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オキサリプラチン点滴静注液２００ｍｇ「ニプロ」
| 一般名 | オキサリプラチン注射液 |
|---|---|
| YJコード | 4291410A3137 |
| 剤型・規格 | 液剤・２００ｍｇ４０ｍＬ１瓶 |
| 薬価 | 7669.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
１）．治癒切除不能な進行・再発の結腸癌、治癒切除不能な進行・再発の直腸癌。２）．結腸癌における術後補助療法。３）．治癒切除不能な膵癌。４）．胃癌。５）．小腸癌。（効能又は効果に関連する注意）５．１．〈結腸癌における術後補助療法〉国内での結腸癌における術後補助療法に関する検討は行われていない〔１７．１．１２、１７．１．１３参照〕。５．２．〈結腸癌における術後補助療法〉臨床試験の投与対象及び病期ごとの結果を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．１２、１７．１．１３参照〕。５．３．〈治癒切除不能な膵癌〉患者の病期、全身状態、ＵＧＴ１Ａ１（イリノテカン塩酸塩水和物の活性代謝物（ＳＮ－３８）の主な代謝酵素の一分子種である）遺伝子多型等について、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．１４、１７．１．１５参照〕。５．４．〈治癒切除不能な膵癌〉本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。
用法・用量
治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌、結腸癌における術後補助療法及び胃癌にはＡ法又はＢ法を、治癒切除不能な膵癌及び小腸癌にはＡ法を使用する。なお、患者の状態により適宜減量する。Ａ法：他の抗悪性腫瘍剤との併用において、通常、成人にはオキサリプラチンとして８５ｍｇ／㎡（体表面積）を１日１回静脈内に２時間で点滴投与し、少なくとも１３日間休薬する。これを１サイクルとして投与を繰り返す。Ｂ法：他の抗悪性腫瘍剤との併用において、通常、成人にはオキサリプラチンとして１３０ｍｇ／㎡（体表面積）を１日１回静脈内に２時間で点滴投与し、少なくとも２０日間休薬する。これを１サイクルとして投与を繰り返す。（用法及び用量に関連する注意）７．１．〈効能共通〉本剤の用法及び用量は、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知した上で、本剤と併用する他の抗悪性腫瘍剤に応じて選択すること〔１７．１．３－１７．１．１６参照〕。７．２．〈効能共通〉国内臨床第１相試験において、単剤では１３０ｍｇ／㎡（体表面積）の耐容性が認められているが、本剤を単剤で用いた場合は、その有用性は確立していない〔１７．１．２参照〕。７．３．〈効能共通〉国内臨床第１／２相試験において、本剤は、レボホリナート及びフルオロウラシルの急速静脈内投与法での併用療法は、耐容性が認められているが、その有用性は確立していない〔１７．１．１参照〕。７．４．〈効能共通〉米国の添付文書中には、本剤とホリナート及びフルオロウラシルの静脈内持続投与法との併用療法（国内において、ホリナート注射剤の「結腸・直腸癌に対するフルオロウラシルの抗腫瘍効果の増強」に関する効能・効果は承認されていない）を行う場合、次のような投与スケジュール（ＦＯＬＦＯＸ４法）を２週毎に行うことが推奨されるとの記載がある。１）．〈効能共通〉第１日目：別々のバッグから５％ブドウ糖注射液２５０～５００ｍＬに溶解した本剤８５ｍｇ／㎡及び５％ブドウ糖注射液に溶解したホリナート２００ｍｇ／㎡（レボホリナート１００ｍｇ／㎡に相当する）を１２０分かけて同時に点滴静注する。その後フルオロウラシル４００ｍｇ／㎡を２～４分間で急速静脈内投与し、引き続き５％ブドウ糖注射液５００ｍＬ（推奨）に溶解したフルオロウラシル６００ｍｇ／㎡を２２時間かけて持続静注する。２）．〈効能共通〉第２日目：ホリナート２００ｍｇ／㎡（レボホリナート１００ｍｇ／㎡に相当する）を１２０分かけて点滴静注し、その後フルオロウラシル４００ｍｇ／㎡を２～４分間で急速静脈内投与、引き続き５％ブドウ糖注射液５００ｍＬ（推奨）に溶解したフルオロウラシル６００ｍｇ／㎡を２２時間かけて持続静注する。また、米国の添付文書中には、次の投与可能条件、減量基準の記載がある。１）．〈効能共通〉２サイクル目以降の投与可能条件（投与予定日に確認し、当該条件を満たす状態へ回復するまで投与を延期する）：好中球数１５００／ｍｍ３以上、血小板数７５０００／ｍｍ３以上［米国の添付文書中の記載］。２）．〈効能共通〉［減量基準（前回の投与後に発現した有害事象により判断する）］①．〈効能共通〉好中球数の最悪時の程度：好中球数５００／ｍｍ３未満で治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌の場合、次回投与量：本剤を６５ｍｇ／㎡に減量、フルオロウラシルを２０％減量（３００ｍｇ／㎡の急速静脈内投与及び５００ｍｇ／㎡の２２時間持続静注）［米国の添付文書中の記載］。②．〈効能共通〉好中球数の最悪時の程度：好中球数５００／ｍｍ３未満で結腸癌における術後補助療法の場合、次回投与量：本剤を７５ｍｇ／㎡に減量、フルオロウラシルを２０％減量（３００ｍｇ／㎡の急速静脈内投与及び５００ｍｇ／㎡の２２時間持続静注）［米国の添付文書中の記載］。③．〈効能共通〉発熱性好中球減少症で治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌の場合、次回投与量：本剤を６５ｍｇ／㎡に減量、フルオロウラシルを２０％減量（３００ｍｇ／㎡の急速静脈内投与及び５００ｍｇ／㎡の２２時間持続静注）［米国の添付文書中の記載］。④．〈効能共通〉発熱性好中球減少症で結腸癌における術後補助療法の場合、次回投与量：本剤を７５ｍｇ／㎡に減量、フルオロウラシルを２０％減量（３００ｍｇ／㎡の急速静脈内投与及び５００ｍｇ／㎡の２２時間持続静注）［米国の添付文書中の記載］。⑤．〈効能共通〉血小板数の最悪時の程度：血小板数５００００／ｍｍ３未満で治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌の場合、次回投与量：本剤を６５ｍｇ／㎡に減量、フルオロウラシルを２０％減量（３００ｍｇ／㎡の急速静脈内投与及び５００ｍｇ／㎡の２２時間持続静注）［米国の添付文書中の記載］。⑥．〈効能共通〉血小板数の最悪時の程度：血小板数５００００／ｍｍ３未満で結腸癌における術後補助療法の場合、次回投与量：本剤を７５ｍｇ／㎡に減量、フルオロウラシルを２０％減量（３００ｍｇ／㎡の急速静脈内投与及び５００ｍｇ／㎡の２２時間持続静注）［米国の添付文書中の記載］。⑦．〈効能共通〉Ｇｒａｄｅ３以上の消化器系有害事象（予防的治療の施行にもかかわらず発現）で治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌の場合（Ｇｒａｄｅ３：ＮＣＩ－ＣＴＣｖｅｒｓｉｏｎ２．０（１９９８年））、次回投与量：本剤を６５ｍｇ／㎡に減量、フルオロウラシルを２０％減量（３００ｍｇ／㎡の急速静脈内投与及び５００ｍｇ／㎡の２２時間持続静注）［米国の添付文書中の記載］。⑧．〈効能共通〉Ｇｒａｄｅ３以上の消化器系有害事象（予防的治療の施行にもかかわらず発現）で結腸癌における術後補助療法の場合（Ｇｒａｄｅ３：ＮＣＩ－ＣＴＣｖｅｒｓｉｏｎ１（１９８２年））、次回投与量：本剤を７５ｍｇ／㎡に減量、フルオロウラシルを２０％減量（３００ｍｇ／㎡の急速静脈内投与及び５００ｍｇ／㎡の２２時間持続静注）［米国の添付文書中の記載］。７．５．〈効能共通〉カペシタビンとの併用療法（ＸＥＬＯＸ法）を行う場合には、次の投与可能条件及び減量基準を参考にすること。１）．〈効能共通〉ＸＥＬＯＸ法を行う場合の２サイクル目以降の投与可能条件（投与予定日に確認し、当該条件を満たす状態へ回復するまで投与を延期する）：好中球数１５００／ｍｍ３以上、血小板数７５０００／ｍｍ３以上。２）．〈効能共通〉ＸＥＬＯＸ法を行う場合の減量基準：前回の投与後に発現したＧｒａｄｅ３以上の有害事象（Ｇｒａｄｅ３：ＣＴＣＡＥｖｅｒｓｉｏｎ３．０（２００３年））、次回投与量：１回目発現時は本剤を１００ｍｇ／㎡に減量、２回目発現時は本剤を８５ｍｇ／㎡に減量。７．６．〈結腸癌における術後補助療法〉レボホリナート及びフルオロウラシルの静脈内持続投与法との併用では投与期間が１２サイクルを超えた場合、カペシタビンとの併用では投与期間が８サイクルを超えた場合の有効性及び安全性は確立していない（投与経験がない）。７．７．〈治癒切除不能な膵癌〉イリノテカン塩酸塩水和物、レボホリナート、フルオロウラシルとの併用療法（ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ法）を行う場合には、次の投与可能条件、減量基準及び減量時の投与量を参考にすること。１）．〈治癒切除不能な膵癌〉ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ法を行う場合の２サイクル目以降の投与可能条件（投与予定日に確認し、当該条件を満たす状態へ回復するまで投与を延期するとともに、「減量基準」及び「減量時の投与量」を参考に、投与再開時に減量すること）：好中球数１５００／ｍｍ３以上、血小板数７５０００／ｍｍ３以上。２）．〈治癒切除不能な膵癌〉ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ法を行う場合の減量基準：前回の投与後にいずれかの程度に該当する副作用が発現した場合は、該当する毎に、次の減量方法に従って、投与レベルを１レベル減量する（「減量時の投与量」を参考にすること）、また、いずれかの程度に該当する好中球減少又は血小板減少が発現した場合は、以降のフルオロウラシル急速静脈内投与を中止する。①．〈治癒切除不能な膵癌〉好中球減少：次のいずれかの条件を満たす場合：ａ．〈治癒切除不能な膵癌〉ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ法を行う場合で２サイクル目以降の好中球数の投与可能条件を満たさず投与を延期：イリノテカン塩酸塩水和物を優先的に減量する（ただし、イリノテカン塩酸塩水和物の投与レベルが本剤より低い場合は、イリノテカン塩酸塩水和物と同じレベルになるまで本剤を減量する）。ｂ．〈治癒切除不能な膵癌〉ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ法を行う場合で好中球減少＜５００／ｍｍ３未満が７日以上持続＞：イリノテカン塩酸塩水和物を優先的に減量する（ただし、イリノテカン塩酸塩水和物の投与レベルが本剤より低い場合は、イリノテカン塩酸塩水和物と同じレベルになるまで本剤を減量する）。ｃ．〈治癒切除不能な膵癌〉ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ法を行う場合で感染症又は下痢を併発し、かつ好中球減少＜１０００／ｍｍ３未満＞：イリノテカン塩酸塩水和物を優先的に減量する（ただし、イリノテカン塩酸塩水和物の投与レベルが本剤より低い場合は、イリノテカン塩酸塩水和物と同じレベルになるまで本剤を減量する）。ｄ．〈治癒切除不能な膵癌〉ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ法を行う場合で発熱性好中球減少症：イリノテカン塩酸塩水和物を優先的に減量する（ただし、イリノテカン塩酸塩水和物の投与レベルが本剤より低い場合は、イリノテカン塩酸塩水和物と同じレベルになるまで本剤を減量する）。②．〈治癒切除不能な膵癌〉下痢：ａ．〈治癒切除不能な膵癌〉ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ法を行う場合で発熱＜３８℃以上＞を伴う下痢：イリノテカン塩酸塩水和物を優先的に減量する（ただし、イリノテカン塩酸塩水和物の投与レベルが本剤より低い場合は、イリノテカン塩酸塩水和物と同じレベルになるまで本剤を減量する）。ｂ．〈治癒切除不能な膵癌〉ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ法を行う場合で下痢＜Ｇｒａｄｅ３以上＞：フルオロウラシル持続静注を減量する。③．〈治癒切除不能な膵癌〉血小板減少：次のいずれかの条件を満たす場合：ａ．〈治癒切除不能な膵癌〉ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ法を行う場合で２サイクル目以降の血小板数の投与可能条件を満たさず投与を延期：本剤を優先的に減量する（ただし、本剤の投与レベルがイリノテカン塩酸塩水和物より低い場合は、本剤と同じレベルになるまでイリノテカン塩酸塩水和物を減量する）。ｂ．〈治癒切除不能な膵癌〉ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ法を行う場合で血小板減少＜５００００／ｍｍ３未満＞：本剤を優先的に減量する（ただし、本剤の投与レベルがイリノテカン塩酸塩水和物より低い場合は、本剤と同じレベルになるまでイリノテカン塩酸塩水和物を減量する）。④．〈治癒切除不能な膵癌〉総ビリルビン上昇：ａ．〈治癒切除不能な膵癌〉ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ法を行う場合で総ビリルビン上昇＜２．０ｍｇ／ｄＬ超３．０ｍｇ／ｄＬ以下＞：イリノテカン塩酸塩水和物を１２０ｍｇ／㎡に減量する。ｂ．〈治癒切除不能な膵癌〉ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ法を行う場合で総ビリルビン上昇＜３．０ｍｇ／ｄＬ超＞：イリノテカン塩酸塩水和物を９０ｍｇ／㎡に減量する。⑤．〈治癒切除不能な膵癌〉ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ法を行う場合で粘膜炎＜Ｇｒａｄｅ３以上＞：フルオロウラシル持続静注を減量する。⑥．〈治癒切除不能な膵癌〉ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ法を行う場合で手足症候群＜Ｇｒａｄｅ３以上＞：フルオロウラシル持続静注を減量する。〈治癒切除不能な膵癌〉ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ法を行う場合の減量基準において、複数の副作用が発現した場合は、薬剤毎に減量が最大となる基準を適用すること。Ｇｒａｄｅ：ＣＴＣＡＥｖｅｒｓｉｏｎ４．０（２００９年）。３）．〈治癒切除不能な膵癌〉［減量時の投与量（本剤８５ｍｇ／㎡、イリノテカン塩酸塩水和物１８０ｍｇ／㎡、フルオロウラシル持続静注２４００ｍｇ／㎡で投与を開始した場合）］①．〈治癒切除不能な膵癌〉投与レベル－１：本剤６５ｍｇ／㎡、イリノテカン塩酸塩水和物１５０ｍｇ／㎡、フルオロウラシル持続静注１８００ｍｇ／㎡。②．〈治癒切除不能な膵癌〉投与レベル－２：本剤５０ｍｇ／㎡、イリノテカン塩酸塩水和物１２０ｍｇ／㎡、フルオロウラシル持続静注１２００ｍｇ／㎡。③．〈治癒切除不能な膵癌〉投与レベル－３：本剤中止、イリノテカン塩酸塩水和物中止、フルオロウラシル持続静注中止。７．８．〈胃癌における術後補助療法〉術後補助療法において、Ａ法を使用した場合の有効性及び安全性は確立していない。７．９．〈胃癌における術後補助療法〉術後補助療法において、カペシタビンとの併用では８サイクルを超えた場合の有効性及び安全性は確立していない（投与経験がない）。
使用上の注意情報
（警告）１．１．本剤を含むがん化学療法は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本療法が適切と判断される症例についてのみ実施すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。１．２．本剤投与後数分以内の発疹、そう痒、気管支痙攣、呼吸困難、血圧低下等を伴うショック、アナフィラキシーが報告されているので、患者の状態を十分に観察し、過敏症状（気管支痙攣、呼吸困難、血圧低下等）が認められた場合には、本剤の投与を直ちに中止し適切な処置を行うこと（また、回復後は本剤を再投与しないこと）〔８．４、１１．１．２参照〕。１．３．本剤はレボホリナート及びフルオロウラシルの静脈内持続投与法等との併用の場合に有用性が認められており、用法及び用量を遵守すること。また、本併用療法において致死的転帰に至る重篤な副作用があらわれることがあるので、患者の状態を十分観察し、異常が認められた場合には、速やかに適切な処置を行うこと。（禁忌）２．１．機能障害を伴う重度の感覚異常又は機能障害を伴う重度の知覚不全のある患者〔８．１、９．１．２、１１．１．１参照〕。２．２．本剤の成分又は他の白金を含む薬剤に対し過敏症の既往歴のある患者。２．３．妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。（重要な基本的注意）８．１．〈効能共通〉末梢神経症状、咽頭喉頭感覚異常は、特に低温又は冷たいものへの曝露により誘発又は悪化すること、多くは本剤の投与毎にあらわれるが休薬により回復する場合が多いことを、患者に対して十分に説明するとともに、冷たい飲み物や氷の使用を避け、低温時には皮膚を露出しないよう指導すること〔２．１、９．１．２、１１．１．１参照〕。８．２．〈効能共通〉骨髄機能抑制等の重篤な副作用が起こることがあり、ときに致命的経過をたどることがあるので、定期的に臨床検査（血液検査、肝機能検査、腎機能検査等）を行うなど、患者の状態を十分に観察すること〔９．１．１、９．１．４、１１．１．４、１１．１．５参照〕。８．３．〈効能共通〉感染症の発現又は感染症増悪、出血傾向の発現又は出血傾向増悪に十分注意すること〔９．１．４、１１．１．１７参照〕。８．４．〈効能共通〉気管支痙攣、呼吸困難、血圧低下等の重篤な過敏症状があらわれることがあり、重篤な過敏症状は本剤を複数回投与した後に発現する場合や、本剤の投与から数時間後に発現する場合があるので、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には直ちに中止し適切な処置を行うこと〔１．２、１１．１．２参照〕。８．５．〈効能共通〉悪心、嘔吐、食欲不振等の消化器症状がほとんど全例に起こるので、患者の状態を十分に観察し、適切な処置を行うこと。８．６．〈効能共通〉薬剤誘発性血小板減少症があらわれることがあるので、紫斑、鼻出血、口腔粘膜出血等の症状を十分に観察すること〔１１．１．６参照〕。８．７．〈効能共通〉溶血性貧血があらわれることがあるので、黄疸等の症状を十分に観察すること〔１１．１．７参照〕。８．８．〈治癒切除不能な進行・再発の胃癌、小腸癌〉本剤を使用する際には、関連文献（「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議公知申請への該当性に係る報告書」等）を熟読すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．骨髄機能抑制のある患者：骨髄機能抑制が増悪するおそれがある〔８．２、１１．１．４参照〕。９．１．２．感覚異常又は知覚不全のある患者：末梢神経症状が増悪するおそれがある〔２．１、８．１、１１．１．１参照〕。９．１．３．心疾患を有する患者：心疾患が増悪するおそれがある〔１１．１．１０、１５．２．２参照〕。９．１．４．感染症を合併している患者：本剤の骨髄機能抑制作用により、感染症が増悪するおそれがある〔８．２、８．３、１１．１．４、１１．１．１７参照〕。９．１．５．水痘患者：致命的全身障害があらわれるおそれがある。（腎機能障害患者）観察を十分に行い、発現する副作用に対して適切な処置を行うこと（腎障害患者では、本剤の限外ろ過血漿中白金のクリアランスが減少するが、限外ろ過血漿中白金濃度と臨床における安全性及び有効性との薬力学的関係は明確ではない）〔１６．６．１参照〕。９．２．１．重篤な腎機能障害のある患者：腎機能が低下しているので、副作用が強くあらわれるおそれがある。（生殖能を有する者）９．４．１．妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊をするよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。９．４．２．パートナーが妊娠する可能性のある男性：パートナーが妊娠する可能性のある男性には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊をするよう指導すること（細菌を用いた復帰突然変異試験、ほ乳類培養細胞を用いた染色体異常試験及びマウス骨髄細胞を用いた小核試験において、遺伝毒性が報告されている）。９．４．３．小児及び生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺に対する影響を考慮すること。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（動物実験（ラット）において着床期胚に対する致死作用及び胎仔発育遅滞が報告されている）〔２．３、９．４．１参照〕。（授乳婦）授乳しないことが望ましい（動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）用量並びに投与間隔に留意するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能（骨髄機能、肝機能、腎機能等）が低下している）。（相互作用）１０．２．併用注意：他の抗悪性腫瘍剤、放射線照射［骨髄機能抑制等を増強することがあるので、併用療法を行う場合には、患者の状態を十分に観察し、必要に応じて減量するか又は投与間隔を延長すること（併用により殺細胞作用が増強される）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤調製時の注意１４．１．１．本剤は１５℃以下で保存した場合、結晶を析出することがあるので、析出した場合は振盪するなどして、溶解させた後に使用すること〔２０．２参照〕。１４．１．２．本剤は細胞毒性を有するため、調製時には手袋を着用することが望ましい。皮膚に薬液が付着した場合には、直ちに石鹸及び多量の流水で洗い流し、眼、粘膜に薬液が付着した場合には、直ちに多量の流水でよく洗い流すこと。１４．１．３．本剤は、錯化合物であるので、他の抗悪性腫瘍剤とは混合調製しないこと。１４．１．４．本剤を５％ブドウ糖注射液に注入し、２５０～５００ｍＬとすること。１４．１．５．本剤は塩化物含有溶液により分解するため、生理食塩液等の塩化物を含む輸液との配合を避けること。１４．１．６．本剤は塩基性溶液により分解するため、塩基性溶液との混和は行わないこと〔１４．２．１参照〕。１４．１．７．本剤のような白金化合物は、アルミニウムとの接触により分解することが報告されているため、本剤の調製時にアルミニウムが用いられている機器（注射針等）は使用しないこと〔１４．２．２参照〕。１４．１．８．本剤は希釈後、できるだけ速やかに投与すること。１４．２．薬剤投与時の注意１４．２．１．塩基性溶液と同じ点滴ラインを用いた同時投与は行わないこと〔１４．１．６参照〕。１４．２．２．本剤の投与時にアルミニウムが用いられている機器（注射針等）は使用しないこと〔１４．１．７参照〕。１４．２．３．静脈内投与に際し、薬液が血管外に漏れると、注射部位に硬結・壊死を起こすことがあるので、薬液が血管外に漏れないように慎重に投与すること。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．本剤と他の抗悪性腫瘍剤との併用により、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、神経内分泌癌等の二次性悪性腫瘍が発生したとの報告がある。１５．１．２．欧州などで実施された原発巣治癒切除後のＳｔａｇｅ２又は３の結腸癌を対象とした第３相試験において、肝酵素上昇が本剤とホリナート及びフルオロウラシルの静脈内持続投与法との併用療法（ＦＯＬＦＯＸ４法）の投与群で５７％（６２９／１１０８例）、ホリナート及びフルオロウラシルの静脈内持続投与法（ＬＶ５ＦＵ２法）の投与群で３４％（３７９／１１１１例）、アルカリホスファターゼ上昇がＦＯＬＦＯＸ４投与群で４２％（４６７／１１０８例）、ＬＶ５ＦＵ２投与群で２０％（２２２／１１１１例）と、いずれもＦＯＬＦＯＸ４投与群で高頻度に発現することが報告されている〔１７．１．１２参照〕。１５．２．非臨床試験に基づく情報１５．２．１．本剤のがん原性試験は実施していないが、細菌を用いた復帰突然変異試験陽性、ほ乳類培養細胞を用いた染色体異常試験陽性及びマウス骨髄細胞を用いた小核試験陽性の結果が報告されており、がん原性を有する可能性がある。１５．２．２．単回静脈内投与によるサル安全性薬理試験並びに毒性試験において、９．１ｍｇ／ｋｇ以上の用量で、投与後ＱＴｃ延長や心筋壊死が観察されたとの報告がある〔９．１．３、１１．１．１０参照〕。（取扱い上の注意）２０．１．包装開封後もバイアルを箱に入れて保存すること。２０．２．１５℃以下での保存は推奨されない〔１４．１．１参照〕。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．末梢神経症状：手感覚異常又は手知覚不全、足感覚異常又は足知覚不全や口唇周囲部感覚異常又は口唇周囲部知覚不全（末梢神経症状：９６．６％）が本剤の投与直後からほとんど全例にあらわれる（また、咽頭喉頭絞扼感（咽頭喉頭感覚異常：６．３％）があらわれることがある）。末梢神経症状の悪化や回復遅延が認められると、手しびれ、足しびれ等しびれて文字を書きにくい、ボタンをかけにくい、飲み込みにくい、歩きにくい等の感覚性機能障害（頻度不明）があらわれることがあるので、感覚性の機能障害があらわれた場合には減量、休薬、中止等の適切な処置を行うこと。感覚性機能障害が外国では累積投与量８５０ｍｇ／㎡で１０％、１０２０ｍｇ／㎡で２０％に認められたと報告されている〔２．１、８．１、９．１．２参照〕。１１．１．２．ショック、アナフィラキシー：発疹、そう痒、気管支痙攣、呼吸困難、血圧低下等を伴うショック（頻度不明）、アナフィラキシー（頻度不明）があらわれることがあるので、過敏症状（気管支痙攣、呼吸困難、血圧低下等）が認められた場合には、投与を直ちに中止し適切な処置を行うこと〔１．２、８．４参照〕。１１．１．３．間質性肺炎（０．６％）、肺線維症（頻度不明）：発熱、咳嗽、呼吸困難等の臨床症状を十分に観察し、異常が認められた場合には投与を中止し、胸部Ｘ線等の検査を実施するとともに副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。１１．１．４．骨髄機能抑制：汎血球減少（頻度不明）、血小板減少（５１．４％）、白血球減少（４４．０％）、好中球減少（５９．４％）、発熱性好中球減少症（４．６％）、貧血（３２．６％）があらわれることがある〔８．２、９．１．１、９．１．４参照〕。１１．１．５．溶血性尿毒症症候群：血小板減少、溶血性貧血、腎不全を主徴とする溶血性尿毒症症候群（頻度不明）があらわれることがある〔８．２参照〕。１１．１．６．薬剤誘発性血小板減少症：免疫学的機序を介した血小板減少症（０．６％）があらわれることがある〔８．６参照〕。１１．１．７．溶血性貧血：免疫学的機序を介したクームス試験陽性の溶血性貧血（頻度不明）があらわれることがある〔８．７参照〕。１１．１．８．視野欠損、視野障害、視神経炎、視力低下：視野欠損（０．６％）、視野障害（頻度不明）、視神経炎（頻度不明）、視力低下（頻度不明）等の視覚障害があらわれることがある。１１．１．９．血栓塞栓症（３．４％）。１１．１．１０．心室性不整脈（頻度不明）、心筋梗塞（頻度不明）〔９．１．３、１５．２．２参照〕。１１．１．１１．肝静脈閉塞症（ＶＯＤ）（頻度不明）：肝静脈閉塞症等の肝障害による門脈圧亢進、食道胃静脈瘤、脾腫、血小板減少症の発症に注意すること。１１．１．１２．急性腎障害：間質性腎炎（頻度不明）、尿細管壊死（頻度不明）等により、急性腎障害（頻度不明）等の重篤な腎障害があらわれることがあるので、腎機能検査値異常（ＢＵＮ値異常、血清クレアチニン値異常等）が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。１１．１．１３．白質脳症（可逆性後白質脳症症候群を含む）（頻度不明）：歩行時のふらつき、舌のもつれ、痙攣、頭痛、錯乱、視覚障害等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。１１．１．１４．高アンモニア血症：意識障害を伴う高アンモニア血症（頻度不明）があらわれることがある。１１．１．１５．横紋筋融解症（頻度不明）：筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇等が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。１１．１．１６．難聴：難聴（頻度不明）、耳鳴（０．６％）等があらわれることがある。１１．１．１７．感染症：肺炎（０．６％）、敗血症（１．１％）等の感染症があらわれることがある〔８．３、９．１．４参照〕。１１．１．１８．肝機能障害：ＡＳＴ上昇（３８．９％）、ＡＬＴ上昇（３２．６％）、ビリルビン上昇（６．３％）等を伴う肝機能障害があらわれることがある。１１．２．その他の副作用１）．精神神経系：（５％以上）味覚異常、頭痛、神経痛、コリン作動性症候群、（５％未満）不眠、浮動性めまい、回転性眩暈、傾眠、うつ病、失神、不安、構語障害、不随意性筋収縮、（頻度不明）深部腱反射欠損、不全失語症、失調、神経過敏、レルミット徴候、脳神経麻痺、線維束攣縮、脳神経障害、めまい、頭重感、振戦、こわばり、硬直、筋骨格硬直、記憶障害、筋骨格系胸痛。２）．消化器：（５％以上）悪心（８０．０％）［処置として制吐剤等の投与を行うこと］、下痢（５６．０％）、＊嘔吐（４９．１％）［＊：処置として制吐剤等の投与を行うこと］、食欲不振（８９．１％）、口内炎（３５．４％）、便秘、しゃっくり、腹痛、歯肉炎、（５％未満）胃部不快感、腸閉塞、上腹部痛、腹部膨満感、下腹部痛、腹部不快感、大腸炎、歯周病、胃炎、歯肉出血、歯痛、心窩部不快感、口内乾燥、腹水、齲歯、鼓腸、胃食道逆流性疾患、胃腸音異常、痔核、下部消化管出血、食道炎、消化不良、歯異常、（頻度不明）直腸炎、しぶり腹、腸内ガス、胃重圧感、腸壁気腫症、門脈ガス血症、消化管壊死、メレナ、胃痛、粘膜炎症、胃腸障害、肛門周囲痛、膵炎、口腔内痛。３）．腎臓：（５％以上）蛋白尿、ＢＵＮ上昇、尿糖、尿沈渣異常、（５％未満）クレアチニン上昇、血尿、尿ウロビリノーゲン異常、頻尿、膀胱炎、側腹部痛、尿量減少、（頻度不明）排尿困難、尿失禁、腎機能障害。４）．肝臓：（５％以上）ＡＬＰ上昇、ＬＤＨ上昇、（５％未満）γ－ＧＴＰ上昇。５）．血液：（５％以上）白血球分画変動（４２．３％）、（５％未満）白血球増加、血小板増加、（頻度不明）プロトロンビン時間延長。６）．循環器：（５％以上）高血圧、（５％未満）低血圧、ほてり、頻脈、血管障害、上室性不整脈、（頻度不明）アダムス・ストークス症候群、動悸。７）．呼吸器：（５％以上）鼻出血、鼻咽頭炎、（５％未満）呼吸困難、咳嗽、上気道感染、発声障害、咽頭炎、鼻粘膜障害、（頻度不明）肺障害、嗄声、低酸素症、息切れ、喀血。８）．電解質：（５％以上）血清カリウム異常、血清ナトリウム異常、血清クロール異常、（５％未満）血清カルシウム異常、血中リン減少。９）．眼：（５％未満）流涙、視覚障害、結膜炎、眼球周囲痛、眼そう痒感、眼異常感、涙道閉塞、（頻度不明）涙器障害、白内障、眼乾燥、眼瞼下垂。１０）．皮膚：（５％以上）脱毛、手足症候群（３２．０％）、皮膚色素沈着、口唇炎、（５％未満）潮紅、多汗、皮膚乾燥、爪障害、爪囲炎、皮下出血、寝汗、ざ瘡様皮膚炎、（頻度不明）皮膚色素変化、紫斑、顔面潮紅、皮膚剥脱、顔面ほてり、皮膚障害、ヘルペス性皮膚炎。１１）．過敏症：（５％以上）発疹、薬物過敏症、（５％未満）そう痒症、じん麻疹、紅斑、鼻炎、（頻度不明）紅斑性皮疹、血管浮腫、アレルギー性鼻炎、気管支痙攣。１２）．投与部位：（５％以上）注射部位反応、（５％未満）血管炎、注射部位血管外漏出、（頻度不明）血管痛。１３）．その他：（５％以上）倦怠感、疲労（６０．０％）、発熱、アルブミン減少、ＣＲＰ上昇、体重減少、総蛋白減少、（５％未満）浮腫、感染、末梢性浮腫、脱水、コレステロール上昇、関節痛、悪寒、胸部不快感、背部痛、四肢痛、筋痛、鼻汁、胸痛、尿路感染、腰痛、熱感、胸部圧迫感、臀部痛、疼痛、骨痛、体重増加、下肢異常感、（頻度不明）代謝障害、膣出血、戦慄、多臓器不全、腫瘍穿孔、高血糖、感冒、アミラーゼ上昇、出血、ＣＫ上昇、カテーテル関連感染、筋脱力、代謝性アシドーシス、乳汁漏出症。副作用発現頻度は、国内臨床試験（１７５例）に基づき算出した。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ヒトにおいてオキサリプラチンは、生体内変換体（ジクロロ１，２－ジアミノシクロヘキサン（ＤＡＣＨ）白金、モノアクオモノクロロＤＡＣＨ白金、ジアクオＤＡＣＨ白金）を形成し、癌細胞内のＤＮＡ鎖と共有結合することでＤＮＡ鎖内及び鎖間の両者に白金－ＤＮＡ架橋を形成する。これらの架橋がＤＮＡの複製及び転写を阻害する。１８．２抗腫瘍効果ヒト大腸癌由来ＳＷ４８０、ＨＣＴ１１６、ＳＷ６２０及びＨＴ－２９細胞株、ヒト膵癌由来ＰＡＮＣ－１、ＭＩＡＰａＣａ－２及びＳＷ１９９０細胞株、ヒト胃癌由来ＡＧＳ、ＭＫＮ１、ＭＫＮ４５、ＭＫＮ７４及びＮＣＩ－Ｎ８７細胞株（ｉｎｖｉｔｒｏ）並びにヌードマウス移植可ヒトＨＴ－２９及びＭＫＮ４５細胞株において、強い抗腫瘍効果が認められた。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉１７．１．１国内第Ｉ／ＩＩ相試験化学療法未治療の進行・再発の結腸・直腸癌を対象とした第Ｉ／ＩＩ相試験における併用療法（オキサリプラチン８５ｍｇ／ｍ２を第１、１５日に、フルオロウラシル急速静脈内投与４００ｍｇ／ｍ２及びレボホリナート２５０ｍｇ／ｍ２を第１、８、１５日に投与し、１３日間休薬する方法）の推奨投与量での有効性は次表のとおりであった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－奏効率（有効例／適格例）６４．３％（９／１４）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－安全性評価症例１８例中１８例（１００．０％）に副作用が認められた。主な副作用は、末梢神経症状１８例（１００．０％）、食欲不振１７例（９４．４％）、好中球減少１５例（８３．３％）、血小板減少１４例（７７．８％）、悪心１４例（７７．８％）、注射部位反応１４例（７７．８％）、嘔吐１２例（６６．７％）、ＡＬＴ上昇１１例（６１．１％）、白血球減少１０例（５５．６％）、下痢１０例（５５．６％）、ＡＳＴ上昇１０例（５５．６％）、疲労１０例（５５．６％）であった（承認時）。［７．３参照］１７．１．２国内第ＩＩ相試験フッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍薬で治療抵抗性を示した進行・再発の結腸・直腸癌を対象とした第ＩＩ相試験におけるオキサリプラチン単独療法（オキサリプラチン１３０ｍｇ／ｍ２を点滴投与することを３週毎に繰り返す注１））の有効性は次表のとおりであった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－奏効率（有効例／適格例）生存期間中央値８．８％（５／５７）３３８日（１１．１か月）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－安全性評価症例５７例に認められた主な副作用は、末梢神経症状５７例（１００％）、食欲不振５１例（８９．５％）、悪心４５例（７８．９％）、嘔吐３５例（６１．４％）、血小板減少２９例（５０．９％）、ＡＳＴ上昇２８例（４９．１％）、疲労２８例（４９．１％）、白血球減少２５例（４３．９％）であった。［７．２参照］注１）本剤の用法・用量は、他の抗悪性腫瘍剤との併用において承認されている。１７．１．３国内第Ｉ／ＩＩ相試験化学療法未治療の進行・再発の結腸・直腸癌を対象とした第Ｉ／ＩＩ相試験におけるＸＥＬＯＸ法注２）又はＸＥＬＯＸ法＋ベバシズマブ注３）の推奨投与量での有効性は次表のとおりであった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与レジメン奏効率（有効例／適格例）ＸＥＬＯＸ法６６．７％（４／６）ＸＥＬＯＸ法＋ベバシズマブ７１．９％（４１／５７）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－安全性評価症例６４例中６４例（１００．０％）に副作用が認められた。主な副作用は、末梢神経症状６０例（９３．８％）、食欲不振５７例（８９．１％）、疲労５２例（８１．３％）、悪心４９例（７６．６％）、手足症候群４９例（７６．６％）、色素沈着３８例（５９．４％）、下痢３６例（５６．３％）、口内炎３５例（５４．７％）、好中球減少３３例（５１．６％）、嘔吐２７例（４２．２％）であった（承認時）。［７．１参照］１７．１．４海外第ＩＩＩ相試験化学療法未治療の進行・再発の結腸・直腸癌を対象とした第ＩＩＩ相試験におけるＦＯＬＦＯＸ４法注４）の有効性は次表のとおりであった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－奏効率（有効例／適格例）無増悪生存期間中央値生存期間中央値４５．２％（９５／２１０）８．７か月１９．５か月－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－安全性評価症例２５９例に認められた主な有害事象は、白血球減少２２１例（８５％）、末梢神経症状２１３例（８２％）、好中球減少２１０例（８１％）、悪心１８４例（７１％）、血小板減少１８３例（７１％）、疲労１８２例（７０％）、下痢１４５例（５６％）、嘔吐１０６例（４１％）であった。［７．１参照］１７．１．５海外第ＩＩＩ相試験化学療法未治療の進行・再発の結腸・直腸癌を対象とした第ＩＩＩ相試験におけるＦＯＬＦＯＸ４法注４）の有効性は次表のとおりであった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－奏効率（有効例／適格例）無増悪生存期間中央値生存期間中央値５０．０％（１０５／２１０）８．２か月１６．２か月－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－安全性評価症例２０９例に認められた主な副作用は、ヘモグロビン減少（貧血）１８１例（８６．６％）、血小板減少１５９例（７６．１％）、悪心１５１例（７２．２％）、好中球減少１４７例（７０．３％）、末梢神経症状１４２例（６７．９％）、下痢１２３例（５８．９％）、嘔吐１１３例（５４．１％）、口内炎（粘膜の炎症）９１例（４３．５％）であった。［７．１参照］１７．１．６海外第ＩＩＩ相試験化学療法既治療の進行・再発の結腸・直腸癌を対象とした第ＩＩＩ相試験におけるＦＯＬＦＯＸ４法注４）の有効性は次表のとおりであった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－奏効率（有効例／適格例）無増悪生存期間中央値生存期間中央値９．９％（１５／１５２）４．６か月－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－安全性評価症例１５０例に認められた主な有害事象は、ヘモグロビン減少（貧血）１２１例（８１％）、白血球減少１１４例（７６％）、末梢神経症状１１１例（７４％）、好中球減少１１０例（７３％）、疲労１０２例（６８％）、下痢１００例（６７％）、悪心９７例（６５％）、血小板減少９６例（６４％）、ＡＳＴ上昇７１例（４７％）、嘔吐６０例（４０％）であった。［７．１参照］１７．１．７海外第ＩＩＩ相試験化学療法未治療の進行・再発の結腸・直腸癌を対象とした第ＩＩＩ相試験におけるＦＯＬＦＯＸ４法注４）とＦＯＬＦＯＸ４法＋プラセボの有効性は次表のとおりであった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－奏効率（有効例／適格例）無増悪生存期間中央値生存期間中央値４９．０％（３０４／６２０）２４１．０日（７．９か月）５６５．０日（１８．６か月）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－安全性評価症例６４９例に認められた主な有害事象は、神経毒性５１６例（７９．５％）、悪心・嘔吐４５２例（６９．６％）、下痢３９３例（６０．６％）、好中球／顆粒球減少症３８０例（５８．６％）であった。［７．１参照］１７．１．８海外第ＩＩＩ相試験化学療法未治療の進行・再発の結腸・直腸癌を対象とした第ＩＩＩ相試験におけるＸＥＬＯＸ法注２）とＸＥＬＯＸ法＋プラセボの有効性は次表のとおりであった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－奏効率（有効例／適格例）無増悪生存期間中央値生存期間中央値４７．０％（２９６／６３０）２２０．０日（７．２か月）５７２．０日（１８．８か月）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－安全性評価症例６５５例に認められた主な有害事象は、神経毒性５３４例（８１．５％）、悪心・嘔吐４６４例（７０．８％）、下痢４２９例（６５．５％）であった。［７．１参照］１７．１．９海外第ＩＩＩ相試験化学療法未治療の進行・再発の結腸・直腸癌を対象とした第ＩＩＩ相試験におけるＸＥＬＯＸ法＋ベバシズマブ注３）の有効性は次表のとおりであった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－奏効率（有効例／適格例）無増悪生存期間中央値生存期間中央値４５．７％（１６０／３５０）２８２．０日（９．３か月）６５０．０日（２１．４か月）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－安全性評価症例３５３例に認められた主な有害事象は、神経毒性２９６例（８３．９％）、悪心・嘔吐２５２例（７１．４％）、下痢２２４例（６３．５％）であった。［７．１参照］１７．１．１０海外第ＩＩＩ相試験化学療法既治療の進行・再発の結腸・直腸癌を対象とした第ＩＩＩ相試験におけるＦＯＬＦＯＸ４法注４）の有効性は次表のとおりであった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－奏効率（有効例／適格例）無増悪生存期間中央値生存期間中央値２０．２％（５１／２５２）１６８．０日（５．５か月）４０２．０日（１３．２か月）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－安全性評価症例３０８例中３０２例（９８．１％）に有害事象が認められた。主な有害事象は、神経毒性２２５例（７３．１％）、悪心・嘔吐１９１例（６２．０％）、下痢１５０例（４８．７％）、好中球／顆粒球減少症１４９例（４８．４％）であった。［７．１参照］１７．１．１１海外第ＩＩＩ相試験化学療法既治療の進行・再発の結腸・直腸癌を対象とした第ＩＩＩ相試験におけるＸＥＬＯＸ法注２）の有効性は次表のとおりであった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－奏効率（有効例／適格例）無増悪生存期間中央値生存期間中央値２３．１％（５８／２５１）１５４．０日（５．１か月）３９３．０日（１２．９か月）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－安全性評価症例３１１例中３０７例（９８．７％）に有害事象が認められた。主な有害事象は、神経毒性２２２例（７１．４％）、悪心・嘔吐２０５例（６５．９％）、下痢１７７例（５６．９％）であった。［７．１参照］〈結腸癌における術後補助療法〉１７．１．１２海外第ＩＩＩ相試験原発巣治癒切除後のＳｔａｇｅＩＩ又はＩＩＩの結腸癌（直腸Ｓ状部癌を含む）を対象とした第ＩＩＩ相試験におけるホリナート及びフルオロウラシルの静脈内持続投与法（ＬＶ５ＦＵ２法）並びにＦＯＬＦＯＸ４法注４）（１２サイクル）の有効性は次表のとおりであった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＩＴＴ解析対象（ＦＯＬＦＯＸ４法群／ＬＶ５ＦＵ２法群）３年無病生存率（主要評価項目）６年全生存率（副次的評価項目）ＦＯＬＦＯＸ４法群ＬＶ５ＦＵ２法群ＦＯＬＦＯＸ４法群ＬＶ５ＦＵ２法群全例（１，１２３／１，１２３例）７８．２％７２．９％７８．５％７６．０％Ｐ＝０．００２注５）Ｐ＝０．０４６注５）ＳｔａｇｅＩＩＩ（６７２／６７５例）７２．２％６５．３％７２．９％６８．７％Ｐ＝０．００５２注５）Ｐ＝０．０２３注５）ＳｔａｇｅＩＩ（４５１／４４８例）８７．０％８４．３％８６．９％８６．８％Ｐ＝０．２２８６注５）Ｐ＝０．９８６注５）注５）ｌｏｇ－ｒａｎｋ検定。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＦＯＬＦＯＸ４法群において、安全性評価症例１，１０８例に認められた主な有害事象は、末梢神経症状１，０１９例（９２％）、好中球減少８７４例（７９％）、血小板減少８５８例（７７％）、ヘモグロビン減少（貧血）８３８例（７６％）、悪心８１７例（７４％）、ＡＳＴ上昇・ＡＬＴ上昇（トランスアミナーゼ上昇として）６２９例（５７％）、下痢６２４例（５６％）、嘔吐５２３例（４７％）、疲労４８２例（４４％）、ＡＬＰ上昇４６７例（４２％）、口内炎４６１例（４２％）であった。［５．１、５．２、７．１、１５．１．２参照］１７．１．１３海外第ＩＩＩ相試験原発巣治癒切除後のＳｔａｇｅＩＩＩの結腸癌（直腸Ｓ状部癌を含む）を対象とした第ＩＩＩ相試験におけるホリナート及びフルオロウラシルの静脈内投与法（５－ＦＵ／ＬＶ法注６））並びにＸＥＬＯＸ法注２）（８サイクル）の有効性は次表のとおりであった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＩＴＴ解析対象（ＸＥＬＯＸ法群／５－ＦＵ／ＬＶ法群）３年無病生存率（主要評価項目）５年全生存率（副次的評価項目）ＸＥＬＯＸ法群５－ＦＵ／ＬＶ法群ＸＥＬＯＸ法群５－ＦＵ／ＬＶ法群全例（９４４／９４２例）７１％６７％７８％７４％Ｐ＝０．００４５注５）Ｐ＝０．１４８６注５）注５）ｌｏｇ－ｒａｎｋ検定。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＸＥＬＯＸ法群において、安全性評価症例９３８例に認められた主な有害事象は、末梢神経症状６４９例（６９％）、ヘモグロビン減少（貧血）６４５例（６９％）、悪心６２５例（６７％）、ＡＳＴ上昇５８１例（６２％）、下痢５７７例（６２％）、血中ブドウ糖上昇５５６例（５９％）、血小板減少５３８例（５７％）、白血球減少４８２例（５１％）、好中球減少４２９例（４６％）、嘔吐４１５例（４４％）、ＡＬＴ上昇４１１例（４４％）であった。［５．１、５．２、７．１参照］注６）ホリナート急速静脈内投与２０ｍｇ／ｍ２（体表面積）、フルオロウラシル急速静脈内投与４２５ｍｇ／ｍ２（体表面積）をそれぞれ第１～５日に投与することを４週毎に繰り返し、６サイクル行う。または、ホリナート静脈内点滴投与５００ｍｇ／ｍ２（体表面積）、フルオロウラシル急速静脈内投与５００ｍｇ／ｍ２（体表面積）をそれぞれ１～６週の第１日に投与することを８週毎に繰り返す（４サイクル）。〈治癒切除不能な膵癌〉１７．１．１４国内第ＩＩ相試験化学療法未治療の遠隔転移を有する膵癌を対象とした第ＩＩ相試験におけるＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ法（１サイクルを２週間として第１日目に本剤８５ｍｇ／ｍ２、レボホリナート２００ｍｇ／ｍ２、イリノテカン塩酸塩水和物１８０ｍｇ／ｍ２を点滴静注し、引き続きフルオロウラシル４００ｍｇ／ｍ２を急速静脈内投与、フルオロウラシル２，４００ｍｇ／ｍ２を４６時間かけて持続静注）の有効性は次表のとおりであった。対象患者はＥＣＯＧ注７）Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅｓｔａｔｕｓ０及び１であった。２つの遺伝子多型（ＵＧＴ１Ａ１＊６、ＵＧＴ１Ａ１＊２８）について、いずれかをホモ接合体（ＵＧＴ１Ａ１＊６／＊６、ＵＧＴ１Ａ１＊２８／＊２８）又はいずれもヘテロ接合体（ＵＧＴ１Ａ１＊６／＊２８）としてもつ患者は除外された。また、１サイクル目の投与可能条件として、好中球数（２，０００／ｍｍ３以上）、総ビリルビン値（施設基準値上限以下）等が設定された。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－奏効率（有効例／適格例）３８．９％（１４／３６）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－安全性評価症例３６例中３６例（１００．０％）に副作用が認められた。主な副作用は、好中球減少３４例（９４．４％）、白血球減少３３例（９１．７％）、血小板減少３２例（８８．９％）、悪心３２例（８８．９％）、貧血３１例（８６．１％）、食欲不振３１例（８６．１％）、下痢３０例（８３．３％）、末梢神経症状２７例（７５．０％）、リンパ球減少２４例（６６．７％）、ＣＲＰ上昇２４例（６６．７％）、脱毛２４例（６６．７％）、アルブミン減少２３例（６３．９％）、体重減少２１例（５８．３％）、ＡＳＴ上昇２０例（５５．６％）、ＡＬＴ上昇２０例（５５．６％）、口内炎１９例（５２．８％）、便秘１７例（４７．２％）、味覚異常１７例（４７．２％）、ＬＤＨ上昇１６例（４４．４％）、倦怠感１６例（４４．４％）、疲労１５例（４１．７％）、ナトリウム減少１５例（４１．７％）であった（承認時）。［５．３、７．１参照］１７．１．１５海外第ＩＩ／ＩＩＩ相試験化学療法未治療の遠隔転移を有する膵癌を対象とした第ＩＩ／ＩＩＩ相試験におけるＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ法（１サイクルを２週間として第１日目に本剤８５ｍｇ／ｍ２、ホリナート４００ｍｇ／ｍ２、イリノテカン塩酸塩水和物１８０ｍｇ／ｍ２を点滴静注し、引き続きフルオロウラシル４００ｍｇ／ｍ２を急速静脈内投与、フルオロウラシル２，４００ｍｇ／ｍ２を４６時間かけて持続静注）とゲムシタビン塩酸塩（ＧＥＭ）単独投与（ＧＥＭ１，０００ｍｇ／ｍ２の週１回点滴投与を７週連続し、８週目は休薬する。その後は、週１回点滴投与を３週連続し、４週目は休薬として、これを４週毎に繰り返す）の中間解析時の有効性は次表のとおりであった。対象患者はＥＣＯＧ注７）Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅｓｔａｔｕｓ０及び１であった。登録において２つの遺伝子多型（ＵＧＴ１Ａ１＊６、ＵＧＴ１Ａ１＊２８）に関する基準は設定されなかった。また、登録時の選択基準として、好中球数（１，５００／ｍｍ３以上）、総ビリルビン値（施設基準値上限の１．５倍以下）等が設定された。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群例数（ＩＴＴ）生存期間（主要評価項目）中央値（月）ハザード比Ｐ値注５）ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ法１２７１０．５０．６２Ｐ＜０．００１ＧＥＭ単独投与１２８６．９注５）ｌｏｇ－ｒａｎｋ検定。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ法群において、安全性評価症例１６７例のうち、有害事象が収集できなかった１例を除く１６６例中１６６例（１００％）に有害事象が認められた。主な有害事象は、貧血１５０例（９０．４％）、疲労１４４例（８７．３％）注８）、γ－ＧＴＰ増加１３９例（８３．７％）、血中ＡＬＰ増加１３７例（８３．０％）注８）、好中球数減少１３１例（７９．９％）注９）、悪心１３２例（７９．５％）、血小板数減少１２４例（７５．２％）注８）、下痢１２１例（７３．３％）注８）、末梢性感覚ニューロパチー１１７例（７０．５％）、ＡＬＴ増加１０７例（６４．８％）注８）、ＡＳＴ増加１０６例（６４．６％）注９）、嘔吐１０２例（６１．４％）、体重変動９０例（５４．２％）、食欲減退８１例（４８．８％）、便秘７５例（４５．２％）であった。［５．３、７．１参照］注７）ＥａｓｔｅｒｎＣｏｏｐｅｒａｔｉｖｅＯｎｃｏｌｏｇｙＧｒｏｕｐ。注８）当該事象に関する安全性情報が収集できなかった１例を除く１６５例による集計。注９）当該事象に関する安全性情報が収集できなかった２例を除く１６４例による集計。〈胃癌における術後補助療法〉１７．１．１６海外第ＩＩＩ相試験原発巣治癒切除後のＳｔａｇｅＩＩ、ＩＩＩの胃癌を対象とした第ＩＩＩ相試験におけるＸＥＬＯＸ法注２）（８サイクル）の有効性は次表のとおりであった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＩＴＴ解析対象（ＸＥＬＯＸ法群／経過観察群）３年無病生存率（主要評価項目）５年全生存率（副次的評価項目）ＸＥＬＯＸ法群経過観察群ＸＥＬＯＸ法群経過観察群全例（５２０／５１５例）７４％５９％７８％６９％ハザード比：０．５６Ｐ＜０．０００１注１０）ハザード比：０．６６Ｐ＝０．００１５注１０）注１０）層別多変量Ｃｏｘ比例ハザードモデル。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＸＥＬＯＸ法群において、安全性評価症例４９６例中４９０例（９９％）に有害事象が認められた。主な有害事象は、悪心３２６例（６６％）、好中球減少症３００例（６０％）、食欲減退２９４例（５９％）、末梢性ニューロパチー２７７例（５６％）、下痢２３６例（４８％）であった。［７．１参照］注１０）層別多変量Ｃｏｘ比例ハザードモデル。注２）本剤１３０ｍｇ／ｍ２（体表面積）を第１日に点滴投与し、カペシタビン１，０００ｍｇ／ｍ２を１日２回１４日間連日経口投与することを３週毎に繰り返す。注３）本剤１３０ｍｇ／ｍ２（体表面積）、ベバシズマブ７．５ｍｇ／ｋｇ（体重）を第１日に点滴投与し、カペシタビン１，０００ｍｇ／ｍ２を１日２回１４日間連日経口投与することを３週毎に繰り返す。注４）本剤８５ｍｇ／ｍ２（体表面積）を第１日に、ホリナート２００ｍｇ／ｍ２（体表面積）、フルオロウラシル急速静脈内投与４００ｍｇ／ｍ２（体表面積）、フルオロウラシル静脈内持続投与６００ｍｇ／ｍ２（体表面積）をそれぞれ第１、２日に投与することを２週毎に繰り返す。注５）ｌｏｇ－ｒａｎｋ検定。