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テモダール点滴静注用１００ｍｇ

先発品（後発品なし）

一般名	テモゾロミド注射用
YJコード	4219404D1027
剤型・規格	散剤・１００ｍｇ１瓶
薬価	30909.00円
製薬会社
添付文書

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添付文書

効能・効果

用法・用量

使用上の
注意情報

副作用

薬効薬理、
臨床成績

添付文書

効能・効果

１．悪性神経膠腫。
２．再発又は難治性のユーイング肉腫。

用法・用量

次記のとおり本剤を９０分間かけて静脈内投与する。
１．初発の悪性神経膠腫の場合：放射線照射との併用にて、テモゾロミドとして７５ｍｇ／㎡（体表面積）を１日１回４２日間投与し、４週間休薬する。その後、本剤単独にて、テモゾロミドとして１５０ｍｇ／㎡（体表面積）を１日１回５日間投与し、２３日間休薬する。この２８日を１クールとし、次クールでは１回２００ｍｇ／㎡に増量することができる。
２．再発の悪性神経膠腫の場合：テモゾロミドとして１５０ｍｇ／㎡（体表面積）を１日１回５日間投与し、２３日間休薬する。この２８日を１クールとし、次クールで１回２００ｍｇ／㎡に増量することができる。
３．再発又は難治性のユーイング肉腫の場合：イリノテカンとの併用において、テモゾロミドとして１回１００ｍｇ／㎡を１日１回連日５日間投与し、１６日間以上休薬する。これを１クールとし、投与を反復する。なお、患者の状態により適宜減量する。
＜用法・用量に関連する使用上の注意＞
１．初発の悪性神経膠腫の場合（放射線照射との併用時）
１）．初発悪性神経膠腫＜放射線照射との併用時＞の場合、本剤の投与開始にあたっては次の条件をすべて満たすこと：（１）好中球数が１５００／ｍｍ３以上、（２）血小板数が１０００００／ｍｍ３以上。
２）．初発悪性神経膠腫＜放射線照射との併用時＞の場合、少なくとも週１回の頻度で血液検査を実施し、本剤継続の可否を判断する。次の副作用発現時は投与量の増減を行わず、次記の基準に基づき休薬又は中止する。
（１）．初発悪性神経膠腫＜放射線照射との併用時＞の場合［継続基準］好中球数が１５００／ｍｍ３以上、血小板数が１０００００／ｍｍ３以上、脱毛、悪心、嘔吐を除く非血液学的な副作用がＧｒａｄｅ１以下。
（２）．初発悪性神経膠腫＜放射線照射との併用時＞の場合［休薬基準］好中球数が５００／ｍｍ３以上１５００／ｍｍ３未満、血小板数が１００００／ｍｍ３以上１０００００／ｍｍ３未満、脱毛・悪心・嘔吐を除く中等度の非血液学的副作用＜Ｇｒａｄｅ２＞。
（３）．初発悪性神経膠腫＜放射線照射との併用時＞の場合［中止基準］好中球数が５００／ｍｍ３未満、血小板数が１００００／ｍｍ３未満、脱毛・悪心・嘔吐を除く重度非血液学的副作用＜Ｇｒａｄｅ３＞又は脱毛・悪心・嘔吐を除く生命を脅かす非血液学的副作用＜Ｇｒａｄｅ４＞。
非血液学的な副作用（ＮＣＩ－ＣＴＣＧｒａｄｅ）：脱毛、悪心、嘔吐は含まない。
３）．初発悪性神経膠腫＜放射線照射との併用時＞の場合、放射線照射の中断により放射線治療期間が延長した場合、２）の継続基準の条件を満たしたときに限り、４２日間連日点滴静注を最長４９日まで延長することができる。
２．初発の悪性神経膠腫の場合（放射線照射後の単剤投与時）
１）．初発悪性神経膠腫＜放射線照射後の単剤投与時＞の場合、本剤の投与開始にあたっては次の条件をすべて満たすこと：（１）好中球数が１５００／ｍｍ３以上、（２）血小板数が１０００００／ｍｍ３以上。
２）．初発悪性神経膠腫＜放射線照射後の単剤投与時＞の場合、第１クールの期間中、好中球数最低値が１５００／ｍｍ３以上、血小板数最低値が１０００００／ｍｍ３以上、脱毛、悪心、嘔吐を除く非血液学的な副作用の程度がＧｒａｄｅ２（中等度）以下の条件をすべて満たした場合に限り第２クールで投与量を２００ｍｇ／㎡／日に増量する（なお、第２クール開始時に増量できなかった場合、それ以後のクールでは増量しない）。
３）．初発悪性神経膠腫＜放射線照射後の単剤投与時＞の場合、各クールの期間中、血液検査を適切な時期に実施し、好中球数及び血小板数の最低値に基づいて次クールでの用量調整の必要性について判断する。なお、好中球数及び血小板数が最低値に達するのは本剤投与後２２日以降と比較的遅いことが知られている。また、初発悪性神経膠腫＜放射線照射後の単剤投与時＞の場合、各クールの開始にあたっては、適切な時期に血液検査を実施し、好中球数が１５００／ｍｍ３以上、血小板数が１０００００／ｍｍ３以上になるまで投与を開始しない。
４）．初発悪性神経膠腫＜放射線照射後の単剤投与時＞の場合、各クール開始にあたっては、直前のクールにおいて次の場合には本剤を５０ｍｇ／㎡減量とする：（１）好中球数の最低値が１０００／ｍｍ３未満、（２）血小板数の最低値が５００００／ｍｍ３未満、（３）脱毛、悪心、嘔吐を除くＧｒａｄｅ３の非血液学的な副作用が出現した場合。
５）．初発悪性神経膠腫＜放射線照射後の単剤投与時＞の場合、次の場合は本剤の投与を中止する：（１）脱毛・悪心・嘔吐を除くＧｒａｄｅ４の非血液学的副作用が出現した場合、（２）１００ｍｇ／㎡／日未満に減量が必要となった場合、（３）脱毛、悪心、嘔吐を除く、減量後に直前のクールと同じＧｒａｄｅ３の非血液学的副作用が再度出現した場合。
３．再発の悪性神経膠腫の場合
１）．再発悪性神経膠腫の場合、本剤の投与開始にあたっては次の条件をすべて満たすこと：（１）好中球数が１５００／ｍｍ３以上、（２）血小板数が１０００００／ｍｍ３以上。
２）．再発悪性神経膠腫の場合、第１クール以後、次の条件をすべて満たした場合に限り、次クールの投与量を２００ｍｇ／㎡／日に増量することができる：（１）好中球数の最低値が１５００／ｍｍ３以上、（２）血小板数の最低値が１０００００／ｍｍ３以上。
３）．再発悪性神経膠腫の場合、各クールの期間中、血液検査を適切な時期に実施し、好中球数及び血小板数の最低値に基づいて次クールでの用量調整の必要性について判断する。なお、好中球数及び血小板数が最低値に達するのは本剤投与後２２日以降と比較的遅いことが知られている。また、再発悪性神経膠腫の場合、各クールの開始にあたっては、適切な時期に血液検査を実施し、好中球数が１５００／ｍｍ３以上、血小板数が１０００００／ｍｍ３以上になるまで投与を開始しない。
４）．再発悪性神経膠腫の場合、各クール開始にあたっては、直前のクールにおいて次の場合には本剤を５０ｍｇ／㎡減量とする：（１）好中球数の最低値が１０００／ｍｍ３未満、（２）血小板数の最低値が５００００／ｍｍ３未満、（３）脱毛、悪心、嘔吐を除くＧｒａｄｅ３の非血液学的な副作用が出現した場合。
５）．再発悪性神経膠腫の場合、１００ｍｇ／㎡／日未満に減量が必要となった場合は本剤の投与を中止する。
＜注射液の調製法及び投与法＞
本剤１バイアルに注射用水４１ｍＬを加え、穏やかに円を描くように回して溶解し（テモゾロミド２．５ｍｇ／ｍＬ）、その際、振り混ぜない。体表面積より計算した必要量を無菌的に輸液バッグに移し、９０分間かけて点滴静注する。

使用上の注意情報

（警告）
１．本剤による治療は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本療法が適切と判断される症例についてのみ実施する。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与する。
２．本剤と放射線照射を併用する場合に、重篤な副作用や放射線照射による合併症が発現する可能性があるため、放射線照射とがん化学療法の併用治療に十分な知識・経験を持つ医師のもとで実施する。
３．本剤の投与後にニューモシスチス肺炎が発生することがあるため、適切な措置の実施を考慮する。
（禁忌）
１．本剤又はダカルバジンに対し過敏症の既往歴のある患者。
２．妊婦又は妊娠している可能性のある婦人。
（慎重投与）
１．骨髄機能抑制のある患者［骨髄機能抑制が増強する恐れがある］。
２．重度肝機能障害又は重度腎機能障害のある患者［副作用が強く現れる恐れがある］。
３．感染症を合併している患者［骨髄機能抑制により、感染症が悪化する恐れがある］。
４．肝炎ウイルス感染又は既往を有する患者［再活性化する恐れがある］。
５．小児。
６．水痘患者［致命的全身障害が現れる恐れがある］。
７．高齢者。
（重要な基本的注意）
１．本剤の投与にあたっては、骨髄機能抑制等の重篤な副作用が起こることがあるので、頻回に臨床検査（血液検査、肝機能・腎機能検査等）を行うなど、患者の状態を十分に観察する。異常が認められた場合には、適切な処置を行う。
２．感染症の発現又は感染症増悪・出血傾向の発現又は出血傾向増悪に十分に注意する。
３．カプセル剤による治療後に、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）や骨髄性白血病を含む二次性悪性腫瘍が報告されている。
４．小児及び生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺に対する影響を考慮する。
５．本剤の投与では放射線照射との併用期間中は、リンパ球数にかかわらず、ニューモシスチス肺炎に十分注意し、あらかじめ適切な措置を講ずる、また、リンパ球減少が認められた場合には、リンパ球数が回復（Ｇｒａｄｅ１以下）するまでニューモシスチス肺炎に対する措置を継続する。
６．Ｂ型肝炎ウイルスキャリアの患者又はＨＢｓ抗原陰性の患者において、本剤の投与によりＢ型肝炎ウイルス再活性化による肝炎が現れることがあるので、本剤投与に先立って肝炎ウイルス感染の有無を確認し、本剤投与前に適切な処置を行う（本剤の投与開始後は継続して肝機能検査や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化の兆候や症状の発現に注意する）。
７．本剤の投与では、悪心、嘔吐、食欲不振等の消化器症状が高頻度に認められるため、患者の状態を十分に観察し、適切な処置を行う。
８．再発又は難治性のユーイング肉腫に本剤を使用する際には、関連文献（「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議公知申請への該当性に係る報告書」等）を熟読する。
（高齢者への投与）
海外の臨床試験（カプセル剤投与時）において、高齢者＜７０歳超＞では、７０歳以下の患者と比較すると、好中球減少及び血小板減少の発現が増加することが認められているので慎重に投与する。
（妊婦・産婦・授乳婦等への投与）
１．妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しない（妊娠する可能性のある婦人に投与する場合には、妊娠を避けるよう指導する）［ラット、ウサギにおいて、胚死亡・胎仔死亡及び胚奇形・胎仔奇形（５０ｍｇ／㎡／日）が報告されている］。
２．授乳中の婦人には授乳を避けさせる［安全性は確立していない］。
（小児等への投与）
１．悪性神経膠腫について、低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児における有効性及び安全性は確立していない［国内における使用経験が少ない］。
２．再発又は難治性のユーイング肉腫について、低出生体重児、新生児、乳児又は２歳未満の幼児における安全性は確立していない［使用経験がない］。
（過量投与）
１．徴候、症状：海外において、カプセル剤の過量投与（１００００ｍｇ、５日間の同一クールでの総投与量）により汎血球減少、発熱、多臓器不全を引き起こし死亡したとの報告がある。また、カプセル剤の長期投与（連続５日間以上、最長で連続６４日間）により骨髄機能抑制、感染等を引き起こし死亡したとの報告がある。
２．処置：過量投与が起こった場合は、血液検査を行うとともに、必要に応じて対症療法を行う。
（適用上の注意）
１．調製時：
１）．本剤を調製する際、手袋を使用する。本剤が皮膚又は粘膜に接触した場合、直ちに水及び石鹸で十分に洗う。
２）．本剤は室温（約２５℃）で注射用水にて用時溶解し、必要に応じて生理食塩液にて希釈して用いることができる（調製後は１４時間以内に投与を終了し、また、残液は使用しない）。
３）．溶解後、溶液中に異物を認める場合は使用しない。
２．投与時：
１）．本剤は必ず静脈内投与とし、急速静注は行わない。また、皮下、筋肉内には投与しない。
２）．本剤は輸液ポンプを用い、９０分間かけて点滴静注する。投与に際し、他の注射剤＜注射用水・生理食塩液を除く＞との配合又は混注は行わない。
３）．本剤と他の注射剤の同じ点滴ラインを用いた同時投与は行わない（他の注射剤との適合性試験は実施していない）。なお、本剤と生理食塩液は同じ点滴ラインで投与できるが、ブドウ糖注射液とは投与しない。
４）．末梢静脈から投与する際に、局所組織障害を起こすことがあるので、薬液が血管外に漏れないように慎重に投与する。
（その他の注意）
１．カプセル剤の投与後に、再生不良性貧血につながる汎血球減少症の延長が認められたとの報告がある。
２．動物実験（ラット、経口投与）で、乳腺腫瘍及び皮膚腫瘍等の腫瘍が発生したとの報告がある。
３．動物実験（ラット及びイヌ、経口投与）で、精巣毒性を認めたとの報告がある。
（保管上の注意）
２～８℃。

副作用

臨床試験：本剤は副作用発現頻度が明確となる試験を実施していない。カプセル剤での副作用発現頻度は次のとおりである。
国内の承認時までの臨床試験３８例（単剤投与）において、副作用は３７例（９７％）に認められた。主な副作用は、リンパ球減少１６例（４２％）、好中球減少１６例（４２％）、便秘１６例（４２％）、白血球減少１３例（３４％）、悪心１２例（３２％）、血小板減少１０例（２６％）、ＡＬＴ（ＧＰＴ）上昇１０例（２６％）であった。
海外の臨床試験４００例（単剤投与）において認められた主な副作用は、悪心１５８例（４０％）、嘔吐１３６例（３４％）、疲労８９例（２２％）であった。海外の臨床試験で放射線照射との併用時２８８例において認められた主な有害事象＊（カプセル剤との因果関係に関わりなく発現した事象）は、脱毛１９９例（６９％）、疲労１５６例（５４％）、悪心１０５例（３６％）、嘔吐５７例（２０％）であった。また、併用後の単剤投与時２２４例において認められた有害事象は、疲労１３７例（６１％）、脱毛１２４例（５５％）、悪心１１０例（４９％）、嘔吐６６例（２９％）、食欲不振６１例（２７％）、頭痛５１例（２３％）、便秘４９例（２２％）であった（カプセル剤の承認時）。
＊：本試験で副作用は集計されていない。
製造販売後調査：本剤及びカプセル剤における特定使用成績調査において、副作用が報告されたのは安全性評価対象症例１，９８０例中１，３９６例（７１％）であり、主な副作用はリンパ球数減少５４４例（２７％）、白血球数減少４１７例（２１％）、血小板数減少３４９例（１８％）、肝機能異常２０６例（１０％）、好中球数減少２０５例（１０％）であった（再審査終了時）。
１．重大な副作用
１）．骨髄機能抑制（頻度不明：海外の臨床試験（カプセル剤）では、Ｇｒａｄｅ３又は４の臨床検査値異常として好中球減少、血小板減少、リンパ球減少、白血球減少が１０％以上認められている）：汎血球減少、好中球減少、血小板減少、貧血、リンパ球減少、白血球減少等が現れることがあるので、頻回に検査を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には適切な処置を行う。
２）．ニューモシスチス肺炎、感染症（１０％未満：国内臨床試験（カプセル剤）での頻度）：ニューモシスチス肺炎、サイトメガロウイルス感染症等の日和見感染や敗血症等、重篤な感染症が現れることがあり、また、Ｂ型肝炎ウイルス再活性化による劇症肝炎又はＢ型肝炎ウイルス再活性化による肝炎が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には適切な処置を行う。特に長期間の使用はステロイド剤との併用の有無にかかわらず感染症の発現リスクを高めることがあるので十分注意する。なお、敗血症の合併症として、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、急性腎障害、呼吸不全等が報告されている。
３）．間質性肺炎（頻度不明）：間質性肺炎が現れることがあるので、発熱、咳嗽、呼吸困難等の臨床症状を十分に観察し、異常が認められた場合には速やかに胸部Ｘ線検査等を実施し、本剤の投与を中止するとともにニューモシスチス肺炎との鑑別診断（β－Ｄグルカンの測定等）を考慮に入れ適切な処置を行う。
４）．脳出血（１０％未満：国内臨床試験（カプセル剤）での頻度）：カプセル剤の投与により血小板減少を認めた症例で脳出血が現れたとの報告があるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には適切な処置を行う。
５）．アナフィラキシー（頻度不明、海外での頻度（カプセル剤）：０．０１％未満）：アナフィラキシーが現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し適切な処置を行う。
６）．肝機能障害、黄疸（頻度不明）：著しいＡＳＴ上昇（著しいＧＯＴ上昇）、著しいＡＬＴ上昇（著しいＧＰＴ上昇）、著しいＡｌ－Ｐ上昇、著しいγ－ＧＴＰ上昇等を伴う肝機能障害、黄疸が現れることがあり、肝不全に至った症例も報告されているので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
７）．中毒性表皮壊死融解症（ＴｏｘｉｃＥｐｉｄｅｒｍａｌＮｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）（頻度不明）：中毒性表皮壊死融解症、皮膚粘膜眼症候群が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。
２．その他の副作用：次のような副作用が認められた場合には、必要に応じ適切な処置を行う。
［国内で認められた副作用：副作用発現頻度はカプセル剤の臨床試験成績に基づく］
１）．全身症状：（１０％以上）倦怠感、（頻度不明）発熱、悪寒。
２）．精神神経系：（１０％以上）頭痛、（１０％未満）眩暈、意識障害、感情不安定、焦燥、傾眠。
３）．血液：（１０％以上）貧血（ヘモグロビン減少、ヘマトクリット減少、赤血球減少）、白血球減少、リンパ球減少、好中球減少、血小板減少、（１０％未満）単球減少、白血球増多、好中球増多、好酸球増多、好塩基球増多、単球増多。
４）．肝臓：（１０％以上）ＡＳＴ上昇（ＧＯＴ上昇）、ＡＬＴ上昇（ＧＰＴ上昇）、Ａｌ－Ｐ上昇、（１０％未満）γ－ＧＴＰ上昇、ＬＤＨ上昇、ビリルビン上昇。
５）．腎臓：（１０％未満）ＢＵＮ上昇、クレアチニン上昇、尿潜血、蛋白尿、尿検査異常。
６）．循環器：（１０％未満）胸部不快感、動悸、心嚢液貯留。
７）．消化器：（１０％以上）悪心、嘔吐、食欲不振、便秘、下痢、（１０％未満）腹痛、胃不快感、口内炎・口唇炎、胃腸炎、歯肉炎、（頻度不明）消化不良。
８）．皮膚：（１０％未満）点状出血、帯状疱疹、皮膚白癬、皮膚そう痒、蜂巣炎、発疹、（頻度不明）脱毛、多形紅斑。
９）．神経・筋：（１０％未満）しびれ、痙攣、振戦、片麻痺、（頻度不明）無力症。
１０）．呼吸器：（１０％未満）上気道炎、胸水、しゃっくり。
１１）．眼：（１０％未満）霧視、眼瞼炎。
１２）．投与部位：（頻度不明）注射部反応（疼痛、刺激感、紅斑、腫脹、熱感、そう痒感）。
１３）．その他：（１０％以上）疲労、（１０％未満）浮腫、熱感、ＣＲＰ上昇、血糖値上昇、ヘモグロビンＡ１ｃ上昇、血清総蛋白減少、アルブミン減少、血中ナトリウム減少、水頭症、（頻度不明）味覚異常、体重減少、疼痛、血腫、尿崩症。
［海外臨床試験（カプセル剤投与時）で認められた副作用（単剤投与）（４００例）］
１）．【カプセル剤単剤投与時】全身症状：（１０％未満；４例（１％）以上の発現が認められた副作用）発熱、倦怠感。
２）．【カプセル剤単剤投与時】精神神経系：（１０％以上）頭痛、（１０％未満；４例（１％）以上の発現が認められた副作用）不眠、眩暈、錯乱、健忘、失神、傾眠、うつ病。
３）．【カプセル剤単剤投与時】血液：（１０％未満；４例（１％）以上の発現が認められた副作用）血小板減少、白血球減少、好中球減少、貧血。
４）．【カプセル剤単剤投与時】腎臓：（１０％未満；４例（１％）以上の発現が認められた副作用）頻尿。
５）．【カプセル剤単剤投与時】消化器：（１０％以上）悪心、嘔吐、便秘、（１０％未満；４例（１％）以上の発現が認められた副作用）食欲不振、口内炎、下痢、消化不良、腹痛。
６）．【カプセル剤単剤投与時】皮膚：（１０％未満；４例（１％）以上の発現が認められた副作用）脱毛、発疹、紅斑、皮膚そう痒、点状出血、紫斑、帯状疱疹。
７）．【カプセル剤単剤投与時】神経・筋：（１０％未満；４例（１％）以上の発現が認められた副作用）痙攣、協調運動失調、感覚異常、麻痺、片麻痺、無力症。
８）．【カプセル剤単剤投与時】呼吸器：（１０％未満；４例（１％）以上の発現が認められた副作用）呼吸困難、気管支炎、肺炎、鼻出血。
９）．【カプセル剤単剤投与時】その他：（１０％以上）疲労、（１０％未満；４例（１％）以上の発現が認められた副作用）浮腫、味覚異常、感染症、疼痛、体重減少、カンジダ症。
［放射線照射併用時の海外臨床試験（初発膠芽腫、カプセル剤投与時）で認められた有害事象（本剤との因果関係に関わりなく発現した事象）（２８８例）］
１）．【放射線照射併用時の海外臨床試験（初発膠芽腫、カプセル剤投与時）】全身症状：（１０％未満；２例（１％）以上の発現が認められた有害事象）発熱、悪寒。
２）．【放射線照射併用時の海外臨床試験（初発膠芽腫、カプセル剤投与時）】精神神経系：（１０％以上）頭痛、（１０％未満；２例（１％）以上の発現が認められた有害事象）不眠、眩暈、失語症、意識障害、情緒不安定、傾眠、激越、錯乱、不安、無感情、行動障害、うつ病、幻覚、認知障害、会話障害、集中力障害、錐体外路障害、記憶障害。
３）．【放射線照射併用時の海外臨床試験（初発膠芽腫、カプセル剤投与時）】血液：（１０％未満；２例（１％）以上の発現が認められた有害事象）貧血、発熱性好中球減少症、好中球減少、白血球減少、リンパ球減少、血小板減少、出血。
４）．【放射線照射併用時の海外臨床試験（初発膠芽腫、カプセル剤投与時）】肝臓：（１０％未満；２例（１％）以上の発現が認められた有害事象）ＡＳＴ上昇（ＧＯＴ上昇）、ＡＬＴ上昇（ＧＰＴ上昇）、γ－ＧＴＰ上昇、Ａｌ－Ｐ上昇。
５）．【放射線照射併用時の海外臨床試験（初発膠芽腫、カプセル剤投与時）】腎臓：（１０％未満；２例（１％）以上の発現が認められた有害事象）尿失禁、頻尿。
６）．【放射線照射併用時の海外臨床試験（初発膠芽腫、カプセル剤投与時）】循環器：（１０％未満；２例（１％）以上の発現が認められた有害事象）高血圧、動悸、潮紅。
７）．【放射線照射併用時の海外臨床試験（初発膠芽腫、カプセル剤投与時）】消化器：（１０％以上）悪心、嘔吐、便秘、食欲不振、（１０％未満；２例（１％）以上の発現が認められた有害事象）腹痛、下痢、消化不良、嚥下障害、口内炎、舌変色、口渇。
８）．【放射線照射併用時の海外臨床試験（初発膠芽腫、カプセル剤投与時）】皮膚：（１０％以上）脱毛、発疹、（１０％未満；２例（１％）以上の発現が認められた有害事象）皮膚炎、皮膚乾燥、紅斑、光線過敏症、皮膚色素沈着、皮膚そう痒、皮膚障害。
９）．【放射線照射併用時の海外臨床試験（初発膠芽腫、カプセル剤投与時）】神経・筋：（１０％未満；２例（１％）以上の発現が認められた有害事象）無力症、協調運動失調、痙攣、てんかん、歩行異常、片麻痺、感覚異常、神経疾患、ニューロパシー、振戦、知覚過敏、筋脱力、脱力、筋骨格痛、筋肉痛、関節痛、背部痛、ミオパシー。
１０）．【放射線照射併用時の海外臨床試験（初発膠芽腫、カプセル剤投与時）】呼吸器：（１０％未満；２例（１％）以上の発現が認められた有害事象）咳嗽、呼吸困難、鼻閉、肺炎、上気道感染。
１１）．【放射線照射併用時の海外臨床試験（初発膠芽腫、カプセル剤投与時）】眼：（１０％未満；２例（１％）以上の発現が認められた有害事象）眼痛、視覚異常、霧視、視力低下、視野欠損。
１２）．【放射線照射併用時の海外臨床試験（初発膠芽腫、カプセル剤投与時）】その他：（１０％以上）疲労、（１０％未満；２例（１％）以上の発現が認められた有害事象）状態悪化、疼痛、浮腫、血糖値上昇、低カリウム血症、体重減少、体重増加、カンジダ症、単純疱疹、感染症、中耳炎、アレルギー反応、クッシング様症状、耳痛、聴覚障害、耳鳴、放射線損傷、嗅覚異常、味覚異常、静脈血栓症。
［併用後の単剤投与時（カプセル剤投与時）のみに認められ、他の単剤投与では認められなかった有害事象（２例（１％）以上の発現が認められた有害事象）］：発熱性好中球減少症、不安、情緒不安定、失語症、集中力障害、記憶障害、幻覚、神経疾患、ニューロパシー、知覚過敏、歩行異常、会話障害、クッシング様症状、体重増加、複視、視野欠損、眼痛、眼球乾燥、視力低下、難聴、耳痛、副鼻腔炎、聴覚障害、耳鳴、静脈血栓症、肺塞栓症、出血傾向、咳嗽、上気道感染、単純疱疹、インフルエンザ様症状、嚥下障害、口渇、腹部膨満、便失禁、胃腸障害、痔核、皮膚乾燥、色素沈着、多汗、背部痛、ミオパシー、関節痛、筋骨格痛、筋肉痛、筋脱力、尿失禁、排尿異常、月経異常、月経過多、乳房痛、膣出血、膣炎、アレルギー反応、放射線損傷、状態悪化、歯の障害。

薬効薬理、臨床成績

薬効薬理

テモゾロミドは一価アルキル化薬であり、生理的ｐＨ条件下で非酵素的にＭＴＩＣに分解され、メチルジアゾニウムイオンとなり、ＤＮＡをメチル化することにより抗腫瘍作用を示す。
１．抗腫瘍作用
テモゾロミドはｉｎｖｉｔｒｏにおいてヒト悪性神経膠腫由来細胞に対して細胞増殖抑制作用を示した。また、テモゾロミドはヒト悪性神経膠腫由来細胞頭蓋内移植マウスにおいて生存日数を延長させた（ｉｎｖｉｖｏ）。
２．作用機序
テモゾロミドはＤＮＡのグアニンの６位の酸素原子をメチル化することによりＤＮＡ損傷を引き起こし、細胞周期の停止及びアポトーシスを誘導することにより細胞増殖抑制作用を示す（ｉｎｖｉｔｒｏ）。

臨床成績

１．単独経口投与での成績（国内臨床試験）
初回再発の退形成性星細胞腫患者を対象として、カプセル剤単剤投与によるオープン試験を実施した。すべての患者は前治療に化学療法を受けていた。用いた用法・用量は２８日を１クールとし、初回投与量としてカプセル剤１回１５０ｍｇ／ｍ２を１日１回５日間経口投与し、２３日間休薬とした。第２クール以降は用量調整基準に従い、カプセル剤１回１５０又は２００ｍｇ／ｍ２を１日１回５日間経口投与し、６クール施行後に有効性を評価した。なお、治験薬投与前の予防的な制吐剤の使用は必須としたが、制吐剤の種類は限定しなかった。ただし、制吐目的のステロイド使用は不可とした。その結果、退形成性星細胞腫患者を対象とした海外臨床試験成績のうち、化学療法既治療群と比較した場合、国内臨床試験の奏効率（著効＋有効）は３４％（９％＋２５％）であり、海外試験成績の３０％（６％＋２４％）とほぼ同等であった。（【臨床成績】「単独経口投与での成績（海外臨床試験）」の項参照）
２．単独経口投与での成績（海外臨床試験）
初回再発の退形成性星細胞腫患者を対象として、カプセル剤単剤投与によるオープン試験を実施した。用いた用法・用量は２８日を１クールとし、初回投与量として、化学療法既治療群ではカプセル剤１回１５０ｍｇ／ｍ２を、化学療法未治療群では１回２００ｍｇ／ｍ２を１日１回５日間経口投与し、２３日間休薬とした。第２クール以降は用量調整基準に従い、カプセル剤１回１００、１５０又は２００ｍｇ／ｍ２を１日１回５日間経口投与し、６クール施行後に有効性を評価した。投与は最長２年間にわたって実施された。その結果、奏効率（著効＋有効）は、化学療法既治療群では３０％（６％＋２４％）、化学療法未治療群で４３％（１１％＋３２％）であった。
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
臨床試験患者ｎ奏効率（著効＋有効）９５％信頼区間無増悪生存（ＰＦＳ）
中央値（月）６ヵ月生存率９５％信頼区間
国内第ＩＩ相臨床試験全登録患者（ＦＡＳ）３２３４％１８．６％～５３．２％４．１４０．６％２３．６％～５７．６％
退形成性星細胞腫患者２２２７％１０．７％～５０．２％３．９３１．８％１２．４％～５１．３％
海外第ＩＩ相臨床試験全登録患者（ＩＴＴ）１６２３５％２８％～４３％５．４４６％３８％～５４％
化学療法既治療群９７３０％２１％～４０％４．８４４％３４％～５４％
化学療法未治療群６５４３％３１％～５６％６．２５０％３８％～６３％
退形成性星細胞腫患者１１１３５％２６％～４５％５．５４８％３９％～５８％
化学療法既治療群６９２６％１６％～３８％４．８４５％３３％～５７％
化学療法未治療群４２５０％３４％～６６％６．３５４％３９％～６９％
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
３．放射線とカプセル剤との併用療法での成績（海外臨床試験）
初発の膠芽腫と診断された患者５７３名を対象に、放射線単独療法を対照群（ｎ＝２８６、ＲＴ群）とし、カプセル剤と局所放射線併用療法（ｎ＝２８７、ＲＴ＋ＴＭＺ群）による初発時の膠芽腫患者を対象とした第ＩＩＩ相臨床試験を実施した。局所放射線療法は１日１回２Ｇｙ週５日間の６週間照射とした。放射線照射時はカプセル剤１日１回７５ｍｇ／ｍ２を６週間連日経口投与し（最長４９日）、放射線療法終了後４週間の休薬期間を設けた。その後、第１クールではカプセル剤１回１５０ｍｇ／ｍ２、第２クール以降は、１００、１５０又は２００ｍｇ／ｍ２／日を１日１回５日間経口投与後、２３日間休薬の計２８日を１クールとし、６クール施行した。局所放射線療法との併用期間中はニューモシスチス肺炎に対する予防処置（ペンタミジンの吸入又はトリメトプリム・スルファメトキサゾール製剤の投与）を全例で実施し、リンパ球減少が認められた患者には、これが回復する（ＣＴＣＧｒａｄｅ１以下）まで予防処置を継続することとした。なお、局所放射線との併用前には、５‐ＨＴ３受容体拮抗薬又はメトクロプラミドによる制吐予防療法が推奨された。また、カプセル剤単独の投与中にも５‐ＨＴ３受容体拮抗薬による制吐予防療法が必要とされた。その結果、カプセル剤との併用群は放射線単独群に比べ、全生存期間（ＯｖｅｒａｌｌＳｕｒｖｉｖａｌ：ＯＳ）を有意に延長させた。中央値はカプセル剤との併用群で１４．６ヵ月、放射線単独群で１２．１ヵ月であった（ｐ＜０．０００１）。ハザード比は、放射線単独群に対して１．５９（９５％信頼区間＝１．３３～１．９１）であり、２年生存率はカプセル剤との併用群で２６％、放射線単独群で１０％であった。また、無増悪生存（ＰＦＳ）期間の中央値はカプセル剤との併用群で６．９ヵ月、放射線単独群で５．０ヵ月であった（ｐ＜０．０００１）。
ＯＳの生存曲線（海外第ＩＩＩ相比較試験）
＜＜図省略＞＞