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コバシル錠４ｍｇ
| 一般名 | ペリンドプリルエルブミン錠 |
|---|---|
| YJコード | 2144012F2024 |
| 剤型・規格 | 錠剤・４ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 66.90円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
高血圧症。
用法・用量
通常、成人にはペリンドプリルエルブミンとして２～４ｍｇを１日１回経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減するが、１日最大量は８ｍｇまでとする。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬投与中（サクビトリルバルサルタンナトリウム水和物）の患者又はアンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬投与中止から３６時間以内の患者〔１０．１参照〕。２．３．血管浮腫の既往歴のある患者（アンジオテンシン変換酵素阻害剤等の薬剤による血管浮腫、遺伝性血管浮腫、後天性血管浮腫、特発性血管浮腫等）［高度呼吸困難を伴う血管浮腫を発現することがある］。２．４．デキストラン硫酸固定化セルロースを用いた吸着器によるアフェレーシス施行中、トリプトファン固定化ＰＶＡを用いた吸着器によるアフェレーシス施行中（ＰＶＡ：ポリビニルアルコール）又はポリエチレンテレフタレートを用いた吸着器によるアフェレーシス施行中の患者〔１０．１参照〕。２．５．アクリロニトリルメタリルスルホン酸ナトリウム膜を用いた血液透析施行中（ＡＮ６９を用いた血液透析施行中）の患者〔１０．１、１３．２．２参照〕。２．６．妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。２．７．アリスキレンフマル酸塩投与中の糖尿病患者（ただし、他の降圧治療を行ってもなお血圧のコントロールが著しく不良の患者を除く）〔１０．１参照〕。（重要な基本的注意）８．１．降圧作用に基づくめまい、ふらつきがあらわれることがあるので、高所作業、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること。８．２．手術前２４時間は投与しないことが望ましい。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．両側性腎動脈狭窄のある患者又は片腎で腎動脈狭窄のある患者：治療上やむを得ないと判断される場合を除き、使用は避けること（腎血流量の減少や糸球体濾過圧の低下により急速に腎機能悪化させるおそれがある）。９．１．２．高カリウム血症の患者：治療上やむを得ないと判断される場合を除き、使用は避けること（高カリウム血症を増悪させるおそれがある）。また、腎機能障害、コントロール不良の糖尿病等により血清カリウム値が高くなりやすい患者では、血清カリウム値に注意すること。９．１．３．重症高血圧患者：投与は少量より開始し、増量する場合は患者の状態を十分に観察しながら、徐々に行うこと（初回投与後、一過性の急激な血圧低下を起こす場合がある）。９．１．４．厳重な減塩療法中の患者：投与は少量より開始し、増量する場合は患者の状態を十分に観察しながら、徐々に行うこと（初回投与後、一過性の急激な血圧低下を起こす場合がある）。（腎機能障害患者）９．２．１．重篤な腎機能障害患者：クレアチニンクリアランスが３０ｍＬ／分以下又は血清クレアチニンが３ｍｇ／ｄＬ以上の場合には、投与量を減らすか、若しくは投与間隔をのばすなど、経過を十分に観察しながら慎重に投与すること（本剤の活性代謝物の血中濃度が上昇し、過度の血圧低下、腎機能悪化が起こるおそれがある）〔１６．６．１参照〕。９．２．２．血液透析中の患者：投与は少量より開始し、増量する場合は患者の状態を十分に観察しながら、徐々に行うこと（初回投与後、一過性の急激な血圧低下を起こす場合がある）。（生殖能を有する者）９．４．１．妊娠する可能性のある女性：妊娠していることが把握されずアンジオテンシン変換酵素阻害剤又はアンジオテンシン２受容体拮抗剤を使用し、胎児・新生児への影響（腎不全、頭蓋形成不全・肺形成不全・腎形成不全、死亡等）が認められた例が報告されているので、本剤の投与に先立ち、代替薬の有無等も考慮して本剤投与の必要性を慎重に検討し、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。また、投与が必要な場合には次の注意事項に留意すること〔９．５妊婦の項参照〕。（１）．妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性の場合、本剤投与開始前に妊娠していないことを確認し、本剤投与中も、妊娠していないことを定期的に確認すること。投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止すること。（２）．妊娠する可能性のある女性：次の事項について、本剤投与開始時に患者に説明すること。また、投与中も必要に応じ説明すること。・妊娠する可能性のある女性：妊娠中に本剤を使用した場合、胎児・新生児に影響を及ぼすリスクがあること。・妊娠する可能性のある女性：妊娠が判明した又は疑われる場合は、速やかに担当医に相談すること。・妊娠する可能性のある女性：妊娠を計画する場合は、担当医に相談すること。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。また、投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止すること（妊娠中期及び末期にアンジオテンシン変換酵素阻害剤又はアンジオテンシン２受容体拮抗剤を投与された患者で羊水過少症、胎児・新生児の死亡、新生児の低血圧、腎不全、高カリウム血症、頭蓋形成不全及び羊水過少症によると推測される四肢拘縮、頭蓋顔面変形、肺低形成等があらわれたとの報告がある。また、海外で実施されたレトロスペクティブな疫学調査で、妊娠初期にアンジオテンシン変換酵素阻害剤を投与された患者群において、胎児奇形の相対リスクは降圧剤が投与されていない患者群に比べ高かったとの報告がある）〔２．６、９．４．１参照〕。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが認められている）。（小児等）小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。（高齢者）９．８．１．低用量から投与を開始するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に過度の血圧低下は好ましくないとされており、また、脳梗塞等が起こるおそれがある）〔１６．６．３参照〕。９．８．２．ＢＵＮ上昇、クレアチニン上昇等、腎機能低下に注意すること（一般に生理機能が低下している）〔１６．６．３参照〕。（相互作用）１０．１．併用禁忌：１）．アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬（サクビトリルバルサルタンナトリウム水和物＜エンレスト＞）〔２．２参照〕［血管浮腫があらわれるおそれがあるので、併用薬剤が投与されている場合は、少なくとも本剤投与開始３６時間前に中止し、また、本剤投与終了後に併用薬剤を投与する場合は、本剤の最終投与から３６時間後までは投与しないこと（併用により相加的にブラジキニンの分解を抑制し、血管浮腫のリスクを増加させる可能性がある）］。２）．デキストラン硫酸固定化セルロースを用いた吸着器によるアフェレーシス施行、トリプトファン固定化ＰＶＡを用いた吸着器によるアフェレーシス施行（ＰＶＡ：ポリビニルアルコール）又はポリエチレンテレフタレートを用いた吸着器によるアフェレーシス施行＜リポソーバー、イムソーバＴＲ、セルソーバ等＞〔２．４参照〕［ショックを起こすことがある（陰性に荷電したデキストラン硫酸固定化セルロース、トリプトファン固定化ポリビニルアルコール又はポリエチレンテレフタレートにより血中キニン系の代謝が亢進し、本剤によりブラジキニンの代謝が妨げられ蓄積すると考えられている）］。３）．アクリロニトリルメタリルスルホン酸ナトリウム膜を用いた透析＜ＡＮ６９＞〔２．５、１３．２．２参照〕［アナフィラキシーを発現することがある（多価イオン体であるＡＮ６９により血中キニン系の代謝が亢進し、本剤によりブラジキニンの代謝が妨げられ蓄積すると考えられている）］。４）．アリスキレンフマル酸塩＜ラジレス＞（糖尿病患者に使用する場合（ただし、他の降圧治療を行ってもなお血圧のコントロールが著しく不良の患者を除く））〔２．７参照〕［非致死性脳卒中・腎機能障害・高カリウム血症及び低血圧のリスク増加が報告されている（併用によりレニン・アンジオテンシン系阻害作用が増強される可能性がある）］。１０．２．併用注意：１）．カリウム保持性利尿剤（スピロノラクトン、トリアムテレン等）、カリウム補給剤［血清カリウム値の上昇＜高カリウム血症＞があらわれるおそれがあるので、定期的に血清カリウム値の検査を行うこと（本剤はアルドステロン分泌抑制に基づく尿中へのカリウム排泄抑制作用を有するため、併用によりカリウム貯留作用が増強するので、特に腎機能障害のある患者には注意する）］。２）．アリスキレンフマル酸塩［腎機能障害、高カリウム血症及び低血圧を起こすおそれがあるので、腎機能、血清カリウム値及び血圧を十分に観察しながら慎重に投与すること（併用によりレニン・アンジオテンシン系阻害作用が増強される可能性がある）。なお、ｅＧＦＲが６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満の腎機能障害のある患者へのアリスキレンフマル酸塩との併用については、治療上やむを得ないと判断される場合を除き避けること（併用によりレニン・アンジオテンシン系阻害作用が増強される可能性がある）］。３）．アンジオテンシン２受容体拮抗剤［腎機能障害、高カリウム血症及び低血圧を起こすおそれがあるため、腎機能、血清カリウム値及び血圧を十分に観察すること（併用によりレニン・アンジオテンシン系阻害作用が増強される可能性がある）］。４）．利尿降圧剤（ヒドロクロロチアジド等）〔１６．７．１参照〕［利尿降圧剤で治療を受けている患者に本剤を初めて投与する場合、一過性の急激な血圧低下を起こすおそれがあるので、投与は少量より開始し、増量する場合は患者の状態を十分に観察しながら、徐々に行うこと、本剤より先に利尿降圧剤投与中の患者（特に最近投与を開始した患者）には特に注意すること（利尿降圧剤服用中の患者では、ナトリウム利尿により血中レニン活性が上昇し、本剤の降圧効果が増強することがある）］。５）．リチウム製剤（炭酸リチウム）［リチウム中毒＜症状：振戦・消化器愁訴等＞があらわれるおそれがあるので、併用する場合は、リチウムの血中濃度に注意すること（本剤のナトリウム排泄増加作用により、リチウムの蓄積がおこると考えられている）］。６）．非ステロイド性消炎鎮痛剤：①．非ステロイド性消炎鎮痛剤（インドメタシン等）［降圧作用が減弱するおそれがある（プロスタグランジンの合成阻害作用により、本剤の降圧作用を減弱させる可能性がある）］。②．非ステロイド性消炎鎮痛剤（インドメタシン等）［腎機能を悪化させるおそれがある（プロスタグランジンの合成阻害作用により、腎血流量が低下するためと考えられる）］。７）．カリジノゲナーゼ製剤［過度の血圧低下が引き起こされる可能性がある（本剤のキニン分解抑制作用とカリジノゲナーゼのキニン産生作用により、血中キニン濃度が増大し血管平滑筋弛緩が増強される可能性があると考えられている）］。（過量投与）１３．１．症状過量投与時、主な症状は過度な低血圧であると考えられている。１３．２．処置１３．２．１．過量投与時、過度な低血圧に対しては生理食塩液の静脈注射等適切な処置を行うこと。１３．２．２．過量投与時、本剤の活性代謝物は、血液透析により血中から除去できる（ただし、アクリロニトリルメタリルスルホン酸ナトリウム膜（ＡＮ６９）を用いた血液透析を行わないこと）〔２．５、１０．１、１６．６．２参照〕。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．インスリン又は経口血糖降下剤の投与中にアンジオテンシン変換酵素阻害剤を投与することにより低血糖が起こりやすいとの報告がある。１５．１．２．他のアンジオテンシン変換酵素阻害剤服用中の患者が膜翅目毒＜ハチ毒＞による脱感作中にアナフィラキシーを発現したとの報告がある。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．血管浮腫（頻度不明）：呼吸困難を伴う顔面腫脹、舌腫脹、声門腫脹、喉頭腫脹を症状とする血管浮腫があらわれることがあるので、このような場合には直ちに投与を中止し、アドレナリン注射、気道確保等適切な処置を行うこと。１１．１．２．急性腎障害（０．１％未満）。１１．１．３．高カリウム血症（頻度不明）。１１．２．その他の副作用１）．過敏症：（０．１～５％未満）発疹、そう痒感。２）．腎臓：（０．１～５％未満）ＢＵＮ上昇、血清クレアチニン上昇。３）．血液：（０．１～５％未満）赤血球減少、ヘモグロビン減少、ヘマトクリット低下、（０．１％未満）白血球減少、血小板減少。４）．精神神経系：（０．１～５％未満）めまい・ふらつき、頭痛・頭重感、（０．１％未満）眠気、感覚減退（四肢のしびれ感等）、耳鳴、いらいら感。５）．循環器：（０．１～５％未満）低血圧、（０．１％未満）動悸、期外収縮、頻脈。６）．消化器：（０．１～５％未満）悪心、胃部不快感、（０．１％未満）便秘、食欲不振、腹痛、下痢。７）．代謝：（０．１～５％未満）総コレステロール上昇、トリグリセリド上昇、尿酸上昇、血清カリウム上昇、（０．１％未満）血清ナトリウム低下、（頻度不明）低血糖。８）．肝臓：（０．１～５％未満）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、Ａｌ－Ｐ上昇、ＬＤＨ上昇等。９）．呼吸器：（５％以上）咳嗽［晩発性咳を含む］、（０．１～５％未満）喉頭異和感、喀痰増加。１０）．その他：（０．１～５％未満）ほてり、ＣＫ上昇、（０．１％未満）倦怠感、胸痛・胸部不快感、四肢冷感、浮腫、口渇、味覚異常（苦味等）、悪寒、熱感。発現頻度は使用成績調査を含む。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ペリンドプリルエルブミンはプロドラッグであり、経口吸収後ジアシド体（ペリンドプリラート）に加水分解され、このジアシド体が血中及び組織中のアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）を特異的に阻害し、昇圧物質であるアンジオテンシンＩＩの生成を抑制し、末梢血管抵抗を減少させる。更にＡＣＥはブラジキニンの分解酵素であるキニナーゼＩＩと同一酵素であるため、ペリンドプリラートはブラジキニンの分解を抑制し、降圧作用を増強する。ペリンドプリルエルブミンの降圧作用は、ＡＣＥの特異的阻害によるアンジオテンシンＩＩを介する昇圧系の抑制とキニン類を介した降圧系の増強によるものと考えられる。１８．２アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害作用１８．２．１ペリンドプリラートは、ｉｎｖｉｔｒｏにおいて単離ヒト血清ＡＣＥの活性を抑制した。また、ラットへの経口投与及び静脈内投与によって、外因性アンジオテンシンＩによる昇圧反応を抑制した。１８．２．２イヌへの静脈内投与で外因性ブラジキニンによる大腿動脈血流増加作用を用量依存的に増強した。１８．２．３高血圧自然発症ラット（ＳＨＲ）において、血清ＡＣＥ活性及び心血管組織ＡＣＥ活性に対し阻害作用を示した。特に、大動脈と心臓において強力なＡＣＥ阻害作用を示した。１８．２．４健康成人に２ｍｇを単回経口投与したとき、血清ＡＣＥ阻害作用は２４時間後で５０％以上を示した。１８．３降圧作用１８．３．１ＳＨＲにおいて用量依存的、かつ２４時間持続する降圧作用を示し、エナラプリルの約１／３～１／１０の用量で同様の効果を示した。１８．３．２ＳＨＲを用いた実験で心臓、腎臓等の主要組織の血流を低下させず、更に心拍数や心拍出量に影響を及ぼすことなく総末梢血管抵抗を減少し血圧を下降させた。１８．３．３ＳＨＲ、２腎性１クリップ型高血圧犬において、連続投与による降圧作用の減弱は認められず、また、断薬後の血圧のリバウンド現象もみられなかった。１８．３．４２腎性１クリップ型高血圧ラットにおいて脳血流量を維持し、また、脳血流自動調節の下限域は正常血圧ラットの下限域に近づいた。１８．４降圧効果の持続性（トラフ／ピーク比）本態性高血圧症患者において、通常用量の１日１回経口投与により血圧の日内プロフィール及び変動幅に影響を与えることなく２４時間安定した降圧効果を示した。また、トラフ／ピーク比は本態性高血圧症患者を対象とした単盲検比較試験においてエナラプリルの約７０％に対し、本剤では約１００％であった（外国人データ）。１８．５血管リモデリング及び心肥大に対する作用１８．５．１２腎性１クリップ型高血圧ラットに連続経口投与したとき、高血圧性心肥大の抑制及び動脈コンプライアンスの改善が認められた。１８．５．２本態性高血圧症患者に１日１回連続経口投与したとき、高血圧性心肥大の抑制、大動脈コンプライアンス（外国人データ）及び細い動脈の血管リモデリング（外国人データ）の改善が認められた。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内後期第ＩＩ相試験（単独療法）軽・中等症本態性高血圧症患者１０２例を対象に、１日１回朝食後、本剤２～８ｍｇを１０週間経口投与したとき、降圧効果の「下降」による有効率は７７．８％（７０／９０例）であった。副作用発現頻度は１０．０％（９／９０例）であった。主な副作用は、咳６．７％（６／９０例）であった。１７．１．２国内第ＩＩＩ相試験（単独療法）軽・中等症本態性高血圧症患者を対象に、ＡＣＥ阻害薬のエナラプリルを対照とした二重盲検比較試験を実施した。１日１回朝食後、本剤（１２５例）２～８ｍｇまたはエナラプリル（１２５例）５～２０ｍｇを１２週間経口投与したとき、降圧効果の「下降」による有効率は本剤群６９．５％（８２／１１８例）、エナラプリル群５５．６％（６５／１１７例）であった。副作用発現頻度は本剤群で１１．９％（１４／１１８例）、エナラプリル群で１８．８％（２２／１１７例）であった。本剤群で認められた主な副作用は、咳５．９％（７／１１８例）、発疹及びそう痒感各１．７％（２／１１８例）であった。１７．１．３国内長期投与試験（単独・併用療法）軽・中等症本態性高血圧症患者を対象とした後期第ＩＩ相試験において長期投与が可能と判断された症例８６例（単独療法４５例、併用療法４１例）について、１日１回、本剤２～８ｍｇを１年間（後期第ＩＩ相試験を含む）投与した。その結果、降圧効果の「下降」による有効率は単独療法７８．０％（３２／４１例）、併用療法９４．７％（３６／３８例）であった。副作用発現頻度は８．６％（７／８１例）であった。主な副作用は、咳７．４％（６／８１例）であった。１７．１．４国内後期第ＩＩ相試験（サイアザイド系利尿薬併用療法）軽・中等症本態性高血圧症患者３９例を対象に、１日１回朝食後、本剤２～８ｍｇ及びサイアザイド系利尿薬を１０週間併用経口投与した。その結果、降圧効果の「下降」による有効率は８０．０％（２８／３５例）であった。副作用発現頻度は１７．１％（６／３５例）であった。主な副作用は、咳１４．３％（５／３５例）であった。１７．１．５国内後期第ＩＩ相試験（カルシウム拮抗薬併用療法）軽・中等症本態性高血圧症患者４６例を対象に、１日１回朝食後、本剤２～８ｍｇ及びカルシウム拮抗薬を１０週間併用経口投与した。その結果、降圧効果の「下降」による有効率は８２．１％（３２／３９例）であった。副作用発現頻度は２０．５％（８／３９例）であった。主な副作用は、咳１５．４％（６／３９例）、耳鳴５．１％（２／３９例）であった。１７．１．６国内臨床試験（重症高血圧症患者）重症高血圧症患者３９例を対象に、１日１回朝食後、本剤２～８ｍｇを４～８週間経口投与したとき、降圧効果の「下降」による有効率は７７．４％（２４／３１例）であった。副作用発現頻度は１６．１％（５／３１例）であった。主な副作用は、咳１６．１％（５／３１例）であった。１７．１．７国内臨床試験（腎機能障害患者）腎障害を伴う高血圧症患者３０例注）を対象に、１日１回朝食後、本剤２～８ｍｇを４～８週間経口投与したとき、降圧効果の「下降」による有効率は７３．９％（１７／２３例）であった。副作用発現頻度は８．７％（２／２３例）であった。認められた副作用は、咳及びふらつき各４．３％（１／２３例）であった。注）次のいずれかの基準を満たす高血圧症患者・血清クレアチニン値が１．５以上３．０ｍｇ／ｄＬ未満・腎実質性疾患として診断が確定し、血清クレアチニン値が３．０ｍｇ／ｄＬ未満