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グルベス配合ＯＤ錠
| 一般名 | ミチグリニドカルシウム水和物・ボグリボース配合剤口腔内崩壊錠 |
|---|---|
| YJコード | 3969102F2026 |
| 剤型・規格 | 錠剤・１錠 |
| 薬価 | 31.90円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
２型糖尿病（ただし、ミチグリニドカルシウム水和物及びボグリボースの併用による治療が適切と判断される場合に限る）。（効能又は効果に関連する注意）５．１．本剤の適応においては、あらかじめ糖尿病治療の基本である食事療法、運動療法を十分に行うこと。５．２．本剤を２型糖尿病治療の第一選択薬として用いないこと。５．３．原則として、次の場合に本剤の使用を検討すること。・既にミチグリニドカルシウム水和物として１回１０ｍｇ、１日３回及びボグリボースとして１回０．２ｍｇ、１日３回を併用し状態が安定している場合に本剤の使用を検討すること。・ミチグリニドカルシウム水和物として１回１０ｍｇ、１日３回の単剤の治療により効果不十分な場合に本剤の使用を検討すること。・ボグリボースとして１回０．２ｍｇ、１日３回の単剤の治療により効果不十分な場合に本剤の使用を検討すること。５．４．ミチグリニドカルシウム水和物使用中又はボグリボース使用中の患者では、投与の際の空腹時血糖が１２６ｍｇ／ｄＬ以上、又は食後血糖１時間値又は２時間値が２００ｍｇ／ｄＬ以上を目安とする。
用法・用量
通常、成人には１回１錠（ミチグリニドカルシウム水和物／ボグリボースとして１０ｍｇ／０．２ｍｇ）を１日３回毎食直前に経口投与する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．ミチグリニドカルシウム水和物は、食後投与では速やかな吸収が得られず効果が減弱するので、効果的に食後の血糖上昇を抑制するため、本剤の投与は毎食直前（５分以内）とすること。また、ミチグリニドカルシウム水和物は投与後速やかに薬効を発現するため、食前３０分投与では食前１５分に血中インスリン値が上昇し食事開始時の血糖値が低下することが報告されており、食事開始前に低血糖を誘発する可能性がある。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．重症ケトーシス、糖尿病性昏睡又は糖尿病性前昏睡、１型糖尿病の患者［輸液及びインスリンによる速やかな高血糖の是正が必須となるので本剤の投与は適さない］。２．２．重症感染症、手術前後、重篤な外傷のある患者［インスリンによる血糖管理が望まれるので本剤の投与は適さない］。２．３．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．４．妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。（重要な基本的注意）８．１．本剤の使用にあたっては、患者に対し低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること〔１１．１．２参照〕。８．２．本剤は、ときに低血糖症状を起こすことがあるので、高所作業、自動車の運転等に従事している患者に投与するときには注意すること〔１１．１．２参照〕。８．３．本剤投与中は、血糖を定期的に検査するとともに、経過を十分に観察し、本剤を２～３ヵ月投与しても効果が不十分な場合には、より適切と考えられる治療への変更を考慮すること。８．４．ミチグリニドカルシウム水和物の治療により効果不十分な場合の本剤使用に関する臨床試験を実施しておらず、有効性及び安全性に関する成績は限られている。８．５．本剤の配合成分であるミチグリニドカルシウム水和物は、速やかなインスリン分泌促進作用を有し、その作用点はスルホニル尿素系製剤と同じであり、スルホニル尿素系製剤との相加・相乗の臨床効果及び安全性は確認されていないので、スルホニル尿素系製剤とは併用しないこと。８．６．本剤と他の糖尿病用薬との併用における有効性及び安全性は検討されていない。８．７．本剤投与中において、本剤の投与がミチグリニドカルシウム水和物及びボグリボースの各単剤の併用よりも適切であるか慎重に判断すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．虚血性心疾患のある患者：ミチグリニドカルシウム水和物の投与中に心筋梗塞を発症した患者が報告されている〔１１．１．１参照〕。９．１．２．開腹手術の既往又は腸閉塞の既往のある患者：ボグリボースは腸内ガス等の増加により腸閉塞が発現しやすい〔１１．１．３参照〕。９．１．３．消化・吸収障害を伴った慢性腸疾患の患者：ボグリボースの作用により病態が悪化することがある。９．１．４．ロエムヘルド症候群、重度ヘルニア、大腸狭窄・大腸潰瘍等の患者：ボグリボースは腸内ガス等の増加により症状が悪化することがある。９．１．５．低血糖を起こすおそれがある次の患者又は状態。・脳下垂体機能不全又は副腎機能不全。・下痢、嘔吐等の胃腸障害。・栄養不良状態、飢餓状態、食事摂取量不足又は衰弱状態。・激しい筋肉運動。・過度のアルコール摂取者。〔１１．１．２参照〕。（腎機能障害患者）腎機能障害患者：低血糖を起こすおそれがある。ミチグリニドカルシウム水和物は、慢性腎不全患者において、血漿中薬物未変化体濃度の消失半減期の延長が報告されている〔１１．１．２、１６．６．１参照〕。（肝機能障害患者）低血糖を起こすおそれがあり、また、肝機能障害を悪化させるおそれがある（肝機能障害のある患者は代謝状態が変化することがあるため血糖管理状況が大きく変化するおそれがある）。重篤な肝硬変例で、高アンモニア血症が増悪し意識障害を伴うことがある〔１１．１．２、１１．１．４、１１．１．５参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（ミチグリニドカルシウム水和物は動物実験（ラット）で胎盤通過が認められている。また、動物実験（ラット）で周産期に薬理作用に基づく低血糖によると推定される母動物死亡が認められている）〔２．４参照〕。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ミチグリニドカルシウム水和物は動物実験（ラット）で母乳への移行が認められており、また、ボグリボースは動物実験（ラット）で、母動物の糖質吸収の抑制に起因する乳汁産生の抑制によると考えられる出生仔体重増加抑制が認められている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）血糖値及び消化器症状の発現に留意するなど、経過を十分に観察しながら慎重に投与すること（一般に高齢者では生理機能が低下している）、なお、本剤の有効成分であるミチグリニドカルシウム水和物及びボグリボースを低用量で使用する必要がある場合には、各単剤の併用を選択すること。（相互作用）１０．２．併用注意：１）．糖尿病用薬（インスリン製剤、ビグアナイド系薬剤、速効型インスリン分泌促進剤、α－グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジン系薬剤、ＤＰＰ－４阻害剤、ＧＬＰ－１受容体作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤）〔１１．１．２参照〕［低血糖症状（空腹感・あくび・悪心・無気力・だるさ等の初期症状から血圧上昇・発汗・ふるえ・顔面蒼白等の症状を経て意識消失・けいれん・昏睡にいたる）、血糖降下作用が増強されることがあるので、血糖値モニター、その他患者の状態を十分に観察し、必要に応じて中止を考慮すること（血糖降下作用が増強されるおそれがある）。特に、インスリン製剤と併用する場合、低血糖のリスクが増加するおそれがあるので、併用時の低血糖のリスクを軽減するため、インスリン製剤の減量を検討すること（血糖降下作用が増強されるおそれがある）。チアゾリジン系薬剤との併用時には、特に浮腫の発現に注意すること（血糖降下作用が増強されるおそれがある）］。２）．サリチル酸製剤（アスピリン等）［低血糖症状（空腹感・あくび・悪心・無気力・だるさ等の初期症状から血圧上昇・発汗・ふるえ・顔面蒼白等の症状を経て意識消失・けいれん・昏睡にいたる）、血糖降下作用が増強されることがあるので、血糖値モニター、その他患者の状態を十分に観察し、必要に応じて中止を考慮すること（血糖降下作用が増強されるおそれがある、ミチグリニドカルシウム水和物の血中蛋白との結合抑制及び代謝阻害により血糖降下作用が増強されるおそれがある、アスピリンとして１回量１５００ｍｇの併用時に影響する可能性があるが、低用量（アスピリンとして１回量３００ｍｇ）では影響しない）］。３）．クロフィブラート等、サルファ剤（スルファメトキサゾール等）［低血糖症状（空腹感・あくび・悪心・無気力・だるさ等の初期症状から血圧上昇・発汗・ふるえ・顔面蒼白等の症状を経て意識消失・けいれん・昏睡にいたる）、血糖降下作用が増強されることがあるので、血糖値モニター、その他患者の状態を十分に観察し、必要に応じて中止を考慮すること（血糖降下作用が増強されるおそれがある、ミチグリニドカルシウム水和物の血中蛋白との結合抑制及び代謝阻害により血糖降下作用が増強されるおそれがある）］。４）．β－遮断剤（プロプラノロール塩酸塩等）、モノアミン酸化酵素阻害剤、タンパク同化ホルモン剤、テトラサイクリン系抗生物質（テトラサイクリン塩酸塩、ミノサイクリン塩酸塩等）、ワルファリン［低血糖症状（空腹感・あくび・悪心・無気力・だるさ等の初期症状から血圧上昇・発汗・ふるえ・顔面蒼白等の症状を経て意識消失・けいれん・昏睡にいたる）、血糖降下作用が増強されることがあるので、血糖値モニター、その他患者の状態を十分に観察し、必要に応じて中止を考慮すること（血糖降下作用が増強されるおそれがある）］。５）．アドレナリン、副腎皮質ホルモン（メチルプレドニゾロン等）、卵胞ホルモン（エチニルエストラジオール等）、ニコチン酸、イソニアジド、ピラジナミド、フェノチアジン系薬剤（クロルプロマジン等）、利尿剤（チアジド系利尿剤等）、フェニトイン［経口血糖降下剤の効果を減弱させ血糖が上昇してコントロール不良になることがあるので、食後の血糖上昇が加わることによる影響に十分注意し、血糖コントロールに注意し頻回に血糖値を測定し、必要に応じて中止を考慮すること（血糖降下作用が減弱されるおそれがある）］。６）．甲状腺ホルモン（乾燥甲状腺等）［血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与する（血糖コントロールがむずかしくなるおそれがある）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意１４．１．１．ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。１４．１．２．本剤は舌の上にのせて唾液を浸潤させると崩壊するため、水なしで服用可能である（また、水で服用することもできる）。１４．１．３．本剤は寝たままの状態では、水なしで服用しないこと。（取扱い上の注意）２０．１．製剤の特徴上、吸湿により錠剤表面がざらつくことがある。２０．２．錠剤表面に使用色素による茶色、赤色及び黄色の斑点がみられることがある。２０．３．アルミピロー包装開封後は湿気を避けて保存すること。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．心筋梗塞（頻度不明）〔９．１．１参照〕。１１．１．２．低血糖（頻度不明）：低血糖症状（眩暈、空腹感、振戦、脱力感、冷汗、意識消失等）があらわれることがあるので、低血糖症状が認められた場合にはブドウ糖を投与すること〔８．１、８．２、９．１．５、９．２腎機能障害患者、９．３肝機能障害患者の項、１０．２参照〕。１１．１．３．腸閉塞（頻度不明）：腹部膨満、鼓腸、放屁増加等があらわれ、腸内ガス等の増加により、腸閉塞があらわれることがあり、また、持続する腹痛、嘔吐等の症状がでることがある〔９．１．２参照〕。１１．１．４．劇症肝炎、肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）：劇症肝炎、ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇等を伴う重篤な肝機能障害、黄疸があらわれることがある〔９．３肝機能障害患者の項参照〕。１１．１．５．意識障害（頻度不明）：重篤な肝硬変例に投与した場合、便秘等を契機として高アンモニア血症が増悪し、意識障害を伴うことがある〔９．３肝機能障害患者の項参照〕。１１．２．その他の副作用１）．代謝：（５％以上）低血糖症状（眩暈、空腹感、振戦、脱力感、冷汗、発汗、悪寒、意識低下、倦怠感、動悸、頭重感、眼のしょぼしょぼ感、嘔気、気分不良、しびれ感、眠気、歩行困難、あくび等）。２）．消化器：（０．１～５％未満）口渇、胸やけ、嘔気、胃不快感、胃炎、胃潰瘍、腹部膨満、腹鳴、腹痛、放屁増加、下痢、軟便、便秘、空腹感、味覚異常、食欲不振、（頻度不明）口内炎、舌のしびれ、嘔吐、胃痛、胃腸炎、腸管嚢胞様気腫症、食欲亢進。３）．皮膚：（０．１～５％未満）湿疹、（頻度不明）発疹、皮膚そう痒、皮膚乾燥、光線過敏症。４）．筋骨格系：（頻度不明）背部痛、筋肉痛、関節痛、下肢痙直、筋骨格硬直。５）．精神神経系：（０．１～５％未満）頭痛、眩暈、しびれ感、（頻度不明）眠気、不眠、ふらつき。６）．耳：（頻度不明）耳痛。７）．肝臓：（０．１～５％未満）胆嚢ポリープ、総ビリルビン上昇、ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇、Ａｌ－Ｐ上昇、ＬＤＨ上昇。８）．循環器：（０．１～５％未満）心拡大、心室性期外収縮、血圧上昇、（頻度不明）動悸、高血圧悪化。９）．呼吸器：（頻度不明）咳、咽頭異和感、かぜ症候群。１０）．腎臓・泌尿器：（０．１～５％未満）尿蛋白、尿潜血、ＢＵＮ上昇、（頻度不明）腎嚢胞、頻尿。１１）．その他：（０．１～５％未満）倦怠感、冷汗、ほてり、胸部不快感、四肢痛、体重増加、好酸球数増加、好中球数増加、トリグリセリド上昇、遊離脂肪酸上昇、尿酸上昇、カリウム上昇、（頻度不明）脱力感、発汗、浮腫、脱毛、眼のしょぼしょぼ感、眼のかすみ、胸痛、右季肋部痛、貧血、血小板減少、顆粒球減少、血清アミラーゼ上昇、乳酸上昇、総コレステロール上昇、ＬＤＬ－コレステロール上昇、ＨＤＬ－コレステロール低下、ＣＫ上昇、高カリウム血症、ピルビン酸上昇、ＢＮＰ上昇。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序１８．１．１ミチグリニドカルシウム水和物膵β細胞のスルホニル尿素受容体への結合を介して、ＡＴＰ感受性Ｋ＋チャネル（ＫＡＴＰチャネル）電流を阻害することにより、インスリンの分泌を促進する（ｉｎｖｉｔｒｏ）。１８．１．２ボグリボース（１）ブタ小腸由来マルターゼとスクラーゼに対してアカルボースよりそれぞれ約２０倍及び３０倍強い阻害作用を示し、ラット小腸由来マルターゼ及びスクラーゼ阻害活性はそれぞれアカルボースの約２７０倍及び１９０倍である（ｉｎｖｉｔｒｏ）。一方、ブタ及びラット膵α‐アミラーゼに対する阻害作用はアカルボースの約１／３０００であり、β‐グルコシダーゼに対しては阻害活性を示さない（ｉｎｖｉｔｒｏ）。（２）ラット小腸由来のスクラーゼ‐イソマルターゼの複合体の二糖類水解酵素に対する阻害様式は競合拮抗的である（ｉｎｖｉｔｒｏ）。１８．２血糖上昇抑制作用１８．２．１健康成人男性を対象として、グルベス配合錠と標準製剤（ミチグリニドカルシウム水和物１０ｍｇ及びボグリボース０．２ｍｇの併用投与）をクロスオーバー法によりショ糖負荷直前に経口投与したときの血漿中グルコース濃度を測定した結果、グルベス配合錠投与時と標準製剤投与時の血糖上昇抑制効果は同等であった。図健康成人男性におけるショ糖負荷後の血漿中グルコース濃度（平均値＋標準偏差）＜＜図省略＞＞１８．２．２健康成人男性を対象として、グルベス配合ＯＤ錠（水なし又は水で服用）又はグルベス配合錠（標準製剤、水で服用）それぞれ１錠をクロスオーバー法によりショ糖負荷直前に経口投与した。血漿中グルコース濃度の同等性評価パラメータ（ΔＡＵＣ０－３ｈｒ及びΔＭａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、生物学的同等性の判定基準（－０．２０～０．２０）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。なお、グルベス配合ＯＤ錠の評価にあたっては、予備的な臨床試験により、他の評価時点における生物学的同等性についても検討されている。・ΔＡＵＣ０－３ｈｒ：投与前後のショ糖負荷後３時間までの血漿中グルコース濃度－時間曲線下面積の差・ΔＭａｘ：投与前後の血漿中グルコース濃度の最大変化量・ΔＣｍａｘ：投与前後の血漿中グルコース濃度の最大値の変化量ショ糖負荷後の血漿中グルコース濃度の同等性評価パラメータ（ＯＤ錠を水なしで服用した場合）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－薬剤名（用法）ΔＡＵＣ０－３ｈｒ（ｍｇ・ｈｒ／ｄＬ）ΔＭａｘ（ｍｇ／ｄＬ）ΔＣｍａｘ（ｍｇ／ｄＬ）グルベス配合ＯＤ錠（水なしで服用）（ｎ＝３８）７５．８±３０．８７７．８±１６．７５３．４±１６．８グルベス配合錠（水で服用）（ｎ＝３８）７５．３±２９．３７４．１±１７．２５２．０±１７．５平均値±標準偏差－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－図健康成人男性におけるショ糖負荷後の血漿中グルコース濃度（ＯＤ錠を水なしで投与した場合）（平均値＋標準偏差）＜＜図省略＞＞ショ糖負荷後の血漿中グルコース濃度の同等性評価パラメータ（ＯＤ錠を水で服用した場合）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－薬剤名（用法）ΔＡＵＣ０－３ｈｒ（ｍｇ・ｈｒ／ｄＬ）ΔＭａｘ（ｍｇ／ｄＬ）ΔＣｍａｘ（ｍｇ／ｄＬ）グルベス配合ＯＤ錠（水で服用）（ｎ＝４０）７８．９±３６．２８５．８±１６．１５６．０±１８．７グルベス配合錠（水で服用）（ｎ＝４０）７８．６±３０．４８０．３±１８．５５３．６±１５．７平均値±標準偏差－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－図健康成人男性におけるショ糖負荷後の血漿中グルコース濃度（ＯＤ錠を水で投与した場合）＜＜図省略＞＞１８．２．３ニコチンアミド前処置ストレプトゾトシン誘発２型糖尿病ラットにミチグリニドカルシウム水和物とボグリボースを経口併用投与すると、液体飼料経口負荷後の血糖上昇が抑制され、負荷後の血漿中グルコース濃度－時間曲線下面積値は相加的に低下した（ｉｎｖｉｖｏ）。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１α‐グルコシダーゼ阻害剤併用療法第ＩＩ／ＩＩＩ相二重盲検比較試験食事療法に加えてボグリボース（１回０．２ｍｇ）単剤による薬物療法により十分な血糖コントロールが得られていない３８５例の２型糖尿病患者（併用投与開始時のＨｂＡ１ｃ（ＪＤＳ）平均値±標準偏差７．１０±０．４７％）を対象に、ボグリボース０．２ｍｇにミチグリニドカルシウム水和物１回１０ｍｇを上乗せして１日３回毎食直前１２週間経口投与した。最終評価時のＨｂＡ１ｃ（ＪＤＳ）の変化量は、ボグリボース０．２ｍｇ単独群－０．０２±０．３６％に対し、ミチグリニドカルシウム水和物１０ｍｇ併用群で－０．６４±０．４６％と有意に低下した（ｐ＜０．００１、分散分析）。副作用（臨床症状）の発現割合は、ボグリボース単独群の１４．６％（１３／８９例）に対し、ミチグリニドカルシウム水和物１０ｍｇ併用群では２２．５％（２３／１０２例）であった。副作用（臨床検査値）の発現割合は、ボグリボース単独群の１３．５％（１２／８９例）に対し、ミチグリニドカルシウム水和物１０ｍｇ併用群では１５．８％（１６／１０１例）であった。低血糖症状の発現割合は、ボグリボース単独群の１．１％（１／８９例）に対し、ミチグリニドカルシウム水和物１０ｍｇ併用群では６．９％（７／１０２例）であった。１７．１．２α‐グルコシダーゼ阻害剤併用療法長期併用投与試験食事療法に加えてボグリボース（１回０．２ｍｇ）単剤による薬物療法により十分な血糖コントロールが得られていない１６１例の２型糖尿病患者（併用投与開始時のＨｂＡ１ｃ（ＪＤＳ）平均値±標準偏差７．０８±０．４６％）を対象に、ボグリボース０．２ｍｇにミチグリニドカルシウム水和物１回１０ｍｇを上乗せして１日３回毎食直前５２週間経口投与した。最終評価時のＨｂＡ１ｃ（ＪＤＳ）の変化量は、－０．４８±０．６２％であり、安定したＨｂＡ１ｃ（ＪＤＳ）の改善が確認された。副作用（臨床症状）、副作用（臨床検査値）及び低血糖症状の発現割合は、それぞれ３０．７％（２７／８８例）、２１．６％（１９／８８例）及び１０．２％（９／８８例）であった。