＶ８２Ｆの変異により生じる。Ｉ８４Ｖの変異では、ＩＣ９０が約１０倍、Ｖ８２Ｆでは約４倍増加した。Ｖ８２部位の変異頻度は１０の－４乗と計算されている（ｉｎｖｉｔｒｏ）。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１海外第ＩＩ相試験試験１１２（カプセル剤）：成人のＨＩＶ感染症患者８４例を対象として、本剤の各用量群（３００ｍｇＢＩＤ群、４００ｍｇＢＩＤ群、５００ｍｇＢＩＤ群、６００ｍｇＢＩＤ群）、もしくはプラセボ投与群に無作為に割り付け、２８日間投与による多施設二重盲検試験を実施した。２８日後の本剤投与群の血中ＨＩＶ‐ＲＮＡ量は、投与前値と比べて０．７３～１．１１ｌｏｇｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ減少し、またＣＤ４リンパ球数は、投与前値と比べ７０～１４０／μＬ増加し、プラセボ投与群に比べ有意に改善した。主な有害事象は３００ｍｇＢＩＤ群、４００ｍｇＢＩＤ群、５００ｍｇＢＩＤ群においてはいずれも下痢（各４／１３例（３１％）、７／１３例（５４％）、７／１５例（４７％））等であり、６００ｍｇＢＩＤ群においては下痢、口周囲感覚異常各７／１５例（４７％）であった。１７．１．２海外第ＩＩ相試験試験１６９（カプセル剤）：試験１１２に引き続き長期投与試験を実施した。同一患者に前試験と同じ用法・用量を継続して投与し、プラセボを投与していた患者には同じ群の本剤の用量を割り付け、計７６例を対象とした。本剤の用量が多いほど血中ＨＩＶ‐ＲＮＡ量の減少及びＣＤ４リンパ球数の増加が長期間持続する傾向がみられた。主な有害事象は３００ｍｇＢＩＤ群、４００ｍｇＢＩＤ群、５００ｍｇＢＩＤ群においてはいずれも下痢（各９／１７例（５３％）、１１／１７例（６５％）、１２／２１例（５７％））等であり、６００ｍｇＢＩＤ群においては下痢１２／２１例（５７％）、口周囲感覚異常１１／２１例（５２％）であった。１７．１．３海外第ＩＩ相試験試験１３４Ｘ（カプセル剤）：成人のＨＩＶ感染症患者６７例を対象として、本剤の各用法・用量群（２００ｍｇＴＩＤ群、２００ｍｇＱＩＤ群、３００ｍｇＴＩＤ群、３００ｍｇＱＩＤ群、６００ｍｇＢＩＤ群）に割り付け、５２週間投与による多施設臨床試験を実施した。５２週投与期間中、血中ＨＩＶ‐ＲＮＡ量の減少はいずれの用量群でもみられたが、高用量群で血中ＨＩＶ‐ＲＮＡ量の減少が長期間持続する傾向がみられた。また、ＣＤ４リンパ球数の増加はいずれの用量群でもみられたが、投与量が多いほどＣＤ４リンパ球数の増加が長期間持続する傾向がみられた。主な有害事象は２００ｍｇＴＩＤ群、２００ｍｇＱＩＤ群、３００ｍｇＴＩＤ群、３００ｍｇＱＩＤ群においてはいずれも下痢（各１２／１６例（７５％）、１１／１５例（７３％）、１３／１５例（８７％）、１０／１５例（６７％））、６００ｍｇＢＩＤ群においては悪心５／６例（８３％）等であった。１７．１．４海外第ＩＩＩ相試験試験２４７（カプセル剤）：過去９ヵ月以上逆転写酵素阻害薬（単独又は併用）を服用中の１２才以上のＨＩＶ感染症患者１，０９０例を対象として、本剤６００ｍｇＢＩＤ投与群、もしくはプラセボ投与群に無作為に割り付け、１６週間投与による多施設二重盲検試験を国際共同臨床試験として実施した。なお、従来からの逆転写酵素阻害薬の治療はそのまま継続した。１６週投与期間中の本剤投与群では、平均血中ＨＩＶ‐ＲＮＡ量は有意に減少し（事前に定めた本剤投与群８０例、プラセボ投与群７９例を評価：添付文書の図１）、平均ＣＤ４リンパ球数は有意に増加した（事前に定めた本剤投与群１０８例、プラセボ投与群１０３例を評価：添付文書の図２）。このうち、ＨＩＶ‐ＲＮＡ量が投与前値より９０％以上減少した症例の割合は、本剤投与群で４５％、プラセボ投与群では０％であった。また、ＣＤ４リンパ球数が投与前値より５０／μＬ以上増加した症例の割合は、本剤投与群で２９％、プラセボ投与群では２％であり、ＣＤ４リンパ球数が２５／μＬ以上増加した症例の割合は、本剤投与群で４５％であった。また、症状の進行度は本剤投与群がプラセボ群に比し進行のリスクを５６％（Ｐ＜０．０１）減少させた（添付文書の図３）。図１試験２４７における投与前値からのｌｏｇＨＩＶ‐ＲＮＡ量の平均変化量＜＜図省略＞＞図２試験２４７における投与前値からのＣＤ４リンパ球数（細胞数／μＬ）の平均変化量＜＜図省略＞＞図３試験２４７における症状の進行度＜＜図省略＞＞本剤投与群（５４１例）における主な有害事象は、下痢２８７例（５３．０％）、嘔気２７５例（５０．８％）、嘔吐１５２例（２８．１％）、口周囲感覚異常１３９例（２５．７％）、手足の感覚異常１０３例（１９．０％）等であった。１７．３その他１７．３．１心電図に対する影響健康成人４５例にリトナビルのカプセル剤４００ｍｇＢＩＤを３日間（４回）投与したときのＱＴｃＦ間隔変化の最大平均値（及び９５％上限信頼限界値）は５．５（７．６）ｍｓｅｃであった。ＱＴｃＦ間隔がベースラインから６０ｍｓｅｃ以上変化したか５００ｍｓｅｃを超えた例はなかった。また、３日目において軽度のＰＲ間隔延長が認められた。最大ＰＲ間隔は２５２ｍｓｅｃであった（外国人データ）。［９．１．２、１０．２参照］