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パリンジック皮下注２．５ｍｇ
| 一般名 | ペグバリアーゼ（遺伝子組換え）キット |
|---|---|
| YJコード | 3999469G1022 |
| 剤型・規格 | キット類・２．５ｍｇ０．５ｍＬ１筒 |
| 薬価 | 61606.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
フェニルケトン尿症。（効能又は効果に関連する注意）本剤の適用は、既存治療を行っても血中フェニルアラニン濃度のコントロールが不十分な場合に限り考慮すること。
用法・用量
通常、成人にはペグバリアーゼ（遺伝子組換え）として１日１回２０ｍｇを維持用量とし、皮下投与する。ただし、週１回２．５ｍｇを開始用量として、次の漸増法に従い、段階的に増量する。１日１回２０ｍｇを一定期間投与しても効果が不十分な場合は、４０ｍｇ又は６０ｍｇに段階的に増量できるが、最大用量は６０ｍｇである。なお、患者の状態に応じて適宜増減する。［１日１回２０ｍｇまでの漸増法］１）．２．５ｍｇを週１回投与：投与期間４週間以上。２）．２．５ｍｇを週２回投与：投与期間１週間以上。３）．１０ｍｇを週１回投与：投与期間１週間以上。４）．１０ｍｇを週２回投与：投与期間１週間以上。５）．１０ｍｇを週４回投与：投与期間１週間以上。６）．１０ｍｇを１日１回投与：投与期間１週間以上。７）．２０ｍｇを１日１回投与。（用法及び用量に関連する注意）７．１．維持用量に達するまでの間は、食事からのフェニルアラニン摂取量を一定に保つよう管理し、維持用量に達するまでの間は、月１回以上の頻度で血中フェニルアラニン濃度を測定し、過敏症反応の発現等の患者の状態に留意して慎重に漸増すること（その後も患者の状態を観察し、定期的に血中フェニルアラニン濃度を測定して血中フェニルアラニン濃度を適切に管理すること）〔８．１、８．２参照〕。７．２．４０ｍｇへの増量は、１日１回２０ｍｇを原則２４週間以上投与しても効果が不十分な場合に考慮することができる。患者の状態に応じて１日１回２０ｍｇを１２週間以上投与しても効果が不十分な場合にも４０ｍｇへの増量を考慮することは可能であるが、その必要性については個々の患者の状態を踏まえて慎重に判断すること。６０ｍｇへの増量は、１日１回４０ｍｇを１６週間以上投与しても効果が不十分な場合に考慮することができる。一定期間投与しても十分な効果が得られない場合は、有益性と危険性を考慮して投与継続の必要性を判断すること。７．３．本剤の投与によりアナフィラキシーを含む過敏症反応が発現することがあるので、症状を軽減させるため、抗ヒスタミン剤及び必要に応じて解熱鎮痛剤を本剤投与開始２～３時間前を目安に前投与すること（前投与は、少なくとも維持用量に達するまでの間は行い、維持用量での投与においても患者の状態に応じて行うこと）〔１．１、８．１参照〕。７．４．投与開始に際しては緊急時に十分な対応をとれる医師の監督のもとで本剤を投与すること（投与後少なくとも１時間は患者を十分に観察すること）〔１．１、８．１参照〕。
使用上の注意情報
（警告）１．１．アナフィラキシーが発現することがあるので、緊急時に十分な対応をとれる体制を整えた上で、本剤の投与を開始すること〔７．３、７．４、８．１、１１．１．１参照〕。１．２．本剤投与開始前にアナフィラキシーの徴候・症状、それらの症状が発現した場合の対処方法等を患者に指導し、患者が理解したことを確認した上で本剤の投与を開始すること。また、本剤による治療中は自己注射可能なアドレナリン注射剤を常時携帯するよう、患者に指導すること〔８．１、１１．１．１参照〕。（禁忌）本剤の成分に対し重度過敏症反応の既往のある患者〔８．１参照〕。（重要な基本的注意）８．１．アナフィラキシーを含む過敏症反応が発現することがあるため、次の点に注意すること〔１．１、１．２、２．禁忌の項、７．１、７．３、７．４、１１．１．１、１５．１参照〕。・緊急時に十分な対応をとれる体制を整えた上で、本剤の投与を開始すること。・本剤投与開始前にアナフィラキシーの徴候・症状、それらの症状が発現した場合の対処方法等を患者に指導し、患者が理解したことを確認した上で本剤の投与を開始すること。・本剤による治療中は自己注射可能なアドレナリン注射剤を常時携帯するよう、患者に指導すること。・投与後少なくとも１時間はアナフィラキシー等の発現に特に注意すること。・過敏症反応の発現は維持用量に達するまでの間で特に多い傾向がみられるが、その後もアナフィラキシーを含む過敏症反応が発現することがあるので、注意すること。・過敏症反応が発現した場合は、本剤の減量又は中止を含め、重症度に応じた適切な処置を行うこと。アナフィラキシーが発現した場合は、適切な薬物治療や緊急処置を行うこと。・重度過敏症反応（重度アナフィラキシー等）が発現した場合は、本剤を再投与しないこと。過敏症反応（重度の事象を除く）により本剤の投与を中止した場合の本剤の再投与については、有益性と危険性を考慮し決定すること。・過敏症反応の回復後、本剤を再投与する場合は、緊急時に十分な対応をとれる医師の監督のもとで抗ヒスタミン剤及び必要に応じて解熱鎮痛剤の前投与を行った上で本剤を投与すること。また、投与後少なくとも１時間は患者を十分に観察すること。８．２．本剤投与により低フェニルアラニン血症に至るおそれがあるので、血中フェニルアラニン濃度を定期的に測定し、管理目標の範囲を下回る血中フェニルアラニン濃度の場合は、食事からのタンパク摂取量の増加及び必要に応じて本剤を減量又は中止すること〔７．１参照〕。８．３．重度関節痛、持続性関節痛があらわれることがあるので、発現した場合は、解熱鎮痛剤（ＮＳＡＩＤｓ等）、副腎皮質ホルモン製剤等による治療及び必要に応じて本剤を減量又は中止すること。８．４．本剤に関する十分な知識と、フェニルケトン尿症の治療に関する十分な知識・経験を持ち、本剤のリスク等について十分に管理・説明できる医師のもとで処方・使用すること。８．５．本剤の自己注射にあたっては、次の点に留意すること。・本剤の自己注射にあたっては、投与法について十分な教育訓練を実施したのち、患者自ら確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導のもとで実施すること。・本剤の自己注射にあたっては、すべての器具の安全な廃棄方法について指導を徹底すること。・本剤の自己注射にあたっては、注射方法に関する説明書を必ず読むよう指導すること。・本剤の自己注射にあたっては、アナフィラキシーの徴候・症状、それらの症状が発現した場合の対処方法等を理解した家族等が、投与後少なくとも１時間は患者の傍らで観察するよう指導すること。少なくとも維持用量に達するまでの間は当該観察を行い、維持用量での投与においても当該観察を行うことが望ましい。再投与後の一定期間等の特に慎重な観察が必要と考えられる期間においては、当該観察を行うこと。（特定の背景を有する患者に関する注意）（生殖能を有する者）妊娠可能な女性：妊娠可能な女性に対しては、原則として本剤投与中及び投与中止後１カ月間は適切な避妊を行うよう指導すること。妊娠を希望する女性に本剤を投与する場合は、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合のみとすること〔９．５妊婦の項参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（ただし、食事療法を含む他の治療法では血中フェニルアラニン濃度のコントロールが困難な患者であって、本剤投与により安定した血中フェニルアラニン濃度のコントロールが期待できる場合にのみ考慮し、妊娠期に応じた栄養素摂取量や食事の変動にも留意して血中フェニルアラニン濃度が管理目標の範囲内に厳密にコントロールされるよう、慎重に管理すること）。動物試験（ラット及びウサギ）において、本剤（臨床用量での血漿中トラフ濃度比較においてラットで約１３．７～２０．７倍、ウサギで２７．７～４１．０倍）を投与した際、胎仔毒性（ラット：骨格変異、ウサギ：外表奇形、内臓奇形、骨格奇形、骨格変異）が認められた。これらの所見は母動物低フェニルアラニン血症を伴うものであった〔９．４生殖能を有する者の項参照〕。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ラットで乳汁中への移行が報告されているが、ヒトでの乳汁移行に関するデータ及びヒトの哺乳中の児への影響に関するデータはない）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下していることが多い）。（相互作用）１０．２．併用注意：ポリエチレングリコールを含有する注射剤〔１１．１．１、１５．１参照〕［併用した注射剤に対する過敏症の発現が増加するおそれがある（本剤投与による抗ＰＥＧ抗体の産生による）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤投与前の注意注入器の破損又は異常がないこと、薬液の変色や浮遊物がないことを確認すること。１４．２．薬剤投与時の注意１４．２．１．皮下注射は大腿部・腹部・上腕部又は臀部に行うこと。注射箇所は毎回変更し、挫傷・発赤又は硬結している部位等への注射は避けること。１４．２．２．１回の投与量が２０ｍｇを超える場合、１日の中で分割投与はせず、同じ時間に注射箇所を変えて複数回注射する（各注射箇所は５ｃｍ以上離す）。１４．２．３．本剤は単回使用の製剤である。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報国内外の臨床試験（２９７例）で抗薬物抗体の結果が得られた被験者のうち、総抗ペグバリアーゼ抗体は９９．６％（２７５／２７６例）に認められ、ほとんどが投与後１カ月までに発現し、その後も継続して認められた。抗フェニルアラニンアンモニアリアーゼＩｇＭ抗体（抗ＰＡＬＩｇＭ抗体）及び抗ＰＡＬＩｇＧ抗体はそれぞれ９９．３％（２９４／２９６例）及び９７．６％（２８９／２９６例）に認められた。抗ＰＡＬＩｇＭ抗体はほとんどが投与後２カ月までに発現し、その後は徐々に低下したものの継続して認められ、抗ＰＡＬＩｇＧ抗体はほとんどが投与後４カ月までに発現し、その後も継続して認められた。抗ポリエチレングリコールＩｇＭ抗体（抗ＰＥＧＩｇＭ抗体）及び抗ＰＥＧＩｇＧ抗体はそれぞれ９７．６％（２８９／２９６例）及び９８．０％（２９０／２９６例）に認められ、投与後１～３カ月の間で最も発現し、徐々に低下した。中和抗体は８９．５％（２６５／２９６例）に認められ、ほとんどが投与後６カ月までに発現し、その後も継続して認められた。各抗薬物抗体の抗体価は、長期投与に伴い抗体価が増加する傾向は認められず、一定で推移した。なお、補体成分Ｃ３及びＣ４の低下とともに循環免疫複合体は投与後３～９カ月の間に最大となり、その後は徐々にベースライン付近まで回復した〔８．１、１０．２、１１．１．１参照〕。１５．２．非臨床試験に基づく情報１５．２．１．ラットの反復投与毒性試験において、本剤（臨床用量（４０ｍｇ）でのＣｍａｘ比較において９．３倍、ＡＵＣ比較において１．４倍）を投与した際に、腎尿細管細胞空胞化、並びに肝臓組織球空胞化、脾臓組織球空胞化、精巣組織球空胞化、副腎皮質組織球空胞化、腸間膜リンパ節組織球空胞化及び下顎リンパ節組織球空胞化が認められた（これらの空胞化形成は、ＰＥＧの蓄積に関連した変化と考えられ、腎尿細管細胞の空胞化以外は回復性が認められた）。なお、腎尿細管細胞の空胞化による腎機能障害の徴候は認められなかった。１５．２．２．サルの反復投与毒性試験において、本剤（臨床用量（４０ｍｇ）でのＣｍａｘ比較において２．９倍、ＡＵＣ比較において３．２倍）を投与した際に、複数の器官で小動脈炎症及び細動脈炎症が認められた（いずれの所見も本薬の投与による免疫介在性の炎症反応に起因した可能性が考えられ、回復性が認められた）。（取扱い上の注意）凍結を避けること（冷蔵庫（２～８℃）で保管できない場合、室温で保管することもできるが、１カ月以内に使用する（また、室温で保管した後は冷蔵庫に戻さない））。（保険給付上の注意）本剤は新医薬品であるため、厚生労働省告示第９７号（平成２０年３月１９日付）に基づき、２０２４年５月末日までは、１回１４日分を限度として投薬すること。（保管上の注意）２～８℃保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．アナフィラキシー（５．４％）、血清病（２．４％）：アナフィラキシー、血清病等の全身性過敏症反応があらわれることがある。発現した場合は重症度に応じた適切な処置を行い、アナフィラキシーが発現した場合は、本剤の投与を中止し、適切な薬物治療や緊急処置を行うこと。臨床試験において、アナフィラキシー発現後に抗ペグバリアーゼＩｇＥ抗体が認められた被験者はいなかった〔１．１、１．２、８．１、１０．２、１５．１参照〕。１１．２．その他の副作用１）．〈維持用量に達するまでの期間＊〉①．〈維持用量に達するまでの期間＊〉血液およびリンパ系障害：（１％以上～１５％未満）リンパ節症。②．〈維持用量に達するまでの期間＊〉一般・全身障害および投与部位の状態：（１５％以上）注射部位反応［注射部位反応：注射部位紅斑、注射部位発疹、注射部位そう痒症、注射部位硬結、注射部位変色等を含む］（９０％）、疲労。③．〈維持用量に達するまでの期間＊〉免疫系障害：（１５％以上）過敏症反応［過敏症反応：アナフィラキシー、蕁麻疹、発疹、呼吸困難、血清病、血管浮腫等を含む］（６５％）、（１％以上～１５％未満）血管浮腫。④．〈維持用量に達するまでの期間＊〉神経系障害：（１５％以上）頭痛（４２％）、浮動性めまい。⑤．〈維持用量に達するまでの期間＊〉呼吸器、胸郭および縦隔障害：（１５％以上）咳嗽、（１％以上～１５％未満）呼吸困難。⑥．〈維持用量に達するまでの期間＊〉胃腸障害：（１５％以上）腹痛、悪心、嘔吐、（１％以上～１５％未満）下痢。⑦．〈維持用量に達するまでの期間＊〉皮膚および皮下組織障害：（１５％以上）発疹（３５％）、蕁麻疹、皮膚そう痒症、（１％以上～１５％未満）脱毛、紅斑、斑状丘疹性皮疹、（１％未満）皮膚剥脱。⑧．〈維持用量に達するまでの期間＊〉筋骨格系および結合組織障害：（１５％以上）関節痛（７９％）、（１％以上～１５％未満）筋肉痛、関節腫脹、筋骨格硬直、関節硬直。⑨．〈維持用量に達するまでの期間＊〉臨床検査：（１５％以上）補体因子Ｃ３低下（７５％）、補体因子Ｃ４低下（６６％）、ＣＲＰ上昇［ＣＲＰ高値が６カ月超継続］、（１％以上～１５％未満）低フェニルアラニン血症［血中フェニルアラニン濃度が２回以上連続して３０μｍｏｌ／Ｌ未満］。２）．〈維持用量に達した後の期間＊〉①．〈維持用量に達した後の期間＊〉血液およびリンパ系障害：（１５％以上）リンパ節症。②．〈維持用量に達した後の期間＊〉一般・全身障害および投与部位の状態：（１５％以上）注射部位反応［注射部位反応：注射部位紅斑、注射部位発疹、注射部位そう痒症、注射部位硬結、注射部位変色等を含む］（６５％）、疲労。③．〈維持用量に達した後の期間＊〉免疫系障害：（１５％以上）過敏症反応［過敏症反応：アナフィラキシー、蕁麻疹、発疹、呼吸困難、血清病、血管浮腫等を含む］（６１％）、（１％以上～１５％未満）血管浮腫。④．〈維持用量に達した後の期間＊〉神経系障害：（１５％以上）頭痛（４７％）、浮動性めまい。⑤．〈維持用量に達した後の期間＊〉呼吸器、胸郭および縦隔障害：（１５％以上）咳嗽、（１％以上～１５％未満）呼吸困難。⑥．〈維持用量に達した後の期間＊〉胃腸障害：（１５％以上）腹痛、悪心、嘔吐、下痢。⑦．〈維持用量に達した後の期間＊〉皮膚および皮下組織障害：（１５％以上）脱毛、蕁麻疹、発疹、皮膚そう痒症、（１％以上～１５％未満）紅斑、斑状丘疹性皮疹、皮膚剥脱。⑧．〈維持用量に達した後の期間＊〉筋骨格系および結合組織障害：（１５％以上）関節痛（６７％）、（１％以上～１５％未満）筋肉痛、関節腫脹、筋骨格硬直、関節硬直。⑨．〈維持用量に達した後の期間＊〉臨床検査：（１５％以上）低フェニルアラニン血症［血中フェニルアラニン濃度が２回以上連続して３０μｍｏｌ／Ｌ未満］（６３％）、補体因子Ｃ３低下（８１％）、補体因子Ｃ４低下（４１％）、（１％以上～１５％未満）ＣＲＰ上昇［ＣＲＰ高値が６カ月超継続］。注射部位反応、過敏症反応、関節痛等は、維持用量に達した後の期間と比べて、維持用量に達するまでの期間で発現頻度が高い。＊）血中フェニルアラニン濃度が６００μｍｏｌ／Ｌ以下に低下し、一定期間同用量で維持できた場合に維持用量とみなされた。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序本剤は、遺伝子組換えフェニルアラニンアンモニアリアーゼ類縁体であり、テトラヒドロビオプテリン非依存的にフェニルアラニンをアンモニア及びケイ皮酸に代謝する。１８．２効力を裏付ける試験本剤をフェニルケトン尿症モデルマウスに皮下投与したところ、血漿中フェニルアラニン濃度が低下した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１海外第ＩＩＩ相試験成人フェニルケトン尿症患者を対象に３０１及び３０２試験が実施された。３０１試験は、血中フェニルアラニン濃度が６００μｍｏｌ／Ｌ超のフェニルケトン尿症患者２６１例を対象に実施されたランダム化非盲検試験であり、維持用量として本剤２０ｍｇ又は４０ｍｇを１日１回投与された。３０２試験は、３０１試験又は第ＩＩ相試験を完了した患者を対象にランダム化治療中止期及び継続投与期を設けて実施された。３０１試験において、本剤は、２．５ｍｇ週１回を開始用量とし、４週間投与後、忍容性に応じて１週間以上の間隔で１段階ずつ漸増し（２．５ｍｇ週２回、１０ｍｇ週１回、１０ｍｇ週２回、１０ｍｇ週４回、１０ｍｇ１日１回、２０ｍｇ１日１回）、維持用量として２０ｍｇ又は４０ｍｇを１日１回皮下投与とされた。また、維持用量に至るまで、本剤投与の約２～３時間前にヒスタミンＨ１及びＨ２受容体拮抗薬並びに解熱鎮痛剤の前投与が必須とされ、維持用量投与時も医師が必要と判断した場合は前投与が行われた。血中フェニルアラニン濃度のベースラインからの変化量は、表３のとおりであった。表３血中フェニルアラニン濃度のベースラインからの変化量－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－評価時点本剤２０ｍｇ群（１３１例）本剤４０ｍｇ群（１３０例）血中フェニルアラニン濃度ベースラインからの変化量血中フェニルアラニン濃度ベースラインからの変化量ベースライン１２４１．０±３８９．７（１３１例）－１２２４．４±３８４．３（１３０例）－投与１２週時９９７．０±５１３．８（１２０例）－２６４．２±４３２．３（１２０例）８５９．１±５３４．１（１２０例）－３５９．９±４９５．５（１２０例）投与２４週時９２９．２±４４９．０（７６例）－３３４．７±４３８．３（７６例）６６８．０±５４７．９（７５例）－５０９．３±６１９．２（７５例）単位：μｍｏｌ／Ｌ、平均値±標準偏差（評価例数）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－続く３０２試験では、先行して実施された臨床試験を完了した２１５例（３０１試験から２０３例、第ＩＩ相試験から１２例）を対象に実施された。ランダム化治療中止期の後に、継続投与期が設けられた。パート１（血中フェニルアラニン濃度評価期）では、本剤２０又は４０ｍｇを１日１回３～１３週間皮下投与とされ、パート２（ランダム化治療中止期）では、二重盲検下でプラセボ又は本剤（２０又は４０ｍｇ）を１日１回８週間皮下投与とされた。パート１に組み入れられた１６４例のうち、パート２への移行基準（１３週間以内にランダム化された用量で、血中フェニルアラニン濃度の平均値が先行試験のベースラインから２０％以上低下）を満たした８６例がパート２へ移行し、パート１で本剤２０ｍｇを投与された被験者は本剤２０ｍｇ群と本剤２０ｍｇのプラセボ群に、パート１で本剤４０ｍｇを投与された被験者は本剤４０ｍｇ群と本剤４０ｍｇのプラセボ群に、それぞれ２：１で無作為割付けされた。主要評価項目である、パート２におけるベースラインから８週時までの血中フェニルアラニン濃度の変化量は、表４のとおりであった。全本剤群（本剤２０ｍｇ群及び本剤４０ｍｇ群の併合群）のベースラインからの血中フェニルアラニン濃度の変化量について、各プラセボ群と比較され、いずれも統計学的に有意な差が認められた（本剤２０ｍｇのプラセボ群との群間差［９５％信頼区間］は－９２３．３［－１１３５．０、－７１１．５］μｍｏｌ／Ｌ、本剤４０ｍｇのプラセボ群との群間差［９５％信頼区間］は－６３８．３［－８５９．０、－４１７．６］μｍｏｌ／Ｌ、いずれもｐ＜０．０００１、ＭＭＲＭ、Ｈｏｃｈｂｅｒｇ手順により多重性を調整）。表４パート２におけるベースラインから投与８週時までの血中フェニルアラニン濃度の変化量－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－評価項目本剤２０ｍｇ本剤４０ｍｇ全本剤群（５８例）プラセボ群（１４例）本剤群（２９例）プラセボ群（１４例）本剤群（２９例）パート２のベースライン５６３．９±５０４．６（１４例）５９６．８±５８２．８（２９例）５０８．２±３６３．７（１４例）４１０．９±４４０．０（２９例）５０３．９±５２０．３（５８例）８週時１５０９．０±３７２．６（１３例）５５３．０±５８２．４（２６例）１１６４．４±３４３．３（１０例）５６６．３±５６７．５（２３例）５５９．２±５６９．５（４９例）８週時までの変化量ａ）９９６．４±５５５．０（１３例）－６５．９±１９２．０（２６例）５９９．０±５０７．４（１０例）１１４．１±３３２．４（２３例）１８．６±２７９．４（４９例）９４９．７５［７６０．３８、１１３９．１１］－２３．２７［－１５６．２１、１０９．６６］６６４．７７［４６５．４５、８６４．１０］７６．２７［－６０．２４、２１２．７７］２６．５０［－６８．２６、１２１．２６］単位：μｍｏｌ／Ｌ、平均値±標準偏差（評価例数）、変化量の下段：最小二乗平均［９５％信頼区間］ａ）最小二乗平均及びその９５％信頼区間は、投与群、評価時点、投与群と評価時点の交互作用、ベースラインの血中フェニルアラニン濃度を説明変数としたＭＭＲＭにより算出、分散共分散行列には無構造を仮定－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－継続投与期では、医師の判断に基づき用量が調整された（１０、２０、４０又は６０ｍｇを１日１回皮下投与）。なお、本剤の総投与期間が５２週間以上で、本剤４０ｍｇを８週間以上投与された場合、医師の判断により６０ｍｇに増量可能とされた。継続投与期における実際の１日あたりの用量（平均値±標準偏差）は、３３．２±１３．０ｍｇであった。前投与は、プラセボ投与後又は休薬後からの本剤投与再開時、有害事象等による投与中断後の投与再開時及び本剤４０又は６０ｍｇ増量時の１週間は必須とされ、その他の期間においても必要に応じて行われた。３０１試験から移行した被験者集団について、投与２４カ月以降も血中フェニルアラニン濃度低下が維持された。血中フェニルアラニン濃度が６００μｍｏｌ／Ｌ以下又は３６０μｍｏｌ／Ｌ以下に低下した被験者の割合は、それぞれ投与１８カ月時で７１．２％（８９／１２５例）及び５９．２％（７４／１２５例）、投与２４カ月時でそれぞれ７７．５％（６９／８９例）及び６７．４％（６０／８９例）、投与３６カ月時でそれぞれ７１．４％（６０／８４例）及び６４．３％（５４／８４例）であった。１７．１．２国内第ＩＩＩ相試験血中フェニルアラニン濃度が６００μｍｏｌ／Ｌ超の成人フェニルケトン尿症患者１２例を対象に、５２週間の非盲検非対照試験が実施された。本剤は、２．５ｍｇ週１回を開始用量とし、４週間以上投与後、忍容性に応じて１週間以上の間隔で１段階ずつ漸増し（２．５ｍｇ週２回、１０ｍｇ週１回、１０ｍｇ週２回、１０ｍｇ週４回、１０ｍｇ１日１回、２０ｍｇ１日１回）、維持用量として２０ｍｇを１日１回皮下投与された。本剤２０ｍｇの１日１回投与を２４週間以上行っても血中フェニルアラニン濃度が３６０μｍｏｌ／Ｌを超えている場合は、４０ｍｇに増量可能とされた。また、本剤投与の約２～３時間前にヒスタミンＨ１及びＨ２受容体拮抗薬並びに必要に応じて解熱鎮痛剤の前投与が行われた。５２週間の投与を完了した１１例において、血中フェニルアラニン濃度（平均値±標準偏差）は、ベースライン１０２５．８±１７２．７μｍｏｌ／Ｌ、投与５２週時４４８．３±４５８．８μｍｏｌ／Ｌであり、ベースラインから投与５２週時までの変化量は－５７７．６±４３１．８μｍｏｌ／Ｌであった。投与５２週時の血中フェニルアラニン濃度が６００μｍｏｌ／Ｌ又は３６０μｍｏｌ／Ｌ以下に低下した被験者の割合は、それぞれ６３．６％（７／１１例）及び５４．５％（６／１１例）であった。