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アムヴトラ皮下注２５ｍｇシリンジ
| 一般名 | ブトリシランナトリウムキット |
|---|---|
| YJコード | 1290401G1021 |
| 剤型・規格 | キット類・２５ｍｇ０．５ｍＬ１筒 |
| 薬価 | 7810923.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
１）．トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー。２）．トランスサイレチン型心アミロイドーシス＜野生型＞及びトランスサイレチン型心アミロイドーシス＜変異型＞。（効能又は効果に関連する注意）５．１．〈効能共通〉本剤の適用にあたっては、最新のガイドライン等を参照し、トランスサイレチンアミロイドーシスの診断が確定していることを確認すること。５．２．〈トランスサイレチン型心アミロイドーシス〉本剤は、トランスサイレチン型心アミロイドーシスによる心不全を有する患者に使用し、また、「臨床成績」の項の内容を熟知し、臨床試験の選択基準等を十分理解した上で、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．２参照〕。５．３．〈トランスサイレチン型心アミロイドーシス〉ＮＹＨＡ心機能分類４度のトランスサイレチン型心アミロイドーシスの患者における有効性及び安全性は確立していない。
用法・用量
通常、成人にはブトリシランとして２５ｍｇを３ヵ月に１回皮下投与する。（用法及び用量に関連する注意）本剤の投与が予定から遅れた場合は、可能な限り速やかに投与を行い、以後、その投与を起点とし、３ヵ月間隔で投与すること。
使用上の注意情報
（禁忌）本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．本剤は、血清中トランスサイレチン（ＴＴＲ）タンパク質を減少させることにより、血清中ビタミンＡ減少を招くことから、ビタミンＡを補給するように患者に指導する（なお、１日推奨用量は約２５００ＩＵであり、推奨用量を超えて補給しない）。また、ビタミンＡの欠乏により、眼症状（例：夜盲）等が発現するおそれがあるため注意すること〔１２．１参照〕。８．２．トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー患者は、心筋症等の心症状を伴うことが多いため、本剤との因果関係は明らかではないが、心臓関連死等が報告されているので、本剤投与中は定期的に心機能検査（心電図、心エコー等）を行う等、患者の状態を十分に観察すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．肝移植後の患者：肝移植後の患者を対象とした臨床試験は実施していない。（腎機能障害患者）重度腎機能障害患者及び末期腎不全患者を対象とした臨床試験は実施していない〔１６．６．１参照〕。（肝機能障害患者）重度肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない〔１６．６．２参照〕。（生殖能を有する者）妊娠可能な女性：妊娠可能な女性に対しては、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊方法を行うよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい（母体の血清中ＴＴＲ又は血清中ビタミンＡ濃度の低下が胎児に及ぼす影響は不明である。妊娠ラットを用いた胚・胎仔発生試験において、３０ｍｇ／ｋｇで母動物体重への有害作用及び／又は母動物体重増加への有害作用並びに母動物摂餌量への有害作用、また、早産率増加及び着床後胚損失率増加が認められ、１０ｍｇ／ｋｇ以上で有害な胎仔体重減少がみられた）〔９．４生殖能を有する者の項参照〕。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（臨床検査結果に及ぼす影響）１２．１．本剤の作用機序により、血清中のレチノール結合タンパク質及びビタミンＡが減少する（ビタミンＡを摂取しても血清中ビタミンＡ濃度は低下するが、代替機序によりビタミンＡの輸送と組織への取り込みが生じうるので、血清中ビタミンＡの検査結果を基にビタミンＡ摂取量を変更しないこと）〔８．１参照〕。１２．２．本剤の作用機序により、血清中サイロキシンが減少することがある。（適用上の注意）１４．１．薬剤投与前の注意１４．１．１．外観に異常を認めた場合や、溶液に変色や不溶性微粒子が認められた場合には、使用しないこと（なお、本剤は、無色～黄色澄明である）。１４．１．２．冷蔵保存したシリンジは、使用前に個装箱に入れたまま室内で約３０分間放置して室温に戻すこと。１４．２．薬剤投与時の注意１４．２．１．投与部位は、腹部、大腿部又は上腕部とすること。同一部位への繰り返し投与は避け、投与毎に投与部位を変えること。１４．２．２．皮膚が敏感な部位、皮膚に異常のある部位＜傷・発疹・発赤・硬結等＞には注射しないこと。１４．２．３．本剤は１回使用の製剤であり、１回に全量を使用し再使用しないこと。使用後は針が格納されるため、分解しないこと。（取扱い上の注意）凍結させないこと。使用時まで包装箱に入れて保管すること。（保管上の注意）室温保存（凍結を避けること）。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．２．その他の副作用１）．眼障害：（１％未満）ドライアイ、強膜変色。２）．胃腸障害：（１％未満）消化不良。３）．一般・全身障害および投与部位の状態：（１％以上）注射部位反応、（１％未満）疲労、末梢性浮腫。４）．臨床検査：（１％以上）ビタミンＡ減少。５）．筋骨格系および結合組織障害：（１％未満）関節痛、（頻度不明）四肢痛。６）．呼吸器、胸郭および縦隔障害：（頻度不明）呼吸困難（呼吸困難、労作性呼吸困難、発作性夜間呼吸困難）。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ブトリシランは合成二本鎖オリゴヌクレオチドであり、ＴＴＲｍＲＮＡに結合して肝臓の変異型及び野生型ＴＴＲｍＲＮＡを分解させることで血清中ＴＴＲタンパク質を減少させ、組織へのアミロイド沈着を抑制させることにより、トランスサイレチンアミロイドーシスに対する作用を示すと考えられている。１８．２薬理作用サルに本剤を皮下投与した結果、血清中ＴＴＲタンパク質濃度が減少した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー〉１７．１．１国際共同第ＩＩＩ相試験（ＨＥＬＩＯＳ‐Ａ試験）トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー患者を対象として、パチシランナトリウムを参照群とした無作為化非盲検並行群間比較試験を実施した［本剤群１２２例（うち日本人４例）、パチシラン群４２例（うち日本人３例）］。用法及び用量は、本剤２５ｍｇを３ヵ月に１回皮下投与又はパチシラン０．３ｍｇ／ｋｇを３週間に１回静脈内投与とされた。本試験の１８ヵ月の投与期において、主要解析は投与９ヵ月時に実施され、その後１８ヵ月時に追加解析が実施された。なお、投与期では１日推奨用量のビタミンＡを投与することが指導された。主要評価項目は、投与期の９ヵ月時点における補正神経障害スコア（ｍＮＩＳ＋７）のベースラインからの変化量とされ、主要解析として、ＨＥＬＩＯＳ‐Ａ試験の本剤群と外部対照であるトランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー患者を対象としたパチシランナトリウムの国際共同第ＩＩＩ相試験（ＡＰＯＬＬＯ試験）のプラセボ群の間で主要評価項目の結果を比較することが事前に規定された。主要評価項目の結果は次のとおりであり、プラセボ群と比較して本剤群で有意な改善を示した（ｐ＜０．０００１）。補正神経障害スコア（ｍＮＩＳ＋７）のベースラインからの変化量－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ｍＮＩＳ＋７ａ）変化量ｂ、ｃ）群間差［９５％信頼区間］ｃ）ｐ値ｃ）ベースライン９ヵ月時ＨＥＬＩＯＳ‐Ａ試験パチシラン群５７．６９±３３．７１（４２）５２．５６±３３．２５（３７）－ｄ）／／本剤群６０．５５±３５．９９（１２２）５７．５０±３７．９８（１１４）－２．２４±１．４３－１７．００［－２１．７８、－１２．２２］＜０．０００１ＡＰＯＬＬＯ試験プラセボ群７４．６１±３７．０４（７７）９０．９９±４１．３１（６７）１４．７６±２．００平均値±標準偏差（評価例数）ａ）数値が小さいほど障害／症状が少ないことを示す。ｂ）調整済平均値±標準誤差ｃ）各地域での標準治療開始後又はＣＯＶＩＤ‐１９関連の重篤な有害事象の発現時以降の９ヵ月時のデータを含めずに解析した。欠測値にはＭｉｓｓｉｎｇａｔｒａｎｄｏｍを仮定したＭＩ法を適用し、カテゴリカル因子（投与群、遺伝子型、発症時の年齢）及び連続共変量（ベースライン値）を考慮したＡＮＣＯＶＡモデルにより解析した。ｄ）パチシラン群のベースラインから９ヵ月時までの補正神経障害スコア（ｍＮＩＳ＋７）の変化量（平均値±標準偏差）は、－１．４１±１７．２３であった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与期の１８ヵ月時点における補正神経障害スコア（ｍＮＩＳ＋７）のベースラインからの変化量（調整済平均値±標準誤差）＊は、ＨＥＬＩＯＳ‐Ａ試験の本剤群で－０．４６±１．６０、ＡＰＯＬＬＯ試験のプラセボ群では２８．０９±２．２８であり、ＨＥＬＩＯＳ‐Ａ試験のパチシラン群のベースラインからの変化量（平均値±標準偏差）は、１．５９±２１．５０であった。＊：カテゴリカル因子（投与群、来院、遺伝子型、発症時の年齢）、連続共変量（ベースライン値）、交互作用項（来院と投与群）を考慮したＭＭＲＭモデルにより解析した。投与期の１８ヵ月時点において、安全性評価対象例１２２例（本剤群、日本人４例を含む）のうち、２９例（２３．８％）に副作用が認められた。主な副作用は、ビタミンＡ減少（６．６％）、注射部位反応（３．３％）、ドライアイ（２．５％）、強膜変色（１．６％）、消化不良（１．６％）、疲労（１．６％）及び末梢性浮腫（１．６％）等であった。〈トランスサイレチン型心アミロイドーシス〉１７．１．２国際共同第ＩＩＩ相試験（ＨＥＬＩＯＳ‐Ｂ試験）野生型又は変異型のトランスサイレチン型心アミロイドーシス患者＊１を対象として、最長３６ヵ月間のプラセボ対照無作為化二重盲検比較試験を実施した［本剤群３２６例（うち日本人１４例）、プラセボ群３２８例（うち日本人１１例）］。用法及び用量は、本剤２５ｍｇ又はプラセボを３ヵ月に１回皮下投与とされた。なお、二重盲検期では１日推奨用量のビタミンＡを投与することが指導された。主要評価項目は、全死因死亡及び再発性心血管関連イベント（心血管関連入院及び心不全による緊急受診）の複合エンドポイントとされた。全体集団及びベースライン時にタファミジス又はタファミジスメグルミンが投与されていなかった集団（タファミジス未投与部分集団）＊２の結果は次のとおりであり、いずれの集団もプラセボ群と比較して本剤群で統計的に有意な減少を示した。＊１：主な選択基準は次のとおりであった。・心エコーによる拡張末期の心室中隔壁厚が１２ｍｍ超で、次のいずれかの検査及び遺伝子検査により、野生型又は変異型のトランスサイレチン型心アミロイドーシスと診断され、かつ血清及び尿蛋白電気泳動、並びに血清遊離軽鎖に基づきＡＬアミロイドーシスが否定されている＊３。①野生型の患者では、免疫組織化学染色法又は質量分析法により心臓組織にＴＴＲアミロイド沈着が認められる。変異型の患者ではコンゴーレッド染色法により心臓組織又は非心臓組織にアミロイド沈着が認められる。②９９ｍＴｃシンチグラフィ（ＤＰＤ‐Ｔｃ、ＰＹＰ‐Ｔｃ又はＨＭＤＰ）により心臓に陽性像が確認される。・１回以上の入院を伴う心不全の既往歴、又は容量過負荷若しくは心内圧上昇の心不全を示す所見が認められ、利尿薬の投与を必要とする。・ＮＹＨＡ心機能分類Ｉ～ＩＩＩ度＊２：ベースライン時にタファミジス又はタファミジスメグルミンが投与されていた患者２５９例（本剤群１３０例（３９．９％）、プラセボ群１２９例（３９．３％））も組み入れられた。ベースライン時にタファミジス又はタファミジスメグルミンが投与されていなかった患者では、治験責任医師が適切と判断した場合、試験期間中にタファミジス又はタファミジスメグルミンの投与開始が認められ、８５例（本剤群４４例（２２．４％）、プラセボ群４１例（２０．６％））で投与開始された。＊３：ＡＬアミロイドーシスが否定されなかった場合、免疫組織化学染色法又は質量分析法により心臓組織又は非心臓組織にＴＴＲアミロイド沈着が認められることが必要とされた。なお、野生型の患者では、非心臓組織でのみＴＴＲアミロイド沈着が認められた場合、９９ｍＴｃシンチグラフィ（ＤＰＤ‐Ｔｃ、ＰＹＰ‐Ｔｃ又はＨＭＤＰ）により心臓に陽性像が確認されることも必要とされた。主要評価項目及びその構成要素別の結果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－全体集団タファミジス未投与部分集団本剤群（３２６例）プラセボ群（３２８例）本剤群（１９６例）プラセボ群（１９９例）全死因死亡及び再発性心血管関連イベント２５１３３２１５５２１１全死因死亡５１６９３６４６再発性心血管関連イベント２００２６３１１９１６５ハザード比［９５％信頼区間］ａ）０．７１８［０．５５５、０．９２９］０．６７２［０．４８７、０．９２９］ｐ値ａ、ｂ）０．０１１８０．０１６２発現件数データカットオフ日は、すべての患者が３３ヵ月以上の追跡調査を完了した日とされた。ａ）ＡＴＴＲ‐ＣＭの病型（野生型、変異型）、ＮＹＨＡ心機能分類（Ｉ／ＩＩ度、ＩＩＩ度）、年齢（７５歳未満、以上）、投与群及び対数変換したベースラインのＮＴ‐ｐｒｏＢＮＰを共変量としたロバスト分散推定量を用いた修正Ａｎｄｅｒｓｅｎ‐Ｇｉｌｌモデルが用いられた。なお、全体集団の解析では、ベースライン時におけるタファミジスの使用（有、無）を層とした層別解析が実施された。ｂ）全体集団及びタファミジス未投与部分集団のそれぞれで同時に群間比較し、かつ主要評価項目に加えて副次評価項目についても逐次的に検定を実施する計画であったことから、試験全体の第一種の過誤確率を０．０５（両側）に制御するため、打切り比率を０．９６としたｔｒｕｎｃａｔｅｄＨｏｃｈｂｅｒｇ法による検定が実施された。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－二重盲検期において、安全性評価対象例３２６例（本剤群、日本人１４例を含む）のうち、４１例（１２．６％）に副作用が認められた。主な副作用は、注射部位反応（２．１％）等であった。［５．２参照］