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デュピクセント皮下注３００ｍｇシリンジ
| 一般名 | デュピルマブ（遺伝子組換え）キット（１） |
|---|---|
| YJコード | 4490405G1024 |
| 剤型・規格 | キット類・３００ｍｇ２ｍＬ１筒 |
| 薬価 | 53493.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
１）．既存治療で効果不十分な次記皮膚疾患：①．＊アトピー性皮膚炎。②．結節性痒疹。③．特発性慢性蕁麻疹。２）．＊気管支喘息（既存治療によっても喘息症状をコントロールできない重症又は難治の患者に限る）。３）．＊慢性閉塞性肺疾患（既存治療で効果不十分な患者に限る）。４）．＊鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎（既存治療で効果不十分な患者に限る）。＊）最適使用推進ガイドライン対象。（効能又は効果に関連する注意）５．１．〈アトピー性皮膚炎〉ステロイド外用剤やタクロリムス外用剤等の抗炎症外用剤による適切な治療を一定期間施行しても、十分な効果が得られず、強い炎症を伴う皮疹が広範囲に及ぶ患者に用いること〔１７．１．１－１７．１．３参照〕。５．２．〈アトピー性皮膚炎〉原則として、本剤投与時にはアトピー性皮膚炎の病変部位の状態に応じて抗炎症外用剤を併用すること。５．３．〈アトピー性皮膚炎〉アトピー性皮膚炎の場合、本剤投与時も保湿外用剤を継続使用すること。５．４．〈結節性痒疹〉「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、臨床試験に組み入れられた患者の背景を十分に理解した上で、本剤はステロイド外用剤等による治療を施行しても、痒疹結節を主体とする病変が多発し、複数の部位に及ぶ患者に用いること〔１７．１．４参照〕。５．５．〈結節性痒疹〉最新の診療ガイドライン等を参考に、臨床症状及び全身検索に基づいて他の皮膚疾患との鑑別を行うこと。５．６．〈特発性慢性蕁麻疹〉食物、物理的刺激等の蕁麻疹の症状を誘発する原因が特定されず、ヒスタミンＨ１受容体拮抗薬の増量等の適切な治療を行っても、日常生活に支障をきたすほどの痒みを伴う膨疹が繰り返して継続的に認められる場合に本剤を追加して投与すること〔１７．１．５参照〕。５．７．〈気管支喘息〉最新のガイドライン等を参考に、中用量又は高用量の吸入ステロイド薬とその他の長期管理薬を併用しても、全身性ステロイド薬の投与等が必要な喘息増悪をきたす患者に本剤を追加して投与すること。５．８．〈気管支喘息〉本剤はＩＬ－４及びＩＬ－１３シグナル伝達を阻害することにより、喘息の病態に関与する２型炎症反応を抑制することから、臨床試験で認められた本剤投与前の２型炎症に関連するバイオマーカー（血中好酸球数、ＦｅＮＯ、ＩｇＥ等）の値と有効性の関係を十分に理解し、患者の２型炎症に関連するバイオマーカーの値を考慮した上で、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．６－１７．１．８参照〕。５．９．〈気管支喘息〉本剤は既に起きている気管支喘息の発作や症状を速やかに軽減する薬剤ではないので、急性の発作に対しては使用しないこと。５．１０．〈慢性閉塞性肺疾患〉最新のガイドライン等を参考に長時間作用性β２刺激薬（ＬＡＢＡ）、長時間作用性抗コリン薬（ＬＡＭＡ）及び吸入ステロイド薬（吸入ステロイド薬が禁忌の場合はＬＡＢＡ及びＬＡＭＡ）の併用療法で全身性ステロイド薬の投与等が必要な増悪をきたす患者に本剤を追加投与すること。５．１１．〈慢性閉塞性肺疾患〉本剤はＩＬ－４及びＩＬ－１３シグナル伝達を阻害することにより、慢性閉塞性肺疾患の病態に関与する２型炎症反応を抑制することから、本剤投与前の２型炎症に関連するバイオマーカー（血中好酸球数等）を考慮した上で、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．９参照〕。５．１２．〈慢性閉塞性肺疾患〉本剤は慢性閉塞性肺疾患の症状の長期管理に用いること。本剤は慢性閉塞性肺疾患の増悪時における急性期治療を目的として使用する薬剤ではない。５．１３．〈鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎〉本剤は全身性ステロイド薬、手術等ではコントロールが不十分な患者に用いること。
用法・用量
〈アトピー性皮膚炎〉通常、成人にはデュピルマブ（遺伝子組換え）として初回に６００ｍｇを皮下投与し、その後は１回３００ｍｇを２週間隔で皮下投与する。通常、生後６カ月以上の小児にはデュピルマブ（遺伝子組換え）として体重に応じて次を皮下投与する。５ｋｇ以上１５ｋｇ未満：１回２００ｍｇを４週間隔。１５ｋｇ以上３０ｋｇ未満：１回３００ｍｇを４週間隔。３０ｋｇ以上６０ｋｇ未満：初回に４００ｍｇ、その後は１回２００ｍｇを２週間隔。６０ｋｇ以上：初回に６００ｍｇ、その後は１回３００ｍｇを２週間隔。〈結節性痒疹〉通常、成人にはデュピルマブ（遺伝子組換え）として初回に６００ｍｇを皮下投与し、その後は１回３００ｍｇを２週間隔で皮下投与する。〈特発性の慢性蕁麻疹〉通常、成人にはデュピルマブ（遺伝子組換え）として初回に６００ｍｇを皮下投与し、その後は１回３００ｍｇを２週間隔で皮下投与する。通常、１２歳以上の小児にはデュピルマブ（遺伝子組換え）として体重に応じて次を皮下投与する。３０ｋｇ以上６０ｋｇ未満：初回に４００ｍｇ、その後は１回２００ｍｇを２週間隔。６０ｋｇ以上：初回に６００ｍｇ、その後は１回３００ｍｇを２週間隔。〈気管支喘息〉通常、成人及び１２歳以上の小児にはデュピルマブ（遺伝子組換え）として初回に６００ｍｇを皮下投与し、その後は１回３００ｍｇを２週間隔で皮下投与する。通常、６歳以上１２歳未満の小児にはデュピルマブ（遺伝子組換え）として体重に応じて次を皮下投与する。１５ｋｇ以上３０ｋｇ未満：１回３００ｍｇを４週間隔。３０ｋｇ以上：１回２００ｍｇを２週間隔。〈慢性閉塞性肺疾患〉通常、成人にはデュピルマブ（遺伝子組換え）として１回３００ｍｇを２週間隔で皮下投与する。〈鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎〉通常、成人にはデュピルマブ（遺伝子組換え）として１回３００ｍｇを２週間隔で皮下投与する。なお、症状安定後には、１回３００ｍｇを４週間隔で皮下投与できる。（用法及び用量に関連する注意）７．１．〈アトピー性皮膚炎〉本剤による治療反応は、通常投与開始から１６週までには得られるため、１６週までに治療反応が得られない場合は、投与中止を考慮すること。７．２．〈アトピー性皮膚炎、特発性慢性蕁麻疹、気管支喘息〉２００ｍｇシリンジ又は２００ｍｇペンと３００ｍｇシリンジ又は３００ｍｇペンの生物学的同等性試験は実施していないため、６００ｍｇを投与する際には２００ｍｇシリンジ又は２００ｍｇペンを使用しないこと。７．３．〈特発性慢性蕁麻疹〉臨床試験において、本剤の２４週以降の使用経験は無いため、２４週以降も継続して投与する場合は、患者の状態を考慮し、その必要性を慎重に判断すること。特に、特発性慢性蕁麻疹の場合、用法及び用量どおり、２４週間使用しても効果が認められない場合には、漫然と投与を続けないよう注意すること〔１７．１．５参照〕。
使用上の注意情報
（警告）本剤の投与は、適応疾患の治療に精通している医師のもとで行うこと。（禁忌）本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．〈効能共通〉本剤の投与によって合併する他のアレルギー性疾患の症状が変化する可能性があり、当該アレルギー性疾患に対する適切な治療を怠った場合、症状が急激に悪化し、喘息等では死亡に至るおそれもある。本剤の投与間隔変更後及び投与中止後の疾患管理も含めて、本剤投与中から、合併するアレルギー性疾患を担当する医師と適切に連携すること。患者に対して、医師の指示なく、合併する他のアレルギー性疾患に対する治療内容を変更しないよう指導すること。８．２．〈効能共通〉ショック、アナフィラキシーがあらわれることがあるので、観察を十分に行い、適切に対処できるようにしておくこと〔１１．１．１参照〕。８．３．〈効能共通〉長期ステロイド療法を受けている患者において、本剤投与開始後にステロイド薬を急に中止しないこと（ステロイド薬の減量が必要な場合には、医師の管理下で徐々に行うこと）。８．４．〈効能共通〉好酸球増加症があらわれることがあり、特に喘息治療中の患者では好酸球性肺炎、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症等の臨床症状を伴う好酸球増加症の発現も認められている（これらは経口ステロイド薬の減量・中止時以外にも認められている）。本剤投与中は、好酸球数の推移、並びに血管炎性皮疹、肺症状悪化、心臓合併症及びニューロパチー等に注意すること〔１１．１．２参照〕。８．５．〈効能共通〉本剤はＩＬ－４及びＩＬ－１３の阻害作用により２型免疫応答を抑制し、２型免疫応答は寄生虫感染に対する生体防御機能に関与している可能性があるので、患者が本剤投与中に寄生虫感染を起こし、抗寄生虫薬による治療が無効な場合には、寄生虫感染が治癒するまで本剤の投与を一時中止すること〔９．１．１参照〕。８．６．〈効能共通〉本剤投与中の生ワクチンの接種は、安全性が確認されていないので避けること。８．７．〈効能共通〉本剤の投与開始にあたっては、医療施設において、必ず医師によるか、医師の直接の監督のもとで投与を行うこと。自己投与の適用については、医師がその妥当性を慎重に検討し、十分な教育訓練を実施した後、本剤投与による危険性と対処法について患者又はその保護者が理解し、患者自ら又はその保護者が確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導のもとで実施すること。また、自己投与適用後、本剤による副作用が疑われる場合や自己投与の継続が困難な状況となる可能性がある場合には、直ちに自己投与を中止させ、医師の管理下で慎重に観察するなど適切な処置を行うこと。また、自己投与適用後、本剤投与後に副作用の発現が疑われる場合は、医療機関へ連絡するよう患者又はその保護者に指導を行うこと。使用済みの注射器を再使用しないよう患者又はその保護者に注意を促し、すべての器具の安全な廃棄方法に関する指導の徹底を行うとともに、使用済みの注射器を廃棄する容器を提供すること。８．８．〈アトピー性皮膚炎〉アトピー性皮膚炎の場合、本剤が疾病を完治させる薬剤でなく、本剤投与中も保湿外用剤等を併用する必要があることを患者に対して説明し、患者が理解したことを確認したうえで投与すること。８．９．〈気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患〉本剤の投与開始後に気管支喘息症状、慢性閉塞性肺疾患症状がコントロール不良又は悪化した場合には、医師の診療を受けるよう患者に指導すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．寄生虫感染患者：本剤を投与する前に寄生虫感染の治療を行うこと〔８．５参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（本剤はヒトＩｇＧ４モノクローナル抗体であり、ヒトＩｇＧは胎盤関門を通過することが知られており、また、本剤のサル相同抗体を妊娠カニクイザルへ投与した場合、胎盤を通過して胎仔に移行することが確認されている）。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（本剤のヒト乳汁への移行は不明であるが、本剤はヒトＩｇＧ４モノクローナル抗体であり、ヒトＩｇＧは乳汁中に移行することが知られている）。（小児等）〈アトピー性皮膚炎〉アトピー性皮膚炎の低出生体重児、アトピー性皮膚炎の新生児及びアトピー性皮膚炎の生後６カ月未満の乳児を対象とした臨床試験は実施していない。〈結節性痒疹、慢性閉塞性肺疾患、鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎〉結節性痒疹の小児等、慢性閉塞性肺疾患の小児等、鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎の小児等を対象とした臨床試験は実施していない。〈特発性の慢性蕁麻疹〉特発性慢性蕁麻疹の６歳未満の小児等を対象とした臨床試験は実施していない。臨床試験において、特発性慢性蕁麻疹の６歳以上１２歳未満の小児に対する投与経験は極めて限られている。〈気管支喘息〉気管支喘息の６歳未満の小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）一般的に生理機能（免疫機能等）が低下している。（適用上の注意）１４．１．薬剤投与前の注意１４．１．１．投与前に３００ｍｇシリンジ及び３００ｍｇペンは４５分以上かけて室温に戻しておくことが望ましい。１４．１．２．溶液が白濁したり、着色したり、微粒子がみられた場合及びシリンジに損傷がみられた場合には本剤は使用しないこと。１４．１．３．投与直前まで本剤のキャップを外さない（キャップを外したら直ちに投与する）。１４．２．薬剤投与時の注意１４．２．１．皮下注射は腹部・大腿部又は上腕部に行うこと。腹部へ投与する場合はへその周り５ｃｍを外して投与すること。注射部位反応が報告されているので、同一箇所へ繰り返し注射することは避けること。１４．２．２．正常な皮膚の部位に注射すること。皮膚が敏感な部位、皮膚に損傷・打撲や傷のある部位、アトピー性皮膚炎の強い炎症を伴う部位には注射しないこと。１４．２．３．皮膚及び皮下組織の薄い患者に投与する際にはシリンジ製剤を用いること。１４．２．４．他の薬剤と混合しないこと。１４．２．５．本剤は１回で全量を使用する製剤であり、再使用しないこと。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報本剤を投与したときの抗薬物抗体陽性反応（ＡＤＡ陽性反応）発現割合、持続するＡＤＡ陽性反応発現割合及び中和抗体陽性反応発現割合は次のとおりであった。なお、プラセボ群のＡＤＡ陽性反応発現割合、持続するＡＤＡ陽性反応発現割合及び中和抗体陽性発現割合は、それぞれ約４％、約２％及び約１％であった。高抗体価（１００００超）のＡＤＡの発現例（発現頻度１％未満）では、本剤の薬物動態及び有効性への影響が示唆された。加えて、高抗体価のＡＤＡに関連した血清病及び血清病様反応が認められた。［ＡＤＡ陽性反応発現割合、持続するＡＤＡ陽性反応発現割合及び中和抗体陽性反応発現割合］１）．アトピー性皮膚炎：①．成人のアトピー性皮膚炎：ＡＤＡ陽性反応発現割合約６％、持続するＡＤＡ陽性反応発現割合約２％、中和抗体陽性反応発現割合約１％。②．１２～１７歳のアトピー性皮膚炎：ＡＤＡ陽性反応発現割合約１６％、持続するＡＤＡ陽性反応発現割合約３％、中和抗体陽性反応発現割合約５％。③．生後６カ月～１１歳のアトピー性皮膚炎：ＡＤＡ陽性反応発現割合約２％、持続するＡＤＡ陽性反応発現割合０％、中和抗体陽性反応発現割合約１％。２）．結節性痒疹：ＡＤＡ陽性反応発現割合約８％、持続するＡＤＡ陽性反応発現割合約１％、中和抗体陽性反応発現割合約３％。３）．特発性慢性蕁麻疹：ＡＤＡ陽性反応発現割合約７％、持続するＡＤＡ陽性反応発現割合約１％、中和抗体陽性反応発現割合約２％。４）．気管支喘息：①．１２歳以上の気管支喘息：ＡＤＡ陽性反応発現割合約５％、持続するＡＤＡ陽性反応発現割合約２％、中和抗体陽性反応発現割合約２％。②．６～１１歳の気管支喘息：ＡＤＡ陽性反応発現割合約６％、持続するＡＤＡ陽性反応発現割合約３％、中和抗体陽性反応発現割合約２％。５）．慢性閉塞性肺疾患：ＡＤＡ陽性反応発現割合約８％、持続するＡＤＡ陽性反応発現割合約３％、中和抗体陽性反応発現割合約３％。６）．鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎：ＡＤＡ陽性反応発現割合約５％、持続するＡＤＡ陽性反応発現割合約２％、中和抗体陽性反応発現割合約３％。（取扱い上の注意）２０．１．冷蔵庫から取り出した後は、外箱に入れたまま２５℃以下で保存し、１４日以内に使用すること。２０．２．外箱開封後は遮光して保存すること。２０．３．本剤を温めたり、直射日光に晒さないこと。また、本剤を振とうしないこと。（保管上の注意）凍結を避け、２～８℃にて保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．重篤な過敏症：アナフィラキシー（０．１％未満）が報告されており、血圧低下、呼吸困難、意識消失、めまい、嘔気、嘔吐、そう痒感、潮紅、血管性浮腫等があらわれる可能性がある〔８．２参照〕。１１．１．２．好酸球増加症（０．９％）：喘息治療中の患者では、好酸球性肺炎（０．１％未満）や好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（頻度不明）も報告されている〔８．４参照〕。１１．２．その他の副作用１）．感染症および寄生虫症：（５％未満）結膜炎、口腔ヘルペス、単純ヘルペス、（頻度不明）蟯虫症。２）．眼障害：（５％未満）アレルギー性結膜炎、眼瞼炎、眼乾燥、（頻度不明）眼そう痒症、角膜炎、潰瘍性角膜炎。３）．注射部位：（５％以上）注射部位紅斑、（５％未満）注射部位反応、注射部位そう痒感、注射部位浮腫、注射部位疼痛、注射部位硬結、注射部位内出血、注射部位発疹、注射部位皮膚炎。４）．神経系障害：（５％未満）頭痛。５）．皮膚および皮下組織障害：（５％未満）発疹。６）．その他：（５％未満）発熱、関節痛、（頻度不明）血清病、血清病様反応。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序デュピルマブは、ヒトインターロイキン－４及びインターロイキン－１３受容体の複合体が共有しているＩＬ－４受容体αサブユニットに特異的に結合することにより、ＩＬ－４及びＩＬ－１３の両シグナル伝達を阻害する遺伝子組換えヒトＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ＩＬ－４及びＩＬ－１３はアトピー性皮膚炎、結節性痒疹、特発性の慢性蕁麻疹、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患及び鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎の病態において重要な役割を担うＴｙｐｅ２サイトカインである。１８．２ＩＬ－４及びＩＬ－１３シグナル伝達に対する作用デュピルマブは高親和性にヒトＩＬ－４Ｒαに結合し、ＩＬ－４及びＩＬ－１３を介したシグナル伝達をｉｎｖｉｔｒｏ及びｉｎｖｉｖｏで抑制した。１８．３２型炎症モデルにおける炎症抑制作用内因性マウスＩＬ－４及びＩＬ－４Ｒαの外部領域の両方を、相当するヒト配列で置換した遺伝子改変マウスを用いたチリダニアレルゲン誘発性Ｔｙｐｅ２炎症モデルにおいて、デュピルマブは、血清中ＩｇＥ濃度、アレルゲン特異的ＩｇＧ１濃度等を低下させるとともに、肺好酸球浸潤、杯細胞化生並びに肺機能障害を抑制した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈アトピー性皮膚炎〉１７．１．１国際共同第ＩＩＩ相併用療法試験（成人）日本の分類でストロングクラス以上に相当するステロイド外用薬で効果不十分な、１８歳以上の中等症から重症注１）のアトピー性皮膚炎（ＡＤ）患者７４０例（日本人患者１１７例を含む）を対象に、ステロイド外用剤に上乗せして本剤３００ｍｇを２週に１回（Ｑ２Ｗ）又は毎週１回（ＱＷ）、若しくはプラセボを５２週間投与した。本剤群では投与１日目に初回用量として本剤６００ｍｇの投与を行った注２）。ベースラインの医師による全般評価（ＩＧＡ）スコアは３．５±０．５、ＥｃｚｅｍａＡｒｅａａｎｄＳｅｖｅｒｉｔｙＩｎｄｅｘ（ＥＡＳＩ）スコアは３２．５±１２．９であった。主要有効性評価項目とした投与後１６週時点のＩＧＡ≦１達成率注３）及びＥＡＳＩ－７５達成率注４）において、本剤群はプラセボ群に比べ統計的に有意な（Ｐ＜０．０００１）改善効果を示した。注１）ＩＧＡスコアが３以上、ＥＡＳＩスコアが１６以上、及び体表面積に占めるＡＤ病変の割合が１０％以上、そう痒ＮＲＳスコアの日内最大値の週平均が３点以上注２）投与期間中は保湿剤の併用を必須とし、経口シクロスポリン、経口ステロイド等の全身療法及び光線療法の併用を禁止した。注３）ＩＧＡスコアが０（消失）又は１（ほぼ消失）かつベースラインから２点以上減少（改善）を達成した患者の割合注４）ＥＡＳＩスコアがベースラインから７５％以上改善した患者の割合アトピー性皮膚炎・国際共同第ＩＩＩ相併用療法試験の成績（成人）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－全体集団Ｑ２Ｗ群プラセボ群プラセボ群との差［９５％信頼区間］ｐ値注５），注６）１６週ＩＧＡ≦１達成率３８．７（４１／１０６）１２．４（３９／３１５）２６．３［１６．３，３６．３］＜０．０００１ＥＡＳＩ－７５達成率６８．９（７３／１０６）２３．２（７３／３１５）４５．７［３５．７，５５．７］＜０．０００１そう痒ＮＲＳ≧４点改善達成率注７）５８．８（６０／１０２）１９．７（５９／２９９）３９．１［２８．５，４９．７］５２週ＩＧＡ≦１達成率３４．９（３７／１０６）１２．４（３９／２６４）２２．５［１２．８，３２．３］ＥＡＳＩ－７５達成率６２．３（６６／１０６）２１．９（６９／３１５）４０．４［３０．１，５０．７］そう痒ＮＲＳ≧４点改善達成率注７）４８．０（４９／１０２）１３．４（４０／２９９）３４．７［２４．２，４５．１］日本人部分集団Ｑ２Ｗ群プラセボ群プラセボ群との差［９５％信頼区間］１６週ＩＧＡ≦１達成率１８．８（３／１６）３．７（２／５４）１５．０［－１３．２，４１．７］ＥＡＳＩ－７５達成率６２．５（１０／１６）２２．２（１２／５４）４０．３［１２．５，６５．０］そう痒ＮＲＳ≧４点改善達成率注７）４０．０（６／１５）１８．９（１０／５３）２１．１［－７．８２，４８．５］５２週ＩＧＡ≦１達成率３１．３（５／１６）１１．１（６／５４）２０．１［－７．７８，４６．５］ＥＡＳＩ－７５達成率５０．０（８／１６）２４．１（１３／５４）２５．９［－２．１５，５２．３］そう痒ＮＲＳ≧４点改善達成率注７）３３．３（５／１５）１７．０（９／５３）１６．４［－１２．５，４４．０］承認用法・用量である３００ｍｇＱ２Ｗのみ提示％（例数）中止例又は救済治療例はＮｏｎ－ｒｅｓｐｏｎｄｅｒとした。注５）地域及びベースライン時の重症度（ＩＧＡスコア３又は４）を因子として考慮したＣｏｃｈｒａｎ－Ｍａｎｔｅｌ－Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定（主要有効性評価項目についてのみ表中に表示）注６）プラセボ群と各本剤群の比較における有意水準をそれぞれ両側２．５％と設定することで、検定の多重性を調整注７）そう痒ＮＲＳスコアの日内最大値の週平均がベースラインから４点以上改善した患者の割合（スコアの最大は１０）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤Ｑ２Ｗ群での副作用は３３．６％（３７／１１０例）に、プラセボ群の副作用は２８．６％（９０／３１５例）に認められ、主な副作用は本剤Ｑ２Ｗ群で注射部位反応１０．９％、アレルギー性結膜炎４．５％、眼瞼炎３．６％、アトピー性皮膚炎３．６％、頭痛３．６％であった。［５．１参照］１７．１．２国際共同第ＩＩＩ相単独療法試験（成人）日本の分類でストロングクラス以上に相当するステロイド外用薬で効果不十分な、又は安全性上の理由等注１）からステロイド外用薬が推奨されない、１８歳以上の中等症から重症注２）のＡＤ患者６７１例（日本人患者１０６例を含む）を対象に、本剤３００ｍｇをＱ２Ｗ又はＱＷ、若しくはプラセボを１６週間投与した注３）。本剤群では投与１日目に初回用量として本剤６００ｍｇの投与を行った。ベースラインのＩＧＡスコアは３．５±０．５、ＥＡＳＩスコアは３３．６±１４．０であった。主要有効性評価項目とした投与後１６週時点のＩＧＡ≦１達成率注４）及びＥＡＳＩ－７５達成率注５）において、本剤群はプラセボ群に比べ統計的に有意な（Ｐ＜０．０００１）改善効果を示した。注１）ステロイド外用薬治療により副作用（治療不耐容、過敏症反応、顕著な皮膚萎縮、全身性の影響など）を認めた患者注２）ＩＧＡスコアが３以上、ＥＡＳＩスコアが１６以上、及び体表面積に占めるＡＤ病変の割合が１０％以上、そう痒ＮＲＳスコアの日内最大値の週平均が３点以上注３）投与期間中は保湿剤の併用を必須とし、経口シクロスポリン、経口ステロイド等の全身療法及び光線療法の併用を禁止した。注４）ＩＧＡスコアが０（消失）又は１（ほぼ消失）かつベースラインから２点以上減少（改善）を達成した患者の割合注５）ＥＡＳＩスコアがベースラインから７５％以上改善した患者の割合アトピー性皮膚炎・国際共同第ＩＩＩ相単独療法試験の成績（成人）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－全体集団Ｑ２Ｗ群プラセボ群プラセボ群との差［９５％信頼区間］ｐ値注６），注７）ＩＧＡ≦１達成率３７．９（８５／２２４）１０．３（２３／２２４）２７．７［２０．２，３５．２］＜０．０００１ＥＡＳＩ－７５達成率５１．３（１１５／２２４）１４．７（３３／２２４）３６．６［２８．６，４４．６］＜０．０００１そう痒ＮＲＳ≧４点改善達成率注８）４０．８（８７／２１３）１２．３（２６／２１２）２８．６［２０．７，３６．５］日本人部分集団Ｑ２Ｗ群プラセボ群プラセボ群との差［９５％信頼区間］ＩＧＡ≦１達成率１９．４（７／３６）２．９（１／３５）１６．６［－６．３６，３８．８］ＥＡＳＩ－７５達成率２５．０（９／３６）０．０（０／３５）２５．０［２．１６，４６．５］そう痒ＮＲＳ≧４点改善達成率注８）２５．０（８／３２）０．０（０／３４）２５．０［１．３５，４７．６］承認用法・用量である３００ｍｇＱ２Ｗのみ提示％（例数）中止例又は救済治療例はＮｏｎ－ｒｅｓｐｏｎｄｅｒとした。注６）地域及びベースライン時の重症度（ＩＧＡスコア３又は４）を因子として考慮したＣｏｃｈｒａｎ－Ｍａｎｔｅｌ－Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定（主要有効性評価項目についてのみ）注７）プラセボ群と各本剤群の比較における有意水準をそれぞれ両側２．５％と設定することで、検定の多重性を調整注８）そう痒ＮＲＳスコアの日内最大値の週平均がベースラインから４点以上改善した患者の割合（スコアの最大は１０）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤Ｑ２Ｗ群での副作用は２８．８％（６６／２２９例）に、プラセボ群に１８．０％（４０／２２２例）に認められ、主な副作用は本剤Ｑ２Ｗ群に注射部位反応７．４％、アトピー性皮膚炎３．５％、頭痛３．１％であった。［５．１参照］１７．１．３国内第ＩＩＩ相試験（生後６カ月以上１８歳未満の小児）日本の分類でミディアムからストロングクラスのステロイド外用薬で効果不十分な、生後６カ月以上１８歳未満の中等症から重症注１）の日本人ＡＤ患者６２例を対象に、ステロイド外用剤に上乗せしてベースライン時の体重に応じて次の用法・用量で本剤又はプラセボを１６週間、盲検下で投与した注２）。・体重５ｋｇ以上１５ｋｇ未満：１回２００ｍｇを４週に１回（Ｑ４Ｗ）・体重１５ｋｇ以上３０ｋｇ未満：１回３００ｍｇをＱ４Ｗ・体重３０ｋｇ以上６０ｋｇ未満：投与１日目に初回用量４００ｍｇ、その後２００ｍｇをＱ２Ｗ・体重６０ｋｇ以上：投与１日目に初回用量６００ｍｇ、その後３００ｍｇをＱ２Ｗベースライン時のＥＡＳＩスコアは２５．２±６．８であった。主要有効性評価項目とした投与後１６週時点のＥＡＳＩ－７５達成率注３）において、本剤群はプラセボ群に比べ統計的に有意な（Ｐ値：０．０３０４）改善効果を示した。注１）ＩＧＡスコアが３以上、ＥＡＳＩスコアが１６以上、体表面積に占めるＡＤ病変の割合が１０％超、そう痒ＮＲＳスコアの日内最大値の週平均が４点以上（１２歳以上１８歳未満）、痒みＮＲＳスコアの日内最悪値の週平均が４点以上（６歳以上１２歳未満）、又は掻破／痒みＮＲＳスコアの日内最悪値の週平均が４点以上（生後６カ月以上６歳未満）注２）投与期間中は保湿剤の併用を必須とし、経口シクロスポリン、経口ステロイド等の全身療法及び光線療法の併用を禁止した。注３）ＥＡＳＩスコアがベースラインから７５％以上改善した患者の割合アトピー性皮膚炎・国内第ＩＩＩ相併用療法試験の成績（小児）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－日本人集団本剤群プラセボ群プラセボ群との差［９５％信頼区間］ｐ値注４）ＥＡＳＩ－７５達成率４３．３（１３／３０）１８．８（６／３２）２５．１［３．２６，４６．９０］０．０３０４％（例数）注４）層別因子（ベースライン時で生後６カ月以上６歳未満、６歳以上１２歳未満かつＩＧＡスコアが３、６歳以上１２歳未満かつＩＧＡスコアが４、１２歳以上）を因子として考慮したＣｏｃｈｒａｎ－Ｍａｎｔｅｌ－Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－また、投与後５２週時点（非盲検延長期）における本剤群のＥＡＳＩ－７５達成率は６２．９％であった。投与１６週までの本剤群での副作用は１６．７％（５／３０例）、プラセボ群では９．４％（３／３２例）に認められ、本剤群の主な副作用はアレルギー性結膜炎６．７％であった。［５．１参照］〈結節性痒疹〉１７．１．４国際共同第ＩＩＩ相試験日本の分類でウィークからベリーストロングのステロイド外用薬で効果不十分注１）な、又はステロイド外用薬が推奨されない、１８歳以上の結節性痒疹注２）患者１５１例（日本人患者１６例を含む）を対象に、本剤３００ｍｇを２週に１回（Ｑ２Ｗ）、又はプラセボを２４週間投与した。本剤群では投与１日目に初回用量として本剤６００ｍｇの投与を行った。主要評価項目である投与後２４週時点のＷＩ－ＮＲＳスコア注３）がベースラインから４点以上改善した患者の割合において、本剤群はプラセボ群に比べ統計的に有意な（Ｐ＜０．０００１）改善を示した。注１）ステロイド外用薬を２週間使用しても最悪のそう痒スコア（ＷＩ－ＮＲＳスコア）が週平均で７以上、両脚、両腕又は体幹の少なくとも２つの体表面領域に合計２０か所以上の結節性痒疹の病変（ＩＧＡＰＮ－Ｓスコアが３又は４相当）を有する患者注２）次の所見に基づき診断；６週間以上の持続する慢性そう痒がある、繰り返し掻く病歴又は徴候がある、多発性の限局性／全身性痒疹の結節性皮膚病変がある。投与後２４週時点の有効性の成績（ＩＴＴ集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－評価項目本剤群プラセボ群プラセボ群との差［９５％信頼区間］ｐ値注４）ＷＩ－ＮＲＳ≧４点改善達成率注３）６０．０（４５／７５）１８．４（１４／７６）４２．７（２７．７６，５７．７２）＜０．０００１ＩＧＡＰＮ－Ｓ（０又は１）達成率注３）４８．０（３６／７５）１８．４（１４／７６）２８．３（１３．４１，４３．１６）注３）ＷＩ－ＮＲＳスコア（０－１０点のスケールで評価される過去２４時間の最悪のそう痒の程度の週平均）；ＩＧＡＰＮ－Ｓスコア（０－４点のスケールで評価される結節性痒疹の病期に関する医師による全般評価）ＷＩ－ＮＲＳスコア、ＩＧＡＰＮ－Ｓスコアはスコアの減少が改善を意味する。注４）アトピーの既往の有無、外用ステロイド薬又は外用カルシニューリン阻害薬の使用の有無、地域及びベースライン時の抗うつ薬使用の有無を因子として考慮したＣｏｃｈｒａｎ－Ｍａｎｔｅｌ－Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定（主要有効性評価項目についてのみ表示）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤群での副作用は１４．７％（１１／７５例）、プラセボ群では１３．３％（１０／７５例）に認められ、本剤群の主な副作用は注射部位反応４．０％であった。［５．４参照］〈特発性の慢性蕁麻疹〉１７．１．５国際共同第ＩＩＩ相試験第二世代ヒスタミンＨ１受容体拮抗薬の使用で効果不十分注１）な６歳以上の特発性の慢性蕁麻疹患者１３８例（１２歳以上の小児患者４名及び６歳以上１２歳未満の小児患者２名注２）を含む、そのうち１２名の日本人［いずれも成人］を含む）を対象に、本剤３００ｍｇを２週に１回（成人及び６０ｋｇ以上の１２歳以上の小児患者）又は本剤２００ｍｇを２週に１回（６０ｋｇ未満の１２歳以上の小児患者及び３０ｋｇ以上の６歳以上１２歳未満の小児患者）、又はプラセボを２４週間投与した。本剤群では投与１日目に初回用量として本剤６００ｍｇ（３００ｍｇを２週に１回の場合）又は４００ｍｇ（２００ｍｇを２週に１回の場合）の投与を行った。主要評価項目である投与２４週時における７日間のそう痒重症度スコア（ＩＳＳ７）のベースラインからの変化量（減少）において、本剤群はプラセボ群に比べ統計的に有意な（Ｐ＝０．０００５）改善効果を示した。注１）ランダム化前のＵＡＳ７及びＩＳＳ７がそれぞれ１６及び８以上を有するオマリズマブの投与歴のない患者注２）６歳以上１２歳未満の小児患者はいずれも治験薬投与を早期に中止した投与２４週後のＩＳＳ７注３）の変化量（ＩＴＴ集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－全体集団本剤群プラセボ群ベースライン１６．１０±３．９８（７０）１５．７４±４．１１（６８）投与２４週後注４）５．２８±５．８８（６４）８．０６±６．６４（５３）ベースラインからの変化量－１０．２４［－１２．０３，－８．４６］－６．０１［－７．８５，－４．１７］プラセボ群との差注５）［９５％信頼区間］ｐ値－４．２３［－６．６３，－１．８４］０．０００５／平均値±標準偏差（例数）又は最小二乗平均値［９５％ＣＩ］注３）０－３点のスケールで評価される過去２４時間のそう痒の程度を毎日同じ時間に記録して７日間合計したそう痒重症度スコア（範囲は０～２１）注４）救済治療を受けた患者を含む実測値注５）補完された完全データの各々についてベースライン値、投与群、ベースライン時の血管性浮腫の有無、および地域を共変量とした共分散分析により解析を行った。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤投与群での副作用は１４．３％（１０／７０例）、プラセボ群では２３．５％（１６／６８例）に認められ、本剤群の主な副作用は注射部位紅斑４．３％、及び注射部位反応４．３％であった。［５．６、７．３参照］〈気管支喘息〉１７．１．６国際共同第ＩＩＩ相試験（成人及び１２歳以上の小児）中用量又は高用量の吸入ステロイド薬及び他の長期管理薬で治療しても喘息増悪をきたす１２歳以上の気管支喘息患者１９０２例注１）（日本人患者１１４例を含む）を対象に、既存治療の併用下で、本剤２００ｍｇ注２）又は３００ｍｇ注２）、もしくはそれぞれと対応するプラセボを５２週間Ｑ２Ｗ投与した。主要有効性評価項目とした喘息増悪（全身ステロイド薬による３日間以上の治療、又は全身ステロイド薬による治療が必要な喘息による入院若しくは救急外来の受診）の発生率注３）及び１２週時点のＦＥＶ１の変化量注４）で、本剤３００ｍｇ群はプラセボ群と比べて統計的に有意な効果を示した。注１）ベースライン時の血中好酸球数が１，５００／μＬ超の患者は除外した。注２）投与開始時には初回用量としてそれぞれ４００ｍｇ又は６００ｍｇを投与注３）５２週間の治験薬投与期間中における重度喘息増悪の年換算発生率注４）投与開始後１２週時点における気管支拡張薬投与前のＦＥＶ１のベースラインからの変化量投与５２週後までの年間重度喘息増悪発生率（ＩＴＴ集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－全体集団３００ｍｇ群（６３３例）プラセボ群（３２１例）総観察期間（人・年）６１２．５３１３．２喘息増悪発生件数（回）３４３３４２年間増悪発生率（回／人・年）０．５６０１．０９２年間増悪発生率注５）（回／人・年）［９５％信頼区間］０．５２４［０．４５０，０．６１１］０．９７０［０．８１０，１．１６０］プラセボ群との比注５）［９５％信頼区間］ｐ値注５）０．５４０［０．４３０，０．６８０］＜０．０００１／日本人部分集団３００ｍｇ群（４１例）プラセボ群（１７例）総観察期間（人・年）４０．２１７．０喘息増悪発生件数（回）１７２１年間増悪発生率（回／人・年）０．４２３１．２３８年間増悪発生率注５）（回／人・年）［９５％信頼区間］０．３０９［０．１３９，０．６８７］１．２３２［０．５０２，３．０２５］プラセボ群との比注５）［９５％信頼区間］０．２５１［０．０７２，０．８７４］／注５）投与群、年齢、地域、ベースライン時の血中好酸球数区分、ベースライン時のＩＣＳ用量、１年以内の重度喘息増悪の発生回数を説明変数とし、観察期間の対数変換値をオフセット変数とした負の二項回帰モデル－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与１２週後の気管支拡張薬投与前ＦＥＶ１（Ｌ）の変化量（ＩＴＴ集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－全体集団３００ｍｇ群プラセボ群ベースライン１．７８±０．６０（６３３）１．７５±０．５７（３２１）投与１２週後２．０９±０．７０（６１０）１．９３±０．６８（３１３）ベースラインからの変化量０．３１±０．４３（６１０）０．１８±０．３９（３１３）プラセボ群との差注６）［９５％信頼区間］ｐ値注６）０．１３［０．０８，０．１８］＜０．０００１／日本人部分集団３００ｍｇ群プラセボ群ベースライン１．７５±０．６４（４１）１．７６±０．４３（１７）投与１２週後２．０２±０．６３（４１）１．８８±０．５５（１７）ベースラインからの変化量０．２８±０．４３（４１）０．１２±０．３２（１７）プラセボ群との差注６）［９５％信頼区間］０．１７［－０．０４，０．３７］／平均値±標準偏差（例数）注６）投与群、年齢、性別、身長、地域、ベースライン時の血中好酸球数区分、ベースライン時のＩＣＳ用量、評価時点、投与群と評価時点の交互作用、ベースライン値、ベースライン値と評価時点の交互作用を説明変数としたＭＭＲＭ法、相関構造にはｕｎｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄを仮定した。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－バイオマーカーの区分別の投与５２週後までの年間重度喘息増悪発生率（ＩＴＴ集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－マーカー区分（ベースライン時）重度喘息増悪の年間発生率プラセボ群との比注７）［９５％信頼区間］３００ｍｇ群プラセボ群血中好酸球数１５０／μＬ未満０．８０５（１８１）０．７７９（８３）１．１４９［０．７４７，１．７６７］１５０／μＬ以上３００／μＬ未満０．４７５（１７５）０．８４５（９５）０．５５７［０．３５０，０．８８８］３００／μＬ以上５００／μＬ未満０．４９６（１３６）１．３９３（６８）０．３６６［０．２２５，０．５９６］５００／μＬ以上０．４１３（１４１）１．４８６（７４）０．２８７［０．１８４，０．４４９］ＦｅＮＯ２５ｐｐｂ未満０．６３９（３１７）０．８６３（１４４）０．７９２［０．５７２，１．０９８］２５ｐｐｂ以上５０ｐｐｂ未満０．４８９（１８６）１．１８３（９７）０．４４２［０．２８２，０．６９３］５０ｐｐｂ以上０．４８５（１２４）１．４４４（７５）０．３０５［０．１８８，０．４９４］総ＩｇＥ濃度６１ＩＵ／ｍＬ未満０．６８１（１４９）０．７９２（８３）０．８１７［０．５１１，１．３０７］６１ＩＵ／ｍＬ以上１６７ＩＵ／ｍＬ未満０．５３５（１５６）１．３４４（７４）０．４２０［０．２７５，０．６４１］１６７ＩＵ／ｍＬ以上４４９ＩＵ／ｍＬ未満０．６１６（１６４）１．００８（８４）０．６８５［０．４２４，１．１０６］４４９ＩＵ／ｍＬ以上０．４０２（１５７）１．２９１（７７）０．３７５［０．２３２，０．６０６］回／人・年（例数）注７）投与群、年齢、地域、ベースライン時の血中好酸球数区分、ベースライン時のＩＣＳ用量、１年以内の重度喘息増悪の発生回数を説明変数とし、観察期間の対数変換値をオフセット変数とした負の二項回帰モデル－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－バイオマーカーの区分別の投与１２週後の気管支拡張薬投与前ＦＥＶ１（Ｌ）の変化量（ＩＴＴ集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－マーカー区分（ベースライン時）ベースラインからの変化量プラセボ群との差注８）［９５％信頼区間］３００ｍｇ群プラセボ群血中好酸球数１５０／μＬ未満０．１９±０．３７（１７６）０．１１±０．４１（８３）０．０９［－０．０１，０．１８］１５０／μＬ以上３００／μＬ未満０．２２±０．４５（１６８）０．２２±０．３６（９０）－０．００［－０．１０，０．１０］３００／μＬ以上５００／μＬ未満０．３６±０．３９（１３１）０．１７±０．３９（６６）０．１８［０．０７，０．３０］５００／μＬ以上０．５０±０．４５（１３５）０．２２±０．４１（７３）０．３０［０．１９，０．４２］ＦｅＮＯ２５ｐｐｂ未満０．２０±０．３７（３０９）０．１７±０．３６（１４１）０．０３［－０．０４，０．１０］２５ｐｐｂ以上５０ｐｐｂ未満０．３２±０．４０（１８２）０．１８±０．３７（９４）０．１２［０．０３，０．２１］５０ｐｐｂ以上０．５９±０．５１（１１３）０．２０±０．４８（７３）０．３９［０．２６，０．５２］総ＩｇＥ濃度６１ＩＵ／ｍＬ未満０．２１±０．３６（１４３）０．１９±０．３９（７８）０．０５［－０．０４，０．１４］６１ＩＵ／ｍＬ以上１６７ＩＵ／ｍＬ未満０．２８±０．３８（１５１）０．２３±０．４０（７３）０．０５［－０．０５，０．１５］１６７ＩＵ／ｍＬ以上４４９ＩＵ／ｍＬ未満０．３４±０．４７（１５６）０．０８±０．３１（８３）０．２６［０．１５，０．３６］４４９ＩＵ／ｍＬ以上０．３９±０．４９（１５４）０．２４±０．４６（７６）０．１３［０．０１，０．２５］平均値±標準偏差（例数）注８）投与群、年齢、性別、身長、地域、ベースライン時の血中好酸球数区分、ベースライン時のＩＣＳ用量、評価時点、投与群と評価時点の交互作用、ベースライン時のＦＥＶ１値、ベースラインと評価時点の交互作用を説明変数としたＭＭＲＭ法、相関構造にはｕｎｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄを仮定した。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤３００ｍｇ群での副作用は２２．６％（１４３／６３２例）に、プラセボ群では１４．０％（４５／３２１例）に認められ、主な副作用は本剤３００ｍｇに注射部位紅斑１４．９％、注射部位浮腫５．９％、注射部位そう痒症４．７％であった。［５．８参照］１７．１．７海外第ＩＩＩ相試験（６歳以上１２歳未満の小児）中用量又は高用量の吸入ステロイド薬及び他の長期管理薬で治療しても喘息増悪をきたす６歳以上１２歳未満の気管支喘息患者４０８例注１）を対象に、既存治療の併用下で、ベースラインの体重に応じて本剤１００ｍｇ（体重３０ｋｇ以下）又は２００ｍｇ（体重３０ｋｇ超）注２）、もしくはそれぞれと対応するプラセボをＱ２Ｗで５２週間投与した。主要有効性評価項目とした喘息増悪（全身ステロイド薬による３日間以上の治療、又は全身ステロイド薬による治療が必要な喘息による入院若しくは救急外来の受診）の発生率注３）で、本剤群はプラセボ群と比べて統計的に有意な効果を示した。注１）ベースライン時の血中好酸球数が１，５００／μＬ超の患者は除外した。注２）本剤を６歳以上１２歳未満の小児気管支喘息患者に投与する場合の承認用法・用量は、３００ｍｇをＱ４Ｗ投与（体重１５ｋｇ以上３０ｋｇ未満）及び２００ｍｇをＱ２Ｗ投与（体重３０ｋｇ以上）である。注３）５２週間の治験薬投与期間中における重度喘息増悪の年換算発生率投与５２週後までの年間重度喘息増悪発生率（２型炎症性喘息集団注４）及びＩＴＴ集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－対象集団２型炎症性喘息集団ＩＴＴ集団投与群本剤群（２３６例）プラセボ群（１１４例）本剤群（２７３例）プラセボ群（１３５例）総観察期間（人・年）２２９．６１１２．７２６６．０１３３．９喘息増悪発生件数（回）８２８１９２８６年間増悪発生率注５）（回／人・年）［９５％信頼区間］０．３０５［０．２２３，０．４１６］０．７４８［０．５４２，１．０３４］０．２７８［０．２０８，０．３７２］０．６０８［０．４４７，０．８２６］プラセボ群との比注５）［９５％信頼区間］ｐ値注５，６）０．４０７［０．２７４，０．６０５］＜０．０００１／０．４５８［０．３１３，０．６７１］／注４）ベースライン時の血中好酸球数が１５０／μＬ以上又はベースライン時のＦｅＮＯが２０ｐｐｂ以上の患者集団注５）投与群、年齢、べースライン時の体重区分、地域、ベースライン時の血中好酸球数区分、ベースライン時のＦｅＮＯ区分、ベースライン時のＩＣＳ用量、１年以内の重度喘息増悪の発生回数を説明変数とし、観察期間の対数変換値をオフセット変数とした負の二項回帰モデル注６）有意水準両側５％－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与１２週後の気管支拡張薬投与前ＦＥＶ１の予測値に対する割合のベースラインからの変化量及びバイオマーカーの区分別の投与５２週後までの年間重度喘息増悪発生率は次表のとおりであった。投与１２週後の気管支拡張薬投与前ＦＥＶ１の予測値に対する割合のベースラインからの変化量（２型炎症性喘息集団注７）及びＩＴＴ集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－対象集団２型炎症性喘息集団ＩＴＴ集団投与群本剤群（２３６例）プラセボ群（１１４例）本剤群（２７３例）プラセボ群（１３５例）ベースライン７７．６６±１４．３８（２３６）７８．３６±１４．５１（１１４）７７．６３±１４．７２（２７３）７８．９８±１４．７４（１３５）投与１２週後８７．８４±１４．６５（２２８）８３．２５±１５．４９（１１１）８７．８１±１４．５３（２６４）８３．８０±１５．３６（１３２）ベースラインからの変化量１０．２６±１６．０７（２２８）４．６８±１３．１３（１１１）１０．３０±１６．４１（２６４）４．６２±１３．０９（１３２）プラセボ群との差注８，９）［９５％信頼区間］５．２１［２．１４，８．２７］／４．６８［１．８７，７．４９］／平均値±標準偏差（例数）又は最小二乗平均値注７）ベースライン時の血中好酸球数が１５０／μＬ以上又はベースライン時のＦｅＮＯが２０ｐｐｂ以上の患者集団注８）投与群、ベースライン時の体重区分、地域、民族、ベースライン時の血中好酸球数区分、ベースライン時のＦｅＮＯ区分、ベースライン時のＩＣＳ用量、評価時点、投与群と評価時点の交互作用、ベースライン値、ベースライン値と評価時点の交互作用を説明変数としたＭＭＲＭ法、相関構造にはｕｎｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄを仮定した。注９）有意水準両側５％－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－バイオマーカーの区分別の投与５２週後までの年間重度喘息増悪発生率（ＩＴＴ集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－マーカー区分（ベースライン時）重度喘息増悪の年間発生率注１０）プラセボ群との比注１０）［９５％信頼区間］本剤群プラセボ群血中好酸球数１５０／μＬ未満０．１７８（５０）０．１１３（２７）１．５６８［０．５０９，４．８３３］１５０／μＬ以上３００／μＬ未満０．２９７（４８）０．７０５（２４）０．４２２［０．２０５，０．８７１］３００／μＬ以上５００／μＬ未満０．２０５（４９）０．５５０（３６）０．３７３［０．１６９，０．８１９］５００／μＬ以上０．２４９（１２６）０．７４９（４８）０．３３２［０．１７７，０．６２２］ＦｅＮＯ２０ｐｐｂ未満０．２７４（１２４）０．４６５（６９）０．５９１［０．３３８，１．０３２］２０ｐｐｂ以上３５ｐｐｂ未満０．２９２（６３）０．４５３（３７）０．６４６［０．２９０，１．４３６］３５ｐｐｂ以上０．２１５（７８）０．８１４（２５）０．２６４［０．１３４，０．５２２］総ＩｇＥ濃度１００ＩＵ／ｍＬ未満０．０４８（５５）０．１０１（３６）０．４７４［０．１７４，１．２８８］１００ＩＵ／ｍＬ以上０．２７８（２１２）０．６６０（９７）０．４２２［０．２８０，０．６３５］回／人・年（例数）注１０）投与群、年齢、ベースライン時の体重区分、地域、ベースライン時の血中好酸球数区分、ベースライン時のＦｅＮＯ区分、ベースライン時のＩＣＳ用量、１年以内の重度喘息増悪の発生回数を説明変数とし、観察期間の対数変換値をオフセット変数とした負の二項回帰モデル－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤群での副作用は２１．８％（５９／２７１例）、プラセボ群では１５．７％（２１／１３４例）に認められ、本剤群の主な副作用は注射部位紅斑１２．９％、注射部位浮腫１０．３％、注射部位結節６．３％であった。［５．８参照］１７．１．８国内第ＩＩＩ相試験（６歳以上１２歳未満の小児）中用量又は高用量の吸入ステロイド薬及び他の長期管理薬で治療しても喘息増悪をきたす６歳以上１２歳未満の日本人気管支喘息患者注１）１３例を対象に、既存治療の併用下で、ベースライン時の体重に応じて次の用法・用量注２）で本剤を５２週間投与した。・体重１５ｋｇ以上３０ｋｇ以下：１回１００ｍｇをＱ２Ｗ又は１回３００ｍｇをＱ４Ｗ・体重３０ｋｇ超：１回２００ｍｇをＱ２Ｗ主要有効性評価項目とした１２週時点のＦＥＶ１の予測値に対する割合のベースラインからの変化量注３）は次表のとおりであった。注１）スクリーニング時の血中好酸球数が１５０／μＬ以上又はＦｅＮＯが２０ｐｐｂ以上の患者を対象とし、ベースライン時の血中好酸球数が１，５００／μＬ超の患者は除外した。注２）本剤を６歳以上１２歳未満の小児気管支喘息患者に投与する場合の承認用法・用量は、３００ｍｇをＱ４Ｗ投与（体重１５ｋｇ以上３０ｋｇ未満）及び２００ｍｇをＱ２Ｗ投与（体重３０ｋｇ以上）である。注３）投与開始後１２週時点における気管支拡張薬投与前のＦＥＶ１の予測値に対する割合のベースラインからの変化量投与１２週後の気管支拡張薬投与前ＦＥＶ１の予測値に対する割合のベースラインからの変化量（ＩＴＴ集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与例／投与群本剤（１３例）１００ｍｇＱ２Ｗ群（３例）３００ｍｇＱ４Ｗ群（３例）２００ｍｇＱ２Ｗ群（７例）ベースライン８７．００±８．０１（１３）８９．６７±９．０２（３）８３．６７±５．５１（３）８７．２９±９．０５（７）投与１２週後９４．０８±６．３３（１３）９７．００±４．５８（３）８９．６７±２．５２（３）９４．７１±７．５２（７）ベースラインからの変化量［９５％信頼区間］７．０８±６．７８（１３）［２．９８，１１．１７］７．３３±４．５１（３）［－３．８７，１８．５３］６．００±４．３６（３）［－４．８３，１６．８３］７．４３±８．８３（７）［－０．７４，１５．５９］平均値±標準偏差（例数）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与５２週後までの重度喘息増悪の発生状況は次表のとおりであった。投与５２週後までの重度喘息増悪の発生状況－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与例／投与群本剤（１３例）１００ｍｇＱ２Ｗ群（３例）３００ｍｇＱ４Ｗ群（３例）２００ｍｇＱ２Ｗ群（７例）総観察期間（人・年）１３．０３．０３．０７．０喘息増悪発生例数（％）０回１０（７６．９）３（１００）２（６６．７）５（７１．４）１回１（７．７）００１（１４．３）２回１（７．７）００１（１４．３）３回１（７．７）０１（３３．３）０≧４回００００年間増悪発生率（回／人・年）注４）０．４６２０１．００１０．４３０注４）喘息増悪発生件数を総観察期間で除した数値－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用は３０．８％（４／１３例）に認められ、発熱（２例）、並びに口腔ヘルペス、好酸球増加症、注射部位紅斑及び注射部位硬結（各１例）であった。［５．８参照］〈慢性閉塞性肺疾患〉１７．１．９国際共同第ＩＩＩ相試験ＬＡＢＡ、ＬＡＭＡ及び吸入ステロイド薬（吸入ステロイド薬が禁忌の場合はＬＡＢＡ及びＬＡＭＡ）の併用療法で効果不十分注１）な、４０歳以上の慢性閉塞性肺疾患患者９３１例（日本人患者１３例を含む）を対象に、既存治療の併用下で、本剤３００ｍｇを２週に１回、又はプラセボを５２週間投与した。主要評価項目である中等度又は重度の慢性閉塞性肺疾患増悪イベントの年間発現率注２）において、本剤群はプラセボ群と比べて統計的に有意な効果を示した（Ｐ値：０．０００５）。注１）気管支拡張薬投与後のＦＥＶ１／努力肺活量比が０．７０未満かつ気管支拡張薬投与後のＦＥＶ１が予測値の３０％超７０％以下の気流閉塞、組入れ前の１年以内に中等度の増悪が２回以上又は重度の増悪が１回以上かつＭＲＣ息切れスケールでＧｒａｄｅ２以上、スクリーニング時の血中好酸球数が３００／μＬ以上の患者注２）中等度の増悪は全身性ステロイド薬及び／又は抗菌薬の投与を必要とする増悪イベント、重度の増悪は入院若しくは救急治療部／救急処置室での２４時間を超える観察を必要とする、又は死亡に至った増悪イベント投与５２週後までの中等度又は重度の慢性閉塞性肺疾患増悪イベントの年間発現率（ＩＴＴ集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤群（４６３例）プラセボ群（４６８例）総観察期間（人・年）４５３．１４５１．８増悪発生件数（回）２９６４２２年間増悪発生率注３）（回／人・年）０．６５０．９３年間増悪発生率注４）（回／人・年）［９５．１％信頼区間］０．７８８［０．６５５，０．９４９］１．１１３［０．９４１，１．３１６］プラセボ群との比注５）［９５．１％信頼区間］ｐ値注５）０．７０８［０．５８３，０．８６１］０．０００５／注３）５２週間の治験薬投与期間中に発生した増悪イベントの総数を、５２週間の治療期間中に追跡された患者人年の総数で割ったもの注４）５２週間の治験薬投与期間中に発現した増悪イベントの総数を目的変数とし、投与群、地域、ＩＣＳ用量、スクリーニング時の喫煙状況、ベースライン時の疾患重症度、試験開始前１年以内の中等度から重度のＣＯＰＤ増悪の発生回数を説明変数とし、観察期間の対数変換値をオフセット変数とした負の二項回帰モデル注５）有意水準両側４．９％－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－気管支拡張薬投与前ＦＥＶ１（Ｌ）の変化量（ＩＴＴ集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤群プラセボ群ベースライン１．２８±０．４５（４６２）１．３２±０．４６（４６８）投与１２週後１．４３±０．５５（４４４）１．３８±０．５１（４３７）ベースラインからの変化量０．１４±０．３７（４４４）０．０６±０．３０（４３７）プラセボ群との差注６）［９５％信頼区間］０．０８０［０．０３８，０．１２２］／投与５２週後１．４４±０．５７（４２１）１．３９±０．５３（４１８）ベースラインからの変化量０．１４±０．３９（４２１）０．０５±０．３２（４１８）プラセボ群との差注６）［９５％信頼区間］０．０７６［０．０３１，０．１２１］／平均値±標準偏差（例数）注６）１２週後又は５２週後の気管支拡張薬投与前ＦＥＶ１（Ｌ）の変化量を目的変数とし、投与群、年齢、性別、身長、地域、ＩＣＳ用量、スクリーニング時の喫煙状況、評価時点、投与群と評価時点の交互作用、ベースライン時の気管支拡張薬投与前ＦＥＶ１、ＦＥＶ１のベースライン値と評価時点の交互作用を説明変数としたＭＭＲＭ法－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤群での副作用は７．５％（３５／４６４例）、プラセボ群では３．９％（１８／４６７例）に認められ、本剤群で最も多く見られた副作用は注射部位反応１．５％であった。［５．１１参照］〈鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎〉１７．１．１０国際共同第ＩＩＩ相試験手術や全身ステロイド薬（推奨されない場合を除く）によっても効果不十分注１）な、１８歳以上の鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎患者４４８例（日本人患者４９例を含む）を対象に、鼻噴霧用ステロイド薬に追加して本剤３００ｍｇを５２週間２週に１回（Ｑ２Ｗ）（Ｑ２Ｗ群）又は最初の２４週間はＱ２Ｗその後５２週まで４週に１回（Ｑ４Ｗ）投与（Ｑ２Ｗ－Ｑ４Ｗ群）、若しくはプラセボを５２週間投与した。３つの主要有効性評価項目である投与後２４週時点の鼻茸スコア、鼻閉重症度スコア、Ｌｕｎｄ－Ｍａｃｋａｙ（ＬＭＫ）スコアのベースラインからの変化量において、本剤併合群（Ｑ２Ｗ群及びＱ２Ｗ－Ｑ４Ｗ群）はプラセボ群に比べ統計的に有意な改善を示した（全てｐ＜０．０００１）。注１）両側鼻茸スコアが５以上（各鼻孔スコアは２以上）、鼻閉重症度スコアが２以上で週平均が１を超える、嗅覚障害や鼻漏（前鼻漏／後鼻漏）といったその他の症状を有する患者ベースラインからの変化量の調整平均及び群間差（ＩＴＴ集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－評価項目本剤併合群注６）（２９５例）プラセボ群（１５３例）投与後２４週時点鼻茸スコア注２）投与前注３）６．１８５．９６変化量注４）－１．７１０．１０プラセボ群との差［９５％信頼区間］注５）－１．８０［－２．１０，－１．５１］／鼻閉重症度注２）投与前注３）２．４６２．３８変化量注４）－１．２５－０．３８プラセボ群との差［９５％信頼区間］注５）－０．８７［－１．０３，－０．７１］／ＬＭＫスコア注２）投与前注３）１８．１２１７．６５変化量注４）－５．２１－０．０９プラセボ群との差［９５％信頼区間］注５）－５．１３［－５．８０，－４．４６］／ＵＰＳＩＴ注２）投与前注３）１３．５３１３．７８変化量注４）９．７１－０．８１プラセボ群との差［９５％信頼区間］注５）１０．５２［８．９８，１２．０７］／注２）鼻茸スコア（０－８点）；鼻閉重症度（０－３点）；ＬＭＫ（ｓｉｎｕｓｏｐａｃｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｎｔｈｅＬｕｎｄ－ＭａｃＫａｙｔｏｔａｌＣＴ）スコア（０－２４点）；ＵＰＳＩＴ（ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＰｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａｓｍｅｌｌｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｔｅｓｔ）（０－４０点）鼻茸スコア、鼻閉重症度スコア、ＬＭＫスコアはスコアの減少が、ＵＰＳＩＴはスコアの増加が改善を意味する。注３）平均値注４）調整平均注５）ＷＯＣＦ法及び多重代入法を合わせた混成手法により、投与群、喘息の状態、手術歴及び地域を要因とし、ベースライン値を共変量とした共分散分析で解析した。注６）Ｑ２Ｗ群とＱ２Ｗ－Ｑ４Ｗ群の併合－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ベースラインからの変化量の調整平均及び群間差（ＩＴＴ集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－評価項目本剤Ｑ２Ｗ群（１５０例）本剤Ｑ２Ｗ－Ｑ４Ｗ群（１４５例）プラセボ群（１５３例）投与後５２週時点鼻茸スコア注２）投与前注３）６．０７６．２９５．９６変化量注４）－２．２４－２．０６０．１５プラセボ群との差［９５％信頼区間］注５）－２．４０［－２．７７，－２．０２］－２．２１［－２．５９，－１．８３］／鼻閉重症度注２）投与前注３）２．４８２．４４２．３８変化量注４）－１．３５－１．４８－０．３７プラセボ群との差［９５％信頼区間］注５）－０．９８［－１．１７，－０．７９］－１．１０［－１．２９，－０．９１］／ＬＭＫスコア注２）投与前注３）１８．４２１７．８１１７．６５変化量注４）－６．８３－５．６００．１１プラセボ群との差［９５％信頼区間］注５）－６．９４［－７．８７，－６．０１］－５．７１［－６．６４，－４．７７］／ＵＰＳＩＴ注２）投与前注３）１３．４６１３．６０１３．７８変化量注４）９．５３９．９９－０．７７プラセボ群との差［９５％信頼区間］注５）１０．３０［８．５０，１２．１０］１０．７６［８．９５，１２．５７］／注２）鼻茸スコア（０－８点）；鼻閉重症度（０－３点）；ＬＭＫ（ｓｉｎｕｓｏｐａｃｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｎｔｈｅＬｕｎｄ－ＭａｃＫａｙｔｏｔａｌＣＴ）スコア（０－２４点）；ＵＰＳＩＴ（ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＰｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａｓｍｅｌｌｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｔｅｓｔ）（０－４０点）鼻茸スコア、鼻閉重症度スコア、ＬＭＫスコアはスコアの減少が、ＵＰＳＩＴはスコアの増加が改善を意味する。注３）平均値注４）調整平均注５）ＷＯＣＦ法及び多重代入法を合わせた混成手法により、投与群、喘息の状態、手術歴及び地域を要因とし、ベースライン値を共変量とした共分散分析で解析した。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤Ｑ２Ｗ群での副作用は２４．２％（３６／１４９例）、Ｑ２Ｗ－Ｑ４Ｗ群では２７．７％（４１／１４８例）、プラセボ群では２２．０％（３３／１５０例）に認められ、本剤Ｑ２Ｗ群及びＱ２Ｗ－Ｑ４Ｗ群の主な副作用は注射部位紅斑７．４％及び６．８％、及び注射部位反応３．４％及び５．４％であった。１７．１．１１国内第ＩＶ相試験手術や全身ステロイド薬（推奨されない場合を除く）によっても効果不十分注１）な、１８歳以上の日本人の鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎患者２５例を対象に、鼻噴霧用ステロイド薬非併用下で本剤３００ｍｇを２週に１回、５２週間投与した。なお、投与１６週及び２４週の両時点の鼻茸スコアがベースラインから２点以上改善した被験者では、投与２４週以降、本剤３００ｍｇを４週に１回投与に変更することが許容された。主要有効性評価項目である投与後２４週時点の鼻茸スコアがベースラインから１点以上改善した被験者の割合は９２．０％（２３／２５例）であった。注１）両側鼻茸スコアが５以上（各鼻孔スコアは２以上）、鼻閉重症度スコアが２以上で週平均が１を超える、嗅覚障害や鼻漏（前鼻漏／後鼻漏）といったその他の症状を有する患者ベースラインからの変化量－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－評価項目本剤群（２５例）鼻茸スコア注２）投与前６．４±１．４投与２４週時点の変化量注３）－２．４±１．７投与５２週時点の変化量注３）－２．２±２．０注４）鼻閉重症度注２）投与前２．７±０．６投与２４週時点の変化量注３）－１．６±１．１投与５２週時点の変化量注３）－１．８±１．２注４）ＬＭＫスコア注２）投与前１８．３±４．２投与２４週時点の変化量注３）－５．６±４．５投与５２週時点の変化量注３）－７．０±４．４注４）平均値±標準偏差注２）鼻茸スコア（０－８点）；鼻閉重症度（０－３点）；ＬＭＫ（ｓｉｎｕｓｏｐａｃｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｎｔｈｅＬｕｎｄ－ＭａｃＫａｙｔｏｔａｌＣＴ）スコア（０－２４点）スコアの減少が改善を意味する。注３）ＷＯＣＦ法及び多重代入法を合わせた混成手法により解析した。注４）投与２４週以降、本剤３００ｍｇを４週に１回投与に変更した３例の成績を含む。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用は８％（２／２５例）に認められ、頭部不快感（１件）、鼻痛（１件）及び注射部位紅斑（１件）であった。