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エピビル錠３００
| 一般名 | ラミブジン錠 |
|---|---|
| YJコード | 6250006F2020 |
| 剤型・規格 | 錠剤・３００ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 1158.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
次記疾患における他の抗ＨＩＶ薬との併用療法：ＨＩＶ感染症。（効能又は効果に関連する注意）５．１．無症候性ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症に関する治療開始については、ＣＤ４リンパ球数及び血漿中ＨＩＶＲＮＡ量が指標とされている。よって、本剤の使用にあたっては、患者のＣＤ４リンパ球数及び血漿中ＨＩＶＲＮＡ量を確認するとともに、最新のガイドラインを確認すること。
用法・用量
通常、成人には他の抗ＨＩＶ薬と併用して、ラミブジンとして１日量３００ｍｇを１日１回又は２回（１５０ｍｇ×２）に分けて経口投与する。なお、年齢、体重、症状により適宜増減する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．本剤と他の抗ＨＩＶ薬との併用療法において、因果関係が特定されない重篤な副作用が発現し、治療の継続が困難であると判断された場合には、本剤若しくは併用している他の抗ＨＩＶ薬の一部を減量又は休薬するのではなく、原則として本剤及び併用している他の抗ＨＩＶ薬の投与をすべて一旦中止すること。７．２．本剤は単独投与しないこと。また、ＨＩＶは感染初期から多種多様な変異株を生じ、薬剤耐性を発現しやすいことが知られているので、他の抗ＨＩＶ薬と併用すること〔１８．３参照〕。７．３．本剤の薬剤耐性プロファイル等のウイルス学的特性はエムトリシタビンと類似しているので、本剤とエムトリシタビンを含む製剤を併用しないこと。また、エムトリシタビンを含む抗ＨＩＶ療法においてウイルス学的効果が得られず、ＨＩＶ－１逆転写酵素遺伝子のＭ１８４Ｖ／Ｉ変異が認められた場合、エムトリシタビンを本剤に変更するのみで効果の改善は期待できない〔１８．３参照〕。７．４．腎機能低下したＨＩＶ感染症患者にラミブジンを３００ｍｇ単回経口投与した時、クレアチニンクリアランス（Ｃｃｒ）の低下につれてＡＵＣ増加及び最高血中濃度増加し、半減期延長し、見かけの全身クリアランスが減少した。患者の腎機能に対応する本剤の減量の標準的目安を次に示す（外国人データ）〔９．２．１、９．８高齢者の項参照〕。［患者の腎機能に対応する用法用量の目安］１）．Ｃｃｒ≧５０ｍＬ／分：ラミブジンの推奨用量３００ｍｇを１日１回又は２回（１５０ｍｇ×２）。２）．Ｃｃｒ３０～４９ｍＬ／分：ラミブジンの推奨用量１５０ｍｇを１日１回。３）．Ｃｃｒ１５～２９ｍＬ／分：ラミブジンの推奨用量初回１５０ｍｇ、その後１００ｍｇを１日１回。４）．Ｃｃｒ５～１４ｍＬ／分：ラミブジンの推奨用量初回１５０ｍｇ、その後５０ｍｇを１日１回。５）．Ｃｃｒ＜５ｍＬ／分：ラミブジンの推奨用量初回５０ｍｇ、その後２５ｍｇを１日１回。ただし、透析患者に対するラミブジンの用法用量は算出されていない。
使用上の注意情報
（警告）１．１．膵炎を発症する可能性のある小児の患者（膵炎の既往歴のある小児、膵炎を発症させることが知られている薬剤との併用療法中の小児）では、本剤の適用を考える場合には、他に十分な効果の認められる治療法がない場合にのみ十分注意して行うこと（これらの患者で膵炎を疑わせる重度腹痛、悪心・嘔吐等又は血清アミラーゼ上昇、血清リパーゼ上昇、トリグリセリド上昇等があらわれた場合は、本剤の投与を直ちに中止すること）〔８．４、９．７小児等の項、１１．１．２参照〕。１．２．Ｂ型慢性肝炎を合併している患者では、本剤の投与中止により、Ｂ型慢性肝炎が再燃するおそれがあるので、本剤の投与を中断する場合には十分注意すること。特に非代償性Ｂ型慢性肝炎の場合、本剤の投与中止により、重症化するおそれがあるので注意すること〔９．１．１参照〕。（禁忌）本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．本剤の使用に際しては、国内外のガイドライン等の最新の情報を参考に、患者又は患者に代わる適切な者に、次の事項についてよく説明し同意を得た後、使用すること。・本剤はＨＩＶ感染症の根治療法薬ではないことから、日和見感染症を含むＨＩＶ感染症の進展に伴う疾病を発症し続ける可能性があるので、本剤投与開始後の身体状況の変化については、すべて担当医に報告すること。・抗ＨＩＶ療法による効果的なウイルス抑制は、性的接触による他者へのＨＩＶ感染の危険性を低下させることが示されているが、その危険性を完全に排除することはできないこと。・抗ＨＩＶ療法が、血液等による他者へのＨＩＶ感染の危険性を低下させるかどうかは証明されていないこと。８．２．重篤な血液障害、乳酸アシドーシス、脂肪沈着による重度肝腫大（脂肪肝）、横紋筋融解症、ニューロパシー、錯乱、痙攣、心不全があらわれることがあるので、定期的に検査を行うなど観察を十分に行うこと〔１１．１．１、１１．１．３－１１．１．６参照〕。８．３．本剤を含む抗ＨＩＶ薬の多剤併用療法を行った患者で、免疫再構築症候群が報告されている（投与開始後、免疫機能が回復し、症候性のみならず無症候性日和見感染に対する炎症反応（マイコバクテリウムアビウムコンプレックス、サイトメガロウイルス、ニューモシスチス等によるもの）等が発現することがあり、また、免疫機能の回復に伴い自己免疫疾患（甲状腺機能亢進症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、ブドウ膜炎等）が発現するとの報告があるので、これらの症状を評価し、必要時には適切な治療を考慮すること）。８．４．膵炎が発症する可能性があるので、血清アミラーゼ、血清リパーゼ、トリグリセリド等の生化学的検査を定期的に行うこと〔１．１、９．７小児等の項、１１．１．２参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．Ｂ型肝炎ウイルス感染を合併している患者：本剤の投与を中断する場合には十分注意すること。Ｂ型慢性肝炎を合併している患者では、本剤の投与中止により、Ｂ型慢性肝炎が再燃するおそれがある。特に非代償性Ｂ型慢性肝炎の場合、本剤の投与中止により、重症化するおそれがある〔１．２参照〕。（腎機能障害患者）９．２．１．腎機能障害（Ｃｃｒが５０ｍＬ／ｍｉｎ未満）を有する患者：Ｃｃｒを測定し、減量するか又は投与間隔を延長すること（高い血中濃度が持続するおそれがある）〔７．４参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（本剤はヒト胎盤を通過し、出生児の血清中ラミブジン濃度は、分娩時の母親の血清中及び臍帯血中の濃度と同じであることが報告されている（外国人データ）、動物実験（ウサギ）で胎仔毒性（早期胚死亡数増加）が報告されている）。ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）を子宮内曝露又は周産期曝露された新生児及び乳児において、ミトコンドリア障害によると考えられる軽微で一過性血清乳酸値上昇が報告されており、非常にまれに発育遅延、てんかん様発作、他の神経疾患も報告されている。しかしながら、これら事象とＮＲＴＩの子宮内曝露、周産期曝露との関連性は確立していない。（授乳婦）授乳を避けさせること。経口投与されたラミブジンはヒト乳汁中に排泄されることが報告されている（乳汁中濃度：＜０．５－８．２μｇ／ｍＬ）（外国人データ）。ラミブジンの母体血漿中濃度に対する乳汁中濃度の比は０．６～３．３であることが報告されている（外国人データ）。乳児の血清中のラミブジン濃度は１８～２８ｎｇ／ｍＬであったとの報告がある（外国人データ）。（小児等）小児等を対象とした本剤と他の抗ＨＩＶ薬との併用投与の安全性及び有効性を指標とした臨床試験は実施していない。膵炎を発症する可能性のある小児の患者（膵炎の既往歴のある小児、膵炎を発症させることが知られている薬剤との併用療法中の小児）では、本剤の適用を考える場合には、他に十分な効果の認められる治療法がない場合にのみ十分注意して行うこと〔１．１、８．４、１１．１．２参照〕。（高齢者）患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（腎機能が低下していることが多いため、高い血中濃度が持続するおそれがあり、本剤は、主として未変化体として腎から排泄される）。（相互作用）１０．２．併用注意：１）．スルファメトキサゾール・トリメトプリム［本剤のＡＵＣが４３％増加し、本剤の全身クリアランスが３０％・腎クリアランスが３５％減少したとの報告がある（腎臓における排泄がトリメトプリムと競合すると考えられている）］。２）．ソルビトール［経口ソルビトール溶液（ソルビトールとして３．２ｇ、１０．２ｇ、１３．４ｇ）とラミブジンの併用により、ラミブジンのＡＵＣが減少＜それぞれ１８％・３６％・４２％減少＞したとの報告がある（ソルビトールによりラミブジンの吸収が抑制されると考えられている）］。（過量投与）１３．１．処置過量投与時、ラミブジンは血液透析により一部除去される（ラミブジン３００ｍｇ投与時に、投与約２時間後から４時間血液透析したとき、ＡＵＣ０－ｉｎｆが約２４％低下することが報告されている）。（その他の注意）１５．２．非臨床試験に基づく情報遺伝毒性試験において弱い染色体異常誘発作用を示したとの報告がある。また、長期のがん原性試験において発がん性を認めなかったとの報告がある。ヒト末梢血リンパ球を用いた染色体異常試験では３００μｇ／ｍＬ以上で染色体異常試験陽性、マウスリンパ腫細胞を用いた遺伝子突然変異試験では２０００μｇ／ｍＬ以上で遺伝子突然変異試験陽性を示した。マウス及びラットを用いた長期のがん原性試験では、臨床用量におけるヒト全身曝露量（ＡＵＣ）の１０倍（マウス）及び５８倍（ラット）までの曝露量において、発がん性は認められなかった。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次のような副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．重篤な血液障害：赤芽球癆（０．０３％）、汎血球減少（０．６％）、貧血（６．１％）、白血球減少（２．２％）、好中球減少（０．８％）、血小板減少（１．２％）〔８．２参照〕。１１．１．２．膵炎（０．３％）：血清アミラーゼ上昇、血清リパーゼ上昇、トリグリセリド上昇等の検査値の上昇がみられた場合には、直ちに本剤の投与を中止すること。また、重度腹痛、悪心・嘔吐等の症状がみられた場合にも直ちに本剤の投与を中止し、生化学的検査（血清アミラーゼ、血清リパーゼ、トリグリセリド等）及び画像診断等による観察を十分行うこと〔１．１、８．４、９．７小児等の項参照〕。１１．１．３．乳酸アシドーシス（０．５％）、脂肪沈着による重度肝腫大（脂肪肝）（０．３％）：乳酸アシドーシス又は肝毒性が疑われる臨床症状や肝毒性が疑われる検査値異常が認められた場合には、本剤の投与を一時中止すること（特に、肝疾患の危険因子を有する患者においては注意すること）。本剤を含むＮＲＴＩの単独投与又はこれらの併用療法により、重篤な乳酸アシドーシス（全身倦怠、食欲不振、急な体重減少、胃腸障害、呼吸困難、頻呼吸等）、肝毒性（脂肪沈着による重度肝腫大、脂肪肝を含む）が、女性に多く報告されている〔８．２参照〕。１１．１．４．横紋筋融解症（０．１％）〔８．２参照〕。１１．１．５．ニューロパシー（０．８％）、錯乱（頻度不明）、痙攣（０．１％）〔８．２参照〕。１１．１．６．心不全（０．１％）〔８．２参照〕。１１．２．その他の副作用１）．血液：（１％未満）リンパ節症、平均赤血球容積増加（ＭＣＶ増加）、リンパ球減少。２）．消化器：（１％～１４％未満）下痢、嘔気、腹痛、（１％未満）胃炎、消化不良、鼓腸放屁、嘔吐、食欲不振、（頻度不明）痔核、腹部痙直。３）．全身症状：（１％～１４％未満）体脂肪再分布／体脂肪蓄積（胸部脂肪増加、体幹部脂肪増加、末梢部脂肪減少、顔面脂肪減少、野牛肩、血清脂質増加、血糖増加）、（１％未満）倦怠感、発熱、頭痛、疼痛、体重減少、疲労、無力症、（頻度不明）体温調節障害。４）．肝臓：（１％～１４％未満）肝機能検査値異常（ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇等）。５）．腎臓：（１％未満）血清クレアチニン上昇。６）．筋骨格：（１％未満）関節痛、筋肉痛、筋痙直、（頻度不明）骨痛。７）．精神神経系：（１％～１４％未満）末梢神経障害、（１％未満）めまい、睡眠障害、うつ病、不安感、（頻度不明）感情障害、錯感覚。８）．代謝・内分泌系：（１％～１４％未満）血中尿酸上昇、高乳酸塩血症、（１％未満）アミラーゼ上昇、（頻度不明）脱水（脱水症）。９）．循環器：（頻度不明）心筋症。１０）．呼吸器：（１％未満）咳、肺炎、呼吸困難、咽頭痛、気管支炎、（頻度不明）鼻炎、副鼻腔炎、耳管炎、呼吸障害、上気道炎。１１）．過敏症：（頻度不明）アレルギー反応。１２）．皮膚：（１％～１４％未満）発疹（皮膚炎、湿疹、皮疹を含む）、（１％未満）脱毛、皮膚そう痒、発汗、ざ瘡・毛嚢炎。１３）．その他：（１％～１４％未満）トリグリセリド上昇・血清コレステロール上昇、（１％未満）ＣＫ上昇、敗血症、血糖値上昇、（頻度不明）重炭酸塩上昇、重炭酸塩低下、血糖値低下、総蛋白上昇、総蛋白低下。発現頻度には使用成績調査の結果を含む。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ラミブジンは細胞内でリン酸化され、ＨＩＶを感染させた細胞内での半減期が約１２時間の活性化型の三リン酸化体に変換される。ラミブジン‐三リン酸化体はＨＩＶの逆転写酵素によりデオキシシチジン三リン酸の代わりにウイルスＤＮＡ鎖に取り込まれ、ＤＮＡ鎖の伸長を停止させることによりＨＩＶの複製を阻害する。また、ラミブジン三リン酸化体はＨＩＶの逆転写酵素を競合的に阻害する。一方、ｉｎｖｉｔｒｏで、ヒト末梢血リンパ球、リンパ球系・単球‐マクロファージ系の株化細胞及び種々のヒト骨髄前駆細胞に対するラミブジンの細胞毒性は弱かった。１８．２抗ウイルス作用ＩｎｖｉｔｒｏでのラミブジンのＨＩＶ‐１（ＲＦ、ＧＢ８、Ｕ４５５及びＩＩＩＢ）に対するＩＣ５０値は６７０ｎＭ以下、ＨＩＶ‐２ＲＯＤに対するＩＣ５０値は４０ｎＭであった。Ｉｎｖｉｔｒｏでアバカビル、ジダノシン、ネビラピン、ザルシタビン及びジドブジンとの相加又は相乗作用が認められた。また、ｉｎｖｉｔｒｏにおいて、ラミブジンは単独で、ジドブジン耐性臨床分離株の平均ｐ２４抗原量を薬物無処置群に比べ６６～８０％低下させた。Ｉｎｖｉｔｒｏでの２６種のＨＩＶ‐１臨床分離株［グループＭ（サブタイプＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ）］並びに３種類のＨＩＶ‐２臨床分離株に対するラミブジンのＩＣ５０値（平均値）はＨＩＶ‐１株及びＨＩＶ‐２株でそれぞれ４０ｎＭ（範囲は１～１２０ｎＭ）及び４２ｎＭ（範囲は２～１２０ｎＭ）であった。１８．３薬剤耐性ラミブジンを含む抗ＨＩＶ薬で治療を受けたＨＩＶ‐１感染症患者で発現するラミブジン耐性ＨＩＶ‐１には、ＨＩＶ逆転写酵素の活性部位に近い１８４番目のアミノ酸のメチオニンからバリンへの変異（Ｍ１８４Ｖ）がみられる。このＭ１８４Ｖ変異の結果、ウイルスのラミブジンに対する感受性は著明に低下し、ｉｎｖｉｔｒｏでのウイルスの複製能力は低下する。Ｉｎｖｉｔｒｏにおいて、ジドブジン耐性臨床分離株にラミブジン耐性変異を導入すると、ジドブジンに対する感受性は回復することが確認されている。また、抗ＨＩＶ薬の治療経験のない患者にジドブジン及びラミブジンを併用することにより、ジドブジン耐性ウイルスの出現が遅延する。さらに、抗ＨＩＶ薬（ラミブジンを含む）の多剤併用療法はＭ１８４Ｖ変異ウイルスを有する患者と同様、抗ＨＩＶ薬の治療経験のない患者においても有効性が確認されている。［７．２、７．３参照］１８．４交差耐性ジドブジン及びサニルブジンは、ラミブジン耐性ＨＩＶ‐１に対し抗ウイルス活性を維持する。アバカビルはＭ１８４Ｖ変異のみが認められているウイルスに対しては、抗ウイルス活性を維持する。また、ジダノシン及びザルシタビンは、Ｍ１８４Ｖ変異ウイルスに対して感受性が低下するというｉｎｖｉｔｒｏでの報告があるが、これらの感受性の低下と臨床効果の関係は明らかにされていない。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内第ＩＩ相試験試験開始前のＣＤ４リンパ球数が１００～４００／ｍｍ３の１２歳以上のＨＩＶ感染症患者４２例を対象とした多施設共同オープン試験（ラミブジン１５０ｍｇ１日２回投与とジドブジン１００ｍｇ１日４回投与）で、有効性評価対象症例３７例での臨床評価の概要は次のとおりである。ＣＤ４リンパ球数は、試験開始時の平均２２０．８／ｍｍ３から４週後には約２５／ｍｍ３増加し、８週後から２４週後までの増加量は４．６～３４．０／ｍｍ３で推移した。ＣＤ４リンパ球数の推移を添付文書の図‐１に示した。ＣＤ４パーセントは、開始時の１８．８１％から４週後には２０．０３％へ有意に増加し、８週後から２４週後まではほとんど変動なく約２０％で推移した。血漿中ＨＩＶＲＮＡ量は、試験開始時の平均３．８ｌｏｇ１０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬから４週後には１．６ｌｏｇ１０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ有意に減少し、８週後から２４週後までは０．７～１．２ｌｏｇ１０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ減少した。血漿中ＨＩＶＲＮＡ量の推移を添付文書の図‐２に示した。図‐１ＣＤ４リンパ球数の推移（平均値±標準偏差）＜＜図省略＞＞図‐２血漿中ＨＩＶＲＮＡ量の推移（平均値±標準偏差）＜＜図省略＞＞４２例中３０例（７１．４％）に副作用が認められ、主な副作用は赤血球減少等の貧血（２２件）、空腹時血糖値上昇（６件）、嘔気（４件）、食欲不振（３件）であった。１７．１．２海外第ＩＩＩ相試験（ジドブジンによる治療経験が４週間以内の患者群）（１）試験Ａ３００１ＣＤ４リンパ球数が２００～５００／ｍｍ３の１２歳以上のＨＩＶ感染症患者３６６例を対象とした二重盲検比較試験（ラミブジン１５０ｍｇ１日２回投与とジドブジン２００ｍｇ１日３回投与の併用群９２例、ラミブジン３００ｍｇ１日２回注）投与とジドブジン２００ｍｇ１日３回投与の併用群９４例、ラミブジン３００ｍｇ１日２回注）投与群８７例、ジドブジン２００ｍｇ１日３回投与群９３例）において薬剤を５２週間投与した。ラミブジンとジドブジンの併用投与群ではＣＤ４リンパ球数が、試験開始から２４週以降もジドブジン単独投与群に比べ有意に増加していたが、ラミブジンの投与量による効果の差はなかった。２４週間の治療中のＣＤ４リンパ球数の推移を添付文書の図‐３に示した。また、血漿中ＨＩＶＲＮＡ量の減少についても同様であった。ラミブジンとジドブジンの併用療法はジドブジン単独療法よりもＣＤ４リンパ球数及び血漿中ＨＩＶＲＮＡ量を有意に改善した。試験開始時からラミブジン投与２４週間後の血漿中ＨＩＶＲＮＡ量の推移を添付文書の図‐４に示した。ラミブジンとジドブジンとの併用療法中の血漿ウイルスＲＮＡ測定値における変化に関する臨床上の意義は確立されていない。副作用発現頻度は、ラミブジン１５０ｍｇ１日２回投与とジドブジン２００ｍｇ１日３回投与の併用群で７０％（６４例／９２例）、ラミブジン３００ｍｇ１日２回注）投与とジドブジン２００ｍｇ１日３回投与の併用群で６７％（６３例／９４例）及びラミブジン３００ｍｇ１日２回注）投与群で５５％（４８例／８７例）であった。主な副作用は、ラミブジン１５０ｍｇ１日２回投与とジドブジン２００ｍｇ１日３回投与の併用群で嘔気４５％（４１例／９２例）、頭痛３０％（２８例／９２例）及び倦怠感・疲労２５％（２３例／９２例）、ラミブジン３００ｍｇ１日２回注）投与とジドブジン２００ｍｇ１日３回投与の併用群で嘔気３９％（３７例／９４例）、頭痛２７％（２５例／９４例）及び倦怠感・疲労２１％（２０例／９４例）、ラミブジン３００ｍｇ１日２回注）投与群で頭痛２０％（１７例／８７例）、嘔気１４％（１２例／８７例）及びニューロパシー１４％（１２例／８７例）であった。（２）試験Ｂ３００１ＣＤ４リンパ球数が１００～４００／ｍｍ３の１８歳以上のＨＩＶ感染症患者１２９例を対象とした二重盲検比較試験（ラミブジン３００ｍｇ１日２回注）投与とジドブジン２００ｍｇ１日３回投与の併用群６５例、ジドブジン２００ｍｇ１日３回投与群６４例）において薬剤を４８週間投与した。ジドブジン単独投与群では、試験開始から２４週後にはＣＤ４リンパ球数がほぼ投与前値に戻ったが、ラミブジンとジドブジンの併用投与群では、試験開始から４８週後まで増加していた。２４週間の治療中のＣＤ４リンパ球数の推移を添付文書の図‐５に示した。また、血漿中ＨＩＶＲＮＡ量の減少についても同様であった。ラミブジンとジドブジンの併用療法はジドブジン単独療法よりもＣＤ４リンパ球数及び血漿中ＨＩＶＲＮＡ量を有意に改善した。副作用発現頻度は、ラミブジンとジドブジンの併用群で６２％（４０例／６５例）であった。主な副作用は、嘔気２９％（１９例／６５例）、倦怠感・疲労１５％（１０例／６５例）及び頭痛１１％（７例／６５例）であった。図‐３試験Ａ３００１におけるＣＤ４リンパ球数の推移（平均値）＜＜図省略＞＞図‐４試験Ａ３００１における血漿中ＨＩＶＲＮＡ量の推移（平均値）＜＜図省略＞＞図‐５試験Ｂ３００１におけるＣＤ４リンパ球数の推移（平均値）＜＜図省略＞＞１７．１．３海外第ＩＩＩ相試験（２４週間以上のジドブジン療法を受けたことのある患者群）（１）試験Ａ３００２ＣＤ４リンパ球数が１００～３００／ｍｍ３の１８歳以上のＨＩＶ感染症患者２５４例を対象とした二重盲検比較試験（ラミブジン１５０ｍｇ１日２回投与とジドブジン２００ｍｇ１日３回投与の併用群８４例、ラミブジン３００ｍｇ１日２回注）投与とジドブジン２００ｍｇ１日３回投与の併用群８４例、ジドブジン２００ｍｇ１日３回投与とザルシタビン０．７５ｍｇ１日３回投与の併用群８６例）において薬剤を５２週間投与した。ラミブジンとジドブジンの併用投与群では、ＣＤ４リンパ球数が試験開始から２４週以降もジドブジンとザルシタビンの併用投与群に比べ有意に増加していたが、ラミブジンの投与量による効果の差はなかった。２４週間の治療中のＣＤ４リンパ球数の推移を添付文書の図‐６に示した。ラミブジンとジドブジンの併用投与群では、血漿中ＨＩＶＲＮＡ量が試験開始から２４週目までジドブジンとザルシタビンの併用投与群よりも減少していたが、その後は３群間に差は認められなかった。ラミブジンとジドブジンの併用療法はジドブジンとザルシタビンの併用療法よりもＣＤ４リンパ球数及び血漿中ＨＩＶＲＮＡ量を有意に改善した。試験開始時からラミブジン投与２４週間後の血漿中ＨＩＶＲＮＡ量の推移を添付文書の図‐７に示した。ラミブジンとジドブジンとの併用療法中の血漿ウイルスＲＮＡ測定値における変化に関する臨床上の意義は確立されていない。副作用発現頻度は、ラミブジン１５０ｍｇ１日２回投与とジドブジン２００ｍｇ１日３回投与の併用群で６５％（５５例／８４例）及びラミブジン３００ｍｇ１日２回注）投与とジドブジン２００ｍｇ１日３回投与の併用群で６０％（５０例／８４例）あった。主な副作用は、ラミブジン１５０ｍｇ１日２回投与とジドブジン２００ｍｇ１日３回投与の併用群で倦怠感・疲労１９％（１６例／８４例）、嘔気１７％（１４例／８４例）、ニューロパシー１７％（１４例／８４例）及び頭痛１５％（１３例／８４例）、ラミブジン３００ｍｇ１日２回注）投与とジドブジン２００ｍｇ１日３回投与の併用群で嘔気１７％（１４例／８４例）、ニューロパシー１７％（１４例／８４例）、頭痛１５％（１３例／８４例）及び倦怠感・疲労１４％（１２例／８４例）であった。（２）試験Ｂ３００２ＣＤ４リンパ球数が１００～４００／ｍｍ３の１８歳以上のＨＩＶ感染症患者２２３例を対象とした二重盲検比較試験（ラミブジン１５０ｍｇ１日２回投与とジドブジン２００ｍｇ１日３回投与の併用群７５例、ラミブジン３００ｍｇ１日２回注）投与とジドブジン２００ｍｇ１日３回投与の併用群７５例、ジドブジン２００ｍｇ１日３回投与群７３例）において薬剤を２４週間投与した。ラミブジンとジドブジンの併用投与群では、ＣＤ４リンパ球数がジドブジン単独投与群に比べ有意に増加していたが、ラミブジンの投与量による効果の差はなかった。２４週間の治療中のＣＤ４リンパ球数の推移を添付文書の図‐８に示した。血漿中ＨＩＶＲＮＡ量の減少についても同様であった。ラミブジンとジドブジンの併用療法はジドブジン単独療法よりもＣＤ４リンパ球数及び血漿中ＨＩＶＲＮＡ量を有意に改善した。副作用発現頻度は、ラミブジン１５０ｍｇ１日２回投与とジドブジン２００ｍｇ１日３回投与の併用群で４０％（３０例／７５例）及びラミブジン３００ｍｇ１日２回注）投与とジドブジン２００ｍｇ１日３回投与の併用群で４５％（３４例／７５例）であった。主な副作用は、ラミブジン１５０ｍｇ１日２回投与とジドブジン２００ｍｇ１日３回投与の併用群で頭痛１３％（１０例／７５例）、嘔気９％（７例／７５例）及び下痢８％（６例／７５例）、ラミブジン３００ｍｇ１日２回注）投与とジドブジン２００ｍｇ１日３回投与の併用群で嘔気１１％（８例／７５例）、嘔気・嘔吐８％（６例／７５例）及び倦怠感・疲労８％（６例／７５例）であった。図‐６試験Ａ３００２におけるＣＤ４リンパ球数の推移（平均値）＜＜図省略＞＞図‐７試験Ａ３００２における血漿中ＨＩＶＲＮＡ量の推移（平均値）＜＜図省略＞＞図‐８試験Ｂ３００２におけるＣＤ４リンパ球数の推移（平均値）＜＜図省略＞＞１７．１．４海外第ＩＩ／ＩＩＩ相試験（投与回数の比較試験：ＥＰＶ２０００１）血漿中ＨＩＶＲＮＡ量が４００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以上の抗ＨＩＶ薬による治療経験がない１８歳以上のＨＩＶ感染症患者５５４例を対象とした二重盲検比較試験（ジドブジン３００ｍｇ１日２回とエファビレンツ６００ｍｇ１日１回の併用による、ラミブジン３００ｍｇ１日１回投与群２７８例又はラミブジン１５０ｍｇ１日２回投与群２７６例）において、４８週間の治療中に血漿中ＨＩＶＲＮＡ量が検出限界（４００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ）未満であった患者の比率の推移を添付文書の図‐９に示した。投与４８週後にＨＩＶＲＮＡ量が４００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満であった患者の比率は、ラミブジン３００ｍｇ１日１回投与群が６７％、ラミブジン１５０ｍｇ１日２回投与群が６５％であった。さらに、ＨＩＶＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満であった患者の比率では、それぞれ６１％、６３％であった。また、投与４８週後のＣＤ４リンパ球数の増加量（中央値）は、それぞれ１４４／ｍｍ３、１４６／ｍｍ３であった。図‐９血漿中ＨＩＶＲＮＡ量が４００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満の患者の比率注１）ＲｏｃｈｅＡＭＰＬＩＣＯＲＨＩＶ‐１ＭＯＮＩＴＯＲ注２）治療が中止されることなく血漿中ＨＩＶＲＮＡ量が４００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満を達成しかつ維持された患者の比率＜＜図省略＞＞なお、本試験における試験成績の要約を表‐２に示した。表‐２試験成績の要約－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－結果ラミブジン３００ｍｇ１日１回＋ジドブジン＋エファビレンツ（ｎ＝２７８）ラミブジン１５０ｍｇ１日２回＋ジドブジン＋エファビレンツ（ｎ＝２７６）レスポンダー注１）６７％６５％ウイルス学的な治療失敗注２）８％８％症状の進行による中止＜１％０％有害事象による中止６％１２％その他の理由による中止注３）１８％１４％（ｎ＝Ｉｎｔｅｎｔ‐ｔｏ‐ｔｒｅａｔａｎａｌｙｓｉｓ）注１）血漿中ＨＩＶＲＮＡ量が４００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満となり投与４８週後まで維持された患者の比率注２）血漿中ＨＩＶＲＮＡ量が減少したが投与４８週後までにリバウンドを起こした患者、ウイルス学的に治療が失敗した患者、担当医師によりウイルス学的な効果が不十分と判断された患者、４８週間を通じてＨＩＶＲＮＡ量が減少しなかった患者注３）同意の撤回、試験途中でフォローアップ不可、プロトコール違反、試験スケジュールの規約違反、割り付け後に投与が開始されなかった、等－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．５海外第ＩＶ相試験（試験ＥＰＶ４０００１）治療経験がないアジア（タイ）人のＨＩＶ感染症患者１５９例を対象とした非盲検、無作為割付試験（ジドブジン３００ｍｇ１日２回投与とアバカビル３００ｍｇ１日２回投与の併用による、ラミブジン３００ｍｇ１日１回投与群５４例、又はラミブジン１５０ｍｇ１日２回投与群５２例）において、投与４８週後の血漿中ＨＩＶＲＮＡ量が４００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満であった患者の比率は、ラミブジン３００ｍｇ１日１回投与群が６１％、ラミブジン１５０ｍｇ１日２回投与群が７５％であった。さらに、血漿中ＨＩＶＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満であった患者の比率では、それぞれ５４％、６７％であった。また、投与４８週後のＣＤ４リンパ球数の増加量（中央値）は、ラミブジン３００ｍｇ１日１回投与群が１６６／ｍｍ３、ラミブジン１５０ｍｇ１日２回投与群が２１６／ｍｍ３であった。（本試験では他にジドブジン３００ｍｇ１日２回投与とアバカビル６００ｍｇ１日１回投与の併用によるラミブジン１５０ｍｇ１日２回投与群として５３例が組み入れられた。）１７．１．６海外臨床試験（小児）ラミブジン単独投与中の小児患者９７例のうち１４例（１４％）に膵炎、１３例（１３％）に知覚異常及び神経障害が報告され、３例は投与を中止した。小児患者（年齢３ヵ月～１８歳）を対象としたラミブジン＋ジダノシン併用投与群、ラミブジン＋ジドブジン併用投与群及びラミブジン＋ジドブジン＋ジダノシン併用投与群の３群でのオープン試験による比較試験において、４７例のうち７例（１５％）に膵炎が発症した。なお各薬剤の投与量は、ラミブジンは４ｍｇ／ｋｇを１２時間毎に１日２回、ジドブジンは１８０又は９０ｍｇ／ｍ２を６時間毎に１日４回、ジダノシンは１３５ｍｇ／ｍ２を１２時間毎に１日２回である。ただしラミブジンの全身クリアランスと年齢の関係から、米国における３ヵ月から１２歳までの小児に対する用法・用量はラミブジン１回４ｍｇ／ｋｇ１日２回（最高１５０ｍｇ１日２回）投与とされている。小児における非比較対照第Ｉ／ＩＩ相臨床試験の臨床検査値異常の抜粋を表‐３に示した。表‐３小児患者を対象とした非比較対照第Ｉ／ＩＩ相臨床試験における臨床検査値異常の発現頻度－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－検査（異常値）試験開始時に正常であった患者％（ｎ）試験開始時に異常であった患者％（ｎ）好中球減少症（好中球数＜７５０／ｍｍ３）２２％（５５）４５％（３３）貧血（ヘモグロビン＜８．０ｇ／ｄＬ）２％（５０）２４％（４６）血小板減少症（血小板数＜４０，０００／ｍｍ３）０％（６８）２５％（１２）ＡＳＴ（＞正常値の上限の５倍）４％（５１）２９％（４２）ＡＬＴ（＞正常値の上限の５倍）０％（２９）１９％（５７）アミラーゼ（＞正常値の上限の２倍）３％（６９）２３％（１３）（ｎ＝評価した患者数）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－注）本剤の承認された用法及び用量は、「通常、成人には他の抗ＨＩＶ薬と併用して、ラミブジンとして１日量３００ｍｇを１日１回又は２回（１５０ｍｇ×２）に分けて経口投与する。なお、年齢、体重、症状により適宜増減する。」である。