1.
早期TN乳がん、術前PEM+化学療法と術後PEMでEFS改善(解説:下村昭彦氏)
2022/03/18 CLEAR!ジャーナル四天王
早期TN乳がん、術前PEM+化学療法と術後PEMでEFS改善(解説:下村昭彦氏)
https://www.carenet.com/news/clear/journal/53998
一般名 | テモゾロミド注射用 |
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YJコード | 4219404D1027 |
剤型・規格 | 散剤・100mg1瓶 |
薬価 | 30909.00円 |
製薬会社 | |
添付文書 |
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1.
早期TN乳がん、術前PEM+化学療法と術後PEMでEFS改善(解説:下村昭彦氏)
2022/03/18 CLEAR!ジャーナル四天王
早期TN乳がん、術前PEM+化学療法と術後PEMでEFS改善(解説:下村昭彦氏)
https://www.carenet.com/news/clear/journal/53998
2.
早期TN乳がんの術前・術後ペムブロリズマブによるEFS、アジア人での解析(KEYNOTE-522)/日本臨床腫瘍学会
2022/02/28 医療一般
早期TN乳がんの術前・術後ペムブロリズマブによるEFS、アジア人での解析(KEYNOTE-522)/日本臨床腫瘍学会
https://www.carenet.com/news/general/carenet/53893
3.
早期TN乳がん、術前PEM+化学療法と術後PEMでEFS改善/NEJM
2022/02/21 ジャーナル四天王
早期TN乳がん、術前PEM+化学療法と術後PEMでEFS改善/NEJM
https://www.carenet.com/news/journal/carenet/53877
4.
CAR-T療法イエスカルタ、大細胞型B細胞リンパ腫の2次治療に有効 /NEJM
2022/01/04 ジャーナル四天王
CAR-T療法イエスカルタ、大細胞型B細胞リンパ腫の2次治療に有効 /NEJM
https://www.carenet.com/news/journal/carenet/53619
5.
DLBCLへのpola-R-CHP療法vs. R-CHOP療法/NEJM
2021/12/23 ジャーナル四天王
DLBCLへのpola-R-CHP療法vs. R-CHOP療法/NEJM
https://www.carenet.com/news/journal/carenet/53585
1.悪性神経膠腫。2.再発又は難治性のユーイング肉腫。
次記のとおり本剤を90分間かけて静脈内投与する。1.初発の悪性神経膠腫の場合:放射線照射との併用にて、テモゾロミドとして75mg/㎡(体表面積)を1日1回42日間投与し、4週間休薬する。その後、本剤単独にて、テモゾロミドとして150mg/㎡(体表面積)を1日1回5日間投与し、23日間休薬する。この28日を1クールとし、次クールでは1回200mg/㎡に増量することができる。2.再発の悪性神経膠腫の場合:テモゾロミドとして150mg/㎡(体表面積)を1日1回5日間投与し、23日間休薬する。この28日を1クールとし、次クールで1回200mg/㎡に増量することができる。3.再発又は難治性のユーイング肉腫の場合:イリノテカンとの併用において、テモゾロミドとして1回100mg/㎡を1日1回連日5日間投与し、16日間以上休薬する。これを1クールとし、投与を反復する。なお、患者の状態により適宜減量する。<用法・用量に関連する使用上の注意>1.初発の悪性神経膠腫の場合(放射線照射との併用時)1).初発悪性神経膠腫<放射線照射との併用時>の場合、本剤の投与開始にあたっては次の条件をすべて満たすこと:(1)好中球数が1500/mm3以上、(2)血小板数が100000/mm3以上。2).初発悪性神経膠腫<放射線照射との併用時>の場合、少なくとも週1回の頻度で血液検査を実施し、本剤継続の可否を判断する。次の副作用発現時は投与量の増減を行わず、次記の基準に基づき休薬又は中止する。(1).初発悪性神経膠腫<放射線照射との併用時>の場合[継続基準]好中球数が1500/mm3以上、血小板数が100000/mm3以上、脱毛、悪心、嘔吐を除く非血液学的な副作用がGrade1以下。(2).初発悪性神経膠腫<放射線照射との併用時>の場合[休薬基準]好中球数が500/mm3以上1500/mm3未満、血小板数が10000/mm3以上100000/mm3未満、脱毛・悪心・嘔吐を除く中等度の非血液学的副作用<Grade2>。(3).初発悪性神経膠腫<放射線照射との併用時>の場合[中止基準]好中球数が500/mm3未満、血小板数が10000/mm3未満、脱毛・悪心・嘔吐を除く重度非血液学的副作用<Grade3>又は脱毛・悪心・嘔吐を除く生命を脅かす非血液学的副作用<Grade4>。非血液学的な副作用(NCI-CTCGrade):脱毛、悪心、嘔吐は含まない。3).初発悪性神経膠腫<放射線照射との併用時>の場合、放射線照射の中断により放射線治療期間が延長した場合、2)の継続基準の条件を満たしたときに限り、42日間連日点滴静注を最長49日まで延長することができる。2.初発の悪性神経膠腫の場合(放射線照射後の単剤投与時)1).初発悪性神経膠腫<放射線照射後の単剤投与時>の場合、本剤の投与開始にあたっては次の条件をすべて満たすこと:(1)好中球数が1500/mm3以上、(2)血小板数が100000/mm3以上。2).初発悪性神経膠腫<放射線照射後の単剤投与時>の場合、第1クールの期間中、好中球数最低値が1500/mm3以上、血小板数最低値が100000/mm3以上、脱毛、悪心、嘔吐を除く非血液学的な副作用の程度がGrade2(中等度)以下の条件をすべて満たした場合に限り第2クールで投与量を200mg/㎡/日に増量する(なお、第2クール開始時に増量できなかった場合、それ以後のクールでは増量しない)。3).初発悪性神経膠腫<放射線照射後の単剤投与時>の場合、各クールの期間中、血液検査を適切な時期に実施し、好中球数及び血小板数の最低値に基づいて次クールでの用量調整の必要性について判断する。なお、好中球数及び血小板数が最低値に達するのは本剤投与後22日以降と比較的遅いことが知られている。また、初発悪性神経膠腫<放射線照射後の単剤投与時>の場合、各クールの開始にあたっては、適切な時期に血液検査を実施し、好中球数が1500/mm3以上、血小板数が100000/mm3以上になるまで投与を開始しない。4).初発悪性神経膠腫<放射線照射後の単剤投与時>の場合、各クール開始にあたっては、直前のクールにおいて次の場合には本剤を50mg/㎡減量とする:(1)好中球数の最低値が1000/mm3未満、(2)血小板数の最低値が50000/mm3未満、(3)脱毛、悪心、嘔吐を除くGrade3の非血液学的な副作用が出現した場合。5).初発悪性神経膠腫<放射線照射後の単剤投与時>の場合、次の場合は本剤の投与を中止する:(1)脱毛・悪心・嘔吐を除くGrade4の非血液学的副作用が出現した場合、(2)100mg/㎡/日未満に減量が必要となった場合、(3)脱毛、悪心、嘔吐を除く、減量後に直前のクールと同じGrade3の非血液学的副作用が再度出現した場合。3.再発の悪性神経膠腫の場合1).再発悪性神経膠腫の場合、本剤の投与開始にあたっては次の条件をすべて満たすこと:(1)好中球数が1500/mm3以上、(2)血小板数が100000/mm3以上。2).再発悪性神経膠腫の場合、第1クール以後、次の条件をすべて満たした場合に限り、次クールの投与量を200mg/㎡/日に増量することができる:(1)好中球数の最低値が1500/mm3以上、(2)血小板数の最低値が100000/mm3以上。3).再発悪性神経膠腫の場合、各クールの期間中、血液検査を適切な時期に実施し、好中球数及び血小板数の最低値に基づいて次クールでの用量調整の必要性について判断する。なお、好中球数及び血小板数が最低値に達するのは本剤投与後22日以降と比較的遅いことが知られている。また、再発悪性神経膠腫の場合、各クールの開始にあたっては、適切な時期に血液検査を実施し、好中球数が1500/mm3以上、血小板数が100000/mm3以上になるまで投与を開始しない。4).再発悪性神経膠腫の場合、各クール開始にあたっては、直前のクールにおいて次の場合には本剤を50mg/㎡減量とする:(1)好中球数の最低値が1000/mm3未満、(2)血小板数の最低値が50000/mm3未満、(3)脱毛、悪心、嘔吐を除くGrade3の非血液学的な副作用が出現した場合。5).再発悪性神経膠腫の場合、100mg/㎡/日未満に減量が必要となった場合は本剤の投与を中止する。<注射液の調製法及び投与法>本剤1バイアルに注射用水41mLを加え、穏やかに円を描くように回して溶解し(テモゾロミド2.5mg/mL)、その際、振り混ぜない。体表面積より計算した必要量を無菌的に輸液バッグに移し、90分間かけて点滴静注する。
(警告)1.本剤による治療は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本療法が適切と判断される症例についてのみ実施する。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与する。2.本剤と放射線照射を併用する場合に、重篤な副作用や放射線照射による合併症が発現する可能性があるため、放射線照射とがん化学療法の併用治療に十分な知識・経験を持つ医師のもとで実施する。3.本剤の投与後にニューモシスチス肺炎が発生することがあるため、適切な措置の実施を考慮する。(禁忌)1.本剤又はダカルバジンに対し過敏症の既往歴のある患者。2.妊婦又は妊娠している可能性のある婦人。(慎重投与)1.骨髄機能抑制のある患者[骨髄機能抑制が増強する恐れがある]。2.重度肝機能障害又は重度腎機能障害のある患者[副作用が強く現れる恐れがある]。3.感染症を合併している患者[骨髄機能抑制により、感染症が悪化する恐れがある]。4.肝炎ウイルス感染又は既往を有する患者[再活性化する恐れがある]。5.小児。6.水痘患者[致命的全身障害が現れる恐れがある]。7.高齢者。(重要な基本的注意)1.本剤の投与にあたっては、骨髄機能抑制等の重篤な副作用が起こることがあるので、頻回に臨床検査(血液検査、肝機能・腎機能検査等)を行うなど、患者の状態を十分に観察する。異常が認められた場合には、適切な処置を行う。2.感染症の発現又は感染症増悪・出血傾向の発現又は出血傾向増悪に十分に注意する。3.カプセル剤による治療後に、骨髄異形成症候群(MDS)や骨髄性白血病を含む二次性悪性腫瘍が報告されている。4.小児及び生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺に対する影響を考慮する。5.本剤の投与では放射線照射との併用期間中は、リンパ球数にかかわらず、ニューモシスチス肺炎に十分注意し、あらかじめ適切な措置を講ずる、また、リンパ球減少が認められた場合には、リンパ球数が回復(Grade1以下)するまでニューモシスチス肺炎に対する措置を継続する。6.B型肝炎ウイルスキャリアの患者又はHBs抗原陰性の患者において、本剤の投与によりB型肝炎ウイルス再活性化による肝炎が現れることがあるので、本剤投与に先立って肝炎ウイルス感染の有無を確認し、本剤投与前に適切な処置を行う(本剤の投与開始後は継続して肝機能検査や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルス再活性化の兆候や症状の発現に注意する)。7.本剤の投与では、悪心、嘔吐、食欲不振等の消化器症状が高頻度に認められるため、患者の状態を十分に観察し、適切な処置を行う。8.再発又は難治性のユーイング肉腫に本剤を使用する際には、関連文献(「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議公知申請への該当性に係る報告書」等)を熟読する。(高齢者への投与)海外の臨床試験(カプセル剤投与時)において、高齢者<70歳超>では、70歳以下の患者と比較すると、好中球減少及び血小板減少の発現が増加することが認められているので慎重に投与する。(妊婦・産婦・授乳婦等への投与)1.妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しない(妊娠する可能性のある婦人に投与する場合には、妊娠を避けるよう指導する)[ラット、ウサギにおいて、胚死亡・胎仔死亡及び胚奇形・胎仔奇形(50mg/㎡/日)が報告されている]。2.授乳中の婦人には授乳を避けさせる[安全性は確立していない]。(小児等への投与)1.悪性神経膠腫について、低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児における有効性及び安全性は確立していない[国内における使用経験が少ない]。2.再発又は難治性のユーイング肉腫について、低出生体重児、新生児、乳児又は2歳未満の幼児における安全性は確立していない[使用経験がない]。(過量投与)1.徴候、症状:海外において、カプセル剤の過量投与(10000mg、5日間の同一クールでの総投与量)により汎血球減少、発熱、多臓器不全を引き起こし死亡したとの報告がある。また、カプセル剤の長期投与(連続5日間以上、最長で連続64日間)により骨髄機能抑制、感染等を引き起こし死亡したとの報告がある。2.処置:過量投与が起こった場合は、血液検査を行うとともに、必要に応じて対症療法を行う。(適用上の注意)1.調製時:1).本剤を調製する際、手袋を使用する。本剤が皮膚又は粘膜に接触した場合、直ちに水及び石鹸で十分に洗う。2).本剤は室温(約25℃)で注射用水にて用時溶解し、必要に応じて生理食塩液にて希釈して用いることができる(調製後は14時間以内に投与を終了し、また、残液は使用しない)。3).溶解後、溶液中に異物を認める場合は使用しない。2.投与時:1).本剤は必ず静脈内投与とし、急速静注は行わない。また、皮下、筋肉内には投与しない。2).本剤は輸液ポンプを用い、90分間かけて点滴静注する。投与に際し、他の注射剤<注射用水・生理食塩液を除く>との配合又は混注は行わない。3).本剤と他の注射剤の同じ点滴ラインを用いた同時投与は行わない(他の注射剤との適合性試験は実施していない)。なお、本剤と生理食塩液は同じ点滴ラインで投与できるが、ブドウ糖注射液とは投与しない。4).末梢静脈から投与する際に、局所組織障害を起こすことがあるので、薬液が血管外に漏れないように慎重に投与する。(その他の注意)1.カプセル剤の投与後に、再生不良性貧血につながる汎血球減少症の延長が認められたとの報告がある。2.動物実験(ラット、経口投与)で、乳腺腫瘍及び皮膚腫瘍等の腫瘍が発生したとの報告がある。3.動物実験(ラット及びイヌ、経口投与)で、精巣毒性を認めたとの報告がある。(保管上の注意)2~8℃。
臨床試験:本剤は副作用発現頻度が明確となる試験を実施していない。カプセル剤での副作用発現頻度は次のとおりである。国内の承認時までの臨床試験38例(単剤投与)において、副作用は37例(97%)に認められた。主な副作用は、リンパ球減少16例(42%)、好中球減少16例(42%)、便秘16例(42%)、白血球減少13例(34%)、悪心12例(32%)、血小板減少10例(26%)、ALT(GPT)上昇10例(26%)であった。海外の臨床試験400例(単剤投与)において認められた主な副作用は、悪心158例(40%)、嘔吐136例(34%)、疲労89例(22%)であった。海外の臨床試験で放射線照射との併用時288例において認められた主な有害事象*(カプセル剤との因果関係に関わりなく発現した事象)は、脱毛199例(69%)、疲労156例(54%)、悪心105例(36%)、嘔吐57例(20%)であった。また、併用後の単剤投与時224例において認められた有害事象は、疲労137例(61%)、脱毛124例(55%)、悪心110例(49%)、嘔吐66例(29%)、食欲不振61例(27%)、頭痛51例(23%)、便秘49例(22%)であった(カプセル剤の承認時)。*:本試験で副作用は集計されていない。製造販売後調査:本剤及びカプセル剤における特定使用成績調査において、副作用が報告されたのは安全性評価対象症例1,980例中1,396例(71%)であり、主な副作用はリンパ球数減少544例(27%)、白血球数減少417例(21%)、血小板数減少349例(18%)、肝機能異常206例(10%)、好中球数減少205例(10%)であった(再審査終了時)。1.重大な副作用1).骨髄機能抑制(頻度不明:海外の臨床試験(カプセル剤)では、Grade3又は4の臨床検査値異常として好中球減少、血小板減少、リンパ球減少、白血球減少が10%以上認められている):汎血球減少、好中球減少、血小板減少、貧血、リンパ球減少、白血球減少等が現れることがあるので、頻回に検査を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には適切な処置を行う。2).ニューモシスチス肺炎、感染症(10%未満:国内臨床試験(カプセル剤)での頻度):ニューモシスチス肺炎、サイトメガロウイルス感染症等の日和見感染や敗血症等、重篤な感染症が現れることがあり、また、B型肝炎ウイルス再活性化による劇症肝炎又はB型肝炎ウイルス再活性化による肝炎が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には適切な処置を行う。特に長期間の使用はステロイド剤との併用の有無にかかわらず感染症の発現リスクを高めることがあるので十分注意する。なお、敗血症の合併症として、播種性血管内凝固症候群(DIC)、急性腎障害、呼吸不全等が報告されている。3).間質性肺炎(頻度不明):間質性肺炎が現れることがあるので、発熱、咳嗽、呼吸困難等の臨床症状を十分に観察し、異常が認められた場合には速やかに胸部X線検査等を実施し、本剤の投与を中止するとともにニューモシスチス肺炎との鑑別診断(β-Dグルカンの測定等)を考慮に入れ適切な処置を行う。4).脳出血(10%未満:国内臨床試験(カプセル剤)での頻度):カプセル剤の投与により血小板減少を認めた症例で脳出血が現れたとの報告があるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には適切な処置を行う。5).アナフィラキシー(頻度不明、海外での頻度(カプセル剤):0.01%未満):アナフィラキシーが現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し適切な処置を行う。6).肝機能障害、黄疸(頻度不明):著しいAST上昇(著しいGOT上昇)、著しいALT上昇(著しいGPT上昇)、著しいAl-P上昇、著しいγ-GTP上昇等を伴う肝機能障害、黄疸が現れることがあり、肝不全に至った症例も報告されているので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。7).中毒性表皮壊死融解症(ToxicEpidermalNecrolysis:TEN)、皮膚粘膜眼症候群(Stevens-Johnson症候群)(頻度不明):中毒性表皮壊死融解症、皮膚粘膜眼症候群が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。2.その他の副作用:次のような副作用が認められた場合には、必要に応じ適切な処置を行う。[国内で認められた副作用:副作用発現頻度はカプセル剤の臨床試験成績に基づく]1).全身症状:(10%以上)倦怠感、(頻度不明)発熱、悪寒。2).精神神経系:(10%以上)頭痛、(10%未満)眩暈、意識障害、感情不安定、焦燥、傾眠。3).血液:(10%以上)貧血(ヘモグロビン減少、ヘマトクリット減少、赤血球減少)、白血球減少、リンパ球減少、好中球減少、血小板減少、(10%未満)単球減少、白血球増多、好中球増多、好酸球増多、好塩基球増多、単球増多。4).肝臓:(10%以上)AST上昇(GOT上昇)、ALT上昇(GPT上昇)、Al-P上昇、(10%未満)γ-GTP上昇、LDH上昇、ビリルビン上昇。5).腎臓:(10%未満)BUN上昇、クレアチニン上昇、尿潜血、蛋白尿、尿検査異常。6).循環器:(10%未満)胸部不快感、動悸、心嚢液貯留。7).消化器:(10%以上)悪心、嘔吐、食欲不振、便秘、下痢、(10%未満)腹痛、胃不快感、口内炎・口唇炎、胃腸炎、歯肉炎、(頻度不明)消化不良。8).皮膚:(10%未満)点状出血、帯状疱疹、皮膚白癬、皮膚そう痒、蜂巣炎、発疹、(頻度不明)脱毛、多形紅斑。9).神経・筋:(10%未満)しびれ、痙攣、振戦、片麻痺、(頻度不明)無力症。10).呼吸器:(10%未満)上気道炎、胸水、しゃっくり。11).眼:(10%未満)霧視、眼瞼炎。12).投与部位:(頻度不明)注射部反応(疼痛、刺激感、紅斑、腫脹、熱感、そう痒感)。13).その他:(10%以上)疲労、(10%未満)浮腫、熱感、CRP上昇、血糖値上昇、ヘモグロビンA1c上昇、血清総蛋白減少、アルブミン減少、血中ナトリウム減少、水頭症、(頻度不明)味覚異常、体重減少、疼痛、血腫、尿崩症。[海外臨床試験(カプセル剤投与時)で認められた副作用(単剤投与)(400例)]1).【カプセル剤単剤投与時】全身症状:(10%未満;4例(1%)以上の発現が認められた副作用)発熱、倦怠感。2).【カプセル剤単剤投与時】精神神経系:(10%以上)頭痛、(10%未満;4例(1%)以上の発現が認められた副作用)不眠、眩暈、錯乱、健忘、失神、傾眠、うつ病。3).【カプセル剤単剤投与時】血液:(10%未満;4例(1%)以上の発現が認められた副作用)血小板減少、白血球減少、好中球減少、貧血。4).【カプセル剤単剤投与時】腎臓:(10%未満;4例(1%)以上の発現が認められた副作用)頻尿。5).【カプセル剤単剤投与時】消化器:(10%以上)悪心、嘔吐、便秘、(10%未満;4例(1%)以上の発現が認められた副作用)食欲不振、口内炎、下痢、消化不良、腹痛。6).【カプセル剤単剤投与時】皮膚:(10%未満;4例(1%)以上の発現が認められた副作用)脱毛、発疹、紅斑、皮膚そう痒、点状出血、紫斑、帯状疱疹。7).【カプセル剤単剤投与時】神経・筋:(10%未満;4例(1%)以上の発現が認められた副作用)痙攣、協調運動失調、感覚異常、麻痺、片麻痺、無力症。8).【カプセル剤単剤投与時】呼吸器:(10%未満;4例(1%)以上の発現が認められた副作用)呼吸困難、気管支炎、肺炎、鼻出血。9).【カプセル剤単剤投与時】その他:(10%以上)疲労、(10%未満;4例(1%)以上の発現が認められた副作用)浮腫、味覚異常、感染症、疼痛、体重減少、カンジダ症。[放射線照射併用時の海外臨床試験(初発膠芽腫、カプセル剤投与時)で認められた有害事象(本剤との因果関係に関わりなく発現した事象)(288例)]1).【放射線照射併用時の海外臨床試験(初発膠芽腫、カプセル剤投与時)】全身症状:(10%未満;2例(1%)以上の発現が認められた有害事象)発熱、悪寒。2).【放射線照射併用時の海外臨床試験(初発膠芽腫、カプセル剤投与時)】精神神経系:(10%以上)頭痛、(10%未満;2例(1%)以上の発現が認められた有害事象)不眠、眩暈、失語症、意識障害、情緒不安定、傾眠、激越、錯乱、不安、無感情、行動障害、うつ病、幻覚、認知障害、会話障害、集中力障害、錐体外路障害、記憶障害。3).【放射線照射併用時の海外臨床試験(初発膠芽腫、カプセル剤投与時)】血液:(10%未満;2例(1%)以上の発現が認められた有害事象)貧血、発熱性好中球減少症、好中球減少、白血球減少、リンパ球減少、血小板減少、出血。4).【放射線照射併用時の海外臨床試験(初発膠芽腫、カプセル剤投与時)】肝臓:(10%未満;2例(1%)以上の発現が認められた有害事象)AST上昇(GOT上昇)、ALT上昇(GPT上昇)、γ-GTP上昇、Al-P上昇。5).【放射線照射併用時の海外臨床試験(初発膠芽腫、カプセル剤投与時)】腎臓:(10%未満;2例(1%)以上の発現が認められた有害事象)尿失禁、頻尿。6).【放射線照射併用時の海外臨床試験(初発膠芽腫、カプセル剤投与時)】循環器:(10%未満;2例(1%)以上の発現が認められた有害事象)高血圧、動悸、潮紅。7).【放射線照射併用時の海外臨床試験(初発膠芽腫、カプセル剤投与時)】消化器:(10%以上)悪心、嘔吐、便秘、食欲不振、(10%未満;2例(1%)以上の発現が認められた有害事象)腹痛、下痢、消化不良、嚥下障害、口内炎、舌変色、口渇。8).【放射線照射併用時の海外臨床試験(初発膠芽腫、カプセル剤投与時)】皮膚:(10%以上)脱毛、発疹、(10%未満;2例(1%)以上の発現が認められた有害事象)皮膚炎、皮膚乾燥、紅斑、光線過敏症、皮膚色素沈着、皮膚そう痒、皮膚障害。9).【放射線照射併用時の海外臨床試験(初発膠芽腫、カプセル剤投与時)】神経・筋:(10%未満;2例(1%)以上の発現が認められた有害事象)無力症、協調運動失調、痙攣、てんかん、歩行異常、片麻痺、感覚異常、神経疾患、ニューロパシー、振戦、知覚過敏、筋脱力、脱力、筋骨格痛、筋肉痛、関節痛、背部痛、ミオパシー。10).【放射線照射併用時の海外臨床試験(初発膠芽腫、カプセル剤投与時)】呼吸器:(10%未満;2例(1%)以上の発現が認められた有害事象)咳嗽、呼吸困難、鼻閉、肺炎、上気道感染。11).【放射線照射併用時の海外臨床試験(初発膠芽腫、カプセル剤投与時)】眼:(10%未満;2例(1%)以上の発現が認められた有害事象)眼痛、視覚異常、霧視、視力低下、視野欠損。12).【放射線照射併用時の海外臨床試験(初発膠芽腫、カプセル剤投与時)】その他:(10%以上)疲労、(10%未満;2例(1%)以上の発現が認められた有害事象)状態悪化、疼痛、浮腫、血糖値上昇、低カリウム血症、体重減少、体重増加、カンジダ症、単純疱疹、感染症、中耳炎、アレルギー反応、クッシング様症状、耳痛、聴覚障害、耳鳴、放射線損傷、嗅覚異常、味覚異常、静脈血栓症。[併用後の単剤投与時(カプセル剤投与時)のみに認められ、他の単剤投与では認められなかった有害事象(2例(1%)以上の発現が認められた有害事象)]:発熱性好中球減少症、不安、情緒不安定、失語症、集中力障害、記憶障害、幻覚、神経疾患、ニューロパシー、知覚過敏、歩行異常、会話障害、クッシング様症状、体重増加、複視、視野欠損、眼痛、眼球乾燥、視力低下、難聴、耳痛、副鼻腔炎、聴覚障害、耳鳴、静脈血栓症、肺塞栓症、出血傾向、咳嗽、上気道感染、単純疱疹、インフルエンザ様症状、嚥下障害、口渇、腹部膨満、便失禁、胃腸障害、痔核、皮膚乾燥、色素沈着、多汗、背部痛、ミオパシー、関節痛、筋骨格痛、筋肉痛、筋脱力、尿失禁、排尿異常、月経異常、月経過多、乳房痛、膣出血、膣炎、アレルギー反応、放射線損傷、状態悪化、歯の障害。
テモゾロミドは一価アルキル化薬であり、生理的pH条件下で非酵素的にMTICに分解され、メチルジアゾニウムイオンとなり、DNAをメチル化することにより抗腫瘍作用を示す。1.抗腫瘍作用テモゾロミドはinvitroにおいてヒト悪性神経膠腫由来細胞に対して細胞増殖抑制作用を示した。また、テモゾロミドはヒト悪性神経膠腫由来細胞頭蓋内移植マウスにおいて生存日数を延長させた(invivo)。2.作用機序テモゾロミドはDNAのグアニンの6位の酸素原子をメチル化することによりDNA損傷を引き起こし、細胞周期の停止及びアポトーシスを誘導することにより細胞増殖抑制作用を示す(invitro)。
1.単独経口投与での成績(国内臨床試験)初回再発の退形成性星細胞腫患者を対象として、カプセル剤単剤投与によるオープン試験を実施した。すべての患者は前治療に化学療法を受けていた。用いた用法・用量は28日を1クールとし、初回投与量としてカプセル剤1回150mg/m2を1日1回5日間経口投与し、23日間休薬とした。第2クール以降は用量調整基準に従い、カプセル剤1回150又は200mg/m2を1日1回5日間経口投与し、6クール施行後に有効性を評価した。なお、治験薬投与前の予防的な制吐剤の使用は必須としたが、制吐剤の種類は限定しなかった。ただし、制吐目的のステロイド使用は不可とした。その結果、退形成性星細胞腫患者を対象とした海外臨床試験成績のうち、化学療法既治療群と比較した場合、国内臨床試験の奏効率(著効+有効)は34%(9%+25%)であり、海外試験成績の30%(6%+24%)とほぼ同等であった。(【臨床成績】「単独経口投与での成績(海外臨床試験)」の項参照)2.単独経口投与での成績(海外臨床試験)初回再発の退形成性星細胞腫患者を対象として、カプセル剤単剤投与によるオープン試験を実施した。用いた用法・用量は28日を1クールとし、初回投与量として、化学療法既治療群ではカプセル剤1回150mg/m2を、化学療法未治療群では1回200mg/m2を1日1回5日間経口投与し、23日間休薬とした。第2クール以降は用量調整基準に従い、カプセル剤1回100、150又は200mg/m2を1日1回5日間経口投与し、6クール施行後に有効性を評価した。投与は最長2年間にわたって実施された。その結果、奏効率(著効+有効)は、化学療法既治療群では30%(6%+24%)、化学療法未治療群で43%(11%+32%)であった。--------------------------表開始--------------------------臨床試験患者n奏効率(著効+有効)95%信頼区間無増悪生存(PFS)中央値(月)6ヵ月生存率95%信頼区間国内第II相臨床試験全登録患者(FAS)3234%18.6%~53.2%4.140.6%23.6%~57.6%退形成性星細胞腫患者2227%10.7%~50.2%3.931.8%12.4%~51.3%海外第II相臨床試験全登録患者(ITT)16235%28%~43%5.446%38%~54%化学療法既治療群9730%21%~40%4.844%34%~54%化学療法未治療群6543%31%~56%6.250%38%~63%退形成性星細胞腫患者11135%26%~45%5.548%39%~58%化学療法既治療群6926%16%~38%4.845%33%~57%化学療法未治療群4250%34%~66%6.354%39%~69%--------------------------表終了--------------------------3.放射線とカプセル剤との併用療法での成績(海外臨床試験)初発の膠芽腫と診断された患者573名を対象に、放射線単独療法を対照群(n=286、RT群)とし、カプセル剤と局所放射線併用療法(n=287、RT+TMZ群)による初発時の膠芽腫患者を対象とした第III相臨床試験を実施した。局所放射線療法は1日1回2Gy週5日間の6週間照射とした。放射線照射時はカプセル剤1日1回75mg/m2を6週間連日経口投与し(最長49日)、放射線療法終了後4週間の休薬期間を設けた。その後、第1クールではカプセル剤1回150mg/m2、第2クール以降は、100、150又は200mg/m2/日を1日1回5日間経口投与後、23日間休薬の計28日を1クールとし、6クール施行した。局所放射線療法との併用期間中はニューモシスチス肺炎に対する予防処置(ペンタミジンの吸入又はトリメトプリム・スルファメトキサゾール製剤の投与)を全例で実施し、リンパ球減少が認められた患者には、これが回復する(CTCGrade1以下)まで予防処置を継続することとした。なお、局所放射線との併用前には、5‐HT3受容体拮抗薬又はメトクロプラミドによる制吐予防療法が推奨された。また、カプセル剤単独の投与中にも5‐HT3受容体拮抗薬による制吐予防療法が必要とされた。その結果、カプセル剤との併用群は放射線単独群に比べ、全生存期間(OverallSurvival:OS)を有意に延長させた。中央値はカプセル剤との併用群で14.6ヵ月、放射線単独群で12.1ヵ月であった(p<0.0001)。ハザード比は、放射線単独群に対して1.59(95%信頼区間=1.33~1.91)であり、2年生存率はカプセル剤との併用群で26%、放射線単独群で10%であった。また、無増悪生存(PFS)期間の中央値はカプセル剤との併用群で6.9ヵ月、放射線単独群で5.0ヵ月であった(p<0.0001)。OSの生存曲線(海外第III相比較試験)<<図省略>>