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スキリージ点滴静注６００ｍｇ
| 一般名 | リサンキズマブ（遺伝子組換え）注射液 |
|---|---|
| YJコード | 3999450A1025 |
| 剤型・規格 | 液剤・６００ｍｇ１０ｍＬ１瓶 |
| 薬価 | 192321.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
中等症から重症の活動期クローン病の寛解導入療法（既存治療で効果不十分な場合に限る）。（効能又は効果に関連する注意）過去の治療において、栄養療法、他の薬物療法（５－アミノサリチル酸製剤、ステロイド、アザチオプリン等）等による適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな臨床症状が残る場合に投与すること〔１．３参照〕。
用法・用量
通常、成人にはリサンキズマブ（遺伝子組換え）として、６００ｍｇを４週間隔で３回（初回、４週、８週）点滴静注する。なお、リサンキズマブ（遺伝子組換え）の皮下投与用製剤による維持療法開始１６週以降に効果が減弱した場合、１２００ｍｇを単回点滴静注することができる。（用法及び用量に関連する注意）７．１．維持療法については、３回目投与の４週後から、リサンキズマブ（遺伝子組換え）の皮下投与用製剤の投与を開始すること（維持療法における用法及び用量は、リサンキズマブ（遺伝子組換え）の皮下投与用製剤の添付文書を参照すること）。７．２．リサンキズマブ（遺伝子組換え）の皮下投与用製剤による維持療法中に効果が減弱した場合の１２００ｍｇ単回投与については、その必要性を慎重に検討すること。また、次の点に注意すること。・１２００ｍｇ単回投与を行った８週後からリサンキズマブ（遺伝子組換え）の皮下投与製剤の投与を再開すること。・１２００ｍｇの再投与を行う場合は、前回の１２００ｍｇ投与から１６週以上の間隔をあけること。・１２００ｍｇの投与を３回以上行った場合の有効性及び安全性を評価する臨床試験は実施していないため、漫然と繰り返さないこと。７．３．本剤と他の生物製剤の併用について安全性及び有効性は確立していないので併用を避けること。
使用上の注意情報
（警告）１．１．本剤は結核等の感染症を含む緊急時に十分に対応できる医療施設において、本剤についての十分な知識と適応疾患の十分な知識・経験をもつ医師のもとで、本剤による治療の有益性が危険性を上回ると判断される患者のみに使用すること。本剤は感染症のリスクを増大させる可能性があり、また結核の既往歴を有する患者では結核活動化させる可能性がある。また、本剤との関連性は明らかではないが、悪性腫瘍の発現が報告されている。治療開始に先立ち、本剤が疾病を完治させる薬剤でないことも含め、本剤の有効性及び危険性を患者に十分説明し、患者が理解したことを確認した上で治療を開始すること〔２．１、２．２、８．１、８．２、８．５、９．１．１、９．１．２、１１．１．１、１５．１．２参照〕。１．２．重篤な感染症ウイルス及び細菌等による重篤な感染症が報告されているため、十分な観察を行うなど感染症の発症に注意し、本剤投与後に感染症の徴候又は症状があらわれた場合には、速やかに担当医に連絡するよう患者を指導すること〔２．１、８．１、９．１．１、１１．１．１参照〕。１．３．本剤の治療を開始する前に、適応疾患の既存治療の適用を十分勘案すること〔５．効能又は効果に関連する注意の項参照〕。（禁忌）２．１．重篤な感染症の患者［症状を悪化させるおそれがある］〔１．１、１．２、８．１、１１．１．１参照〕。２．２．活動性結核の患者［症状を悪化させるおそれがある］〔１．１、８．２、９．１．２参照〕。２．３．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．本剤は、感染のリスクを増大させる可能性がある。そのため、本剤の投与に際しては、十分な観察を行い、感染症の発症や感染症増悪に注意すること。感染症の徴候又は症状があらわれた場合には、速やかに担当医に連絡するよう患者を指導すること〔１．１、１．２、２．１、９．１．１、１１．１．１参照〕。８．２．本剤投与に先立って結核に関する十分な問診及び胸部Ｘ線検査に加えインターフェロンγ遊離試験又はツベルクリン反応検査を行い、適宜胸部ＣＴ検査等を行うことにより、結核感染の有無を確認すること。また、本剤投与中も、胸部Ｘ線検査等の適切な検査を定期的に行うなど結核症の発現には十分に注意し、結核を疑う症状（持続する咳、体重減少、発熱等）が発現した場合には速やかに担当医に連絡するよう患者を指導すること。なお、結核の活動性が確認された場合は結核の治療を優先し、本剤を投与しないこと〔１．１、２．２、９．１．２参照〕。８．３．本剤投与中は、生ワクチン接種による感染症発現のリスクを否定できないため、生ワクチン接種は行わないこと。８．４．他の生物製剤から変更する場合は感染症の徴候について患者の状態を十分に観察すること。８．５．臨床試験において皮膚悪性腫瘍及び皮膚以外の悪性腫瘍の発現が報告されている。本剤との因果関係は明確ではないが、悪性腫瘍の発現には注意すること〔１．１、１５．１．２参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．感染症＜重篤な感染症を除く＞の患者又は感染症が疑われる患者：感染症が悪化するおそれがある〔１．１、１．２、８．１、１１．１．１参照〕。９．１．２．結核の既往歴を有する患者又は結核感染が疑われる患者：結核症の発現に十分に注意すること。（１）．結核の既往歴を有する患者では、結核を活動化させるおそれがある〔１．１、２．２、８．２参照〕。（２）．結核の既往歴を有する場合及び結核感染が疑われる場合には、結核の診療経験がある医師に相談すること。次のいずれかの患者には、原則として抗結核薬を投与した上で、本剤を投与すること〔１．１、２．２、８．２参照〕［１）胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者、２）結核の治療歴（肺外結核を含む）を有する患者、３）インターフェロンγ遊離試験やツベルクリン反応検査等の検査により、結核既感染が強く疑われる患者、４）結核患者との濃厚接触歴を有する患者］。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（本剤はカニクイザルにおいて胎仔への移行が報告されているが、胎仔・出生仔に毒性及び催奇形性は認められていない）。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（本剤のヒトにおける乳汁中への移行は不明である）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）感染症等の副作用の発現に留意し、十分な観察を行うこと（一般に生理機能が低下している）。（適用上の注意）１４．１．薬剤投与前の注意１４．１．１．本剤の調製は、無菌的操作で行うこと。１４．１．２．本剤を、５％ブドウ糖液（日局生理食塩液は用いないこと）を含んだ点滴バッグ又はガラス瓶に加え、総液量が１００ｍＬ、２５０ｍＬ又は５００ｍＬとなるよう希釈すること（本剤６００ｍｇを点滴静注する場合の最終薬物濃度：約１．２～６ｍｇ／ｍＬ、本剤１２００ｍｇを点滴静注する場合の最終薬物濃度：約２．４～１２ｍｇ／ｍＬ）。なお、５％ブドウ糖液以外の溶液との配合に関するデータはない。１４．１．３．希釈液は投与時まで２５℃以下で静置すること。１４．２．薬剤投与時の注意１４．２．１．混濁、変色又は大きな粒子がある場合は、使用しないこと（半透明～白色の製品由来の微粒子を含むことがある）。１４．２．２．本剤６００ｍｇの希釈液を１時間以上又は本剤１２００ｍｇの希釈液を２時間以上かけて投与すること（１時間当たり６００ｍｇの投与速度を超えないこと）。希釈後は８時間以内に投与完了すること。１４．２．３．他の薬剤＜５％ブドウ糖液を除く＞と同じ静注ラインで同時注入はしないこと。１４．２．４．本剤のバイアルは１回使い切りである。未使用残液については適切に廃棄すること。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．海外及び国際共同臨床試験においてクローン病患者に導入療法（本剤６００ｍｇを投与０、４及び８週時に静脈内投与）後に維持療法（リサンキズマブシリンジ３６０ｍｇを投与１２週時、以降は８週間ごとに皮下投与）を行った場合、６４週間の曝露期間でそれぞれ２／５８例（３．４％）及び０／５８例（０％）の患者に投与に起因する抗リサンキズマブ抗体及び中和抗体が認められた。日本人尋常性乾癬、膿疱性乾癬又は乾癬性紅皮症患者にリサンキズマブシリンジ７５ｍｇ又は１５０ｍｇを０週目、４週目及びそれ以降１２週毎に５２週まで皮下投与したところ、それぞれ１５／６７例（２２．４％）及び３１／１００例（３１．０％）の患者に抗リサンキズマブ抗体が認められ、１０／６７例（１４．９％）及び１２／１００例（１２．０％）の患者に中和抗体が認められた。海外及び国際共同臨床試験において尋常性乾癬患者を対象として、リサンキズマブシリンジ１５０ｍｇを０週目、４週目及びそれ以降１２週毎に５２週まで皮下投与したところ、２６３／１０７９例（２４．４％）の患者に抗リサンキズマブ抗体が認められ、１５０／１０７９例（１３．９％）の患者に中和抗体が認められた。１５．１．２．クローン病患者を対象とした国際共同臨床試験（Ｍ１６－０００試験Ｓｕｂ－ｓｔｕｄｙ１）の結果、リサンキズマブ皮下投与群では、悪性腫瘍の１００人年あたりの発現被験者数は０．６例／１００人年（３６０ｍｇ皮下投与群１例）であった〔１．１参照〕。乾癬患者を対象とした国内二重盲検比較試験及び海外二重盲検比較試験併合解析の結果（延べ例数：１６７２例、総曝露期間：１７５８．５人年）、リサンキズマブ投与群において、悪性腫瘍＜非黒色腫皮膚癌を除く＞の発現率は、０．６／１００人年（発現割合：０．５％、９／１６７２例）であった。併合解析での悪性腫瘍（非黒色腫皮膚癌を除く）の発現率は、一般の乾癬患者で報告されている発現率（１．４２／１００人年、９５％信頼区間：１．３５，１．４９）と同程度であった。非黒色腫皮膚癌の発現率は、０．９／１００人年（発現割合：０．７％、１２／１６７２例）であった（一般の乾癬患者で報告されている非黒色腫皮膚癌の発現率は１．８０／１００人年（９５％信頼区間：１．７３，１．８８）であった）〔１．１、８．５参照〕。（取扱い上の注意）２０．１．本剤および希釈液は、激しく振とうしないこと。２０．２．本剤は外箱に入れた状態で保存すること。２０．３．凍結を避けて保存すること。（保管上の注意）２～８℃で保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．重篤な感染症（頻度不明）：重篤な感染症（敗血症、骨髄炎、腎盂腎炎、細菌性髄膜炎等）があらわれることがある（重篤な感染症が発症した場合には、感染症が消失するまで本剤を投与しないこと）〔１．１、１．２、２．１、８．１、９．１．１参照〕。１１．１．２．重篤な過敏症（０．３％）：アナフィラキシー等の重篤な過敏症があらわれることがある。１１．２．その他の副作用１）．感染症及び寄生虫症：（１～５％未満）上気道感染、（頻度不明）白癬感染、毛包炎。２）．神経系障害：（１～５％未満）頭痛。３）．全身障害及び投与局所様態：（１～５％未満）疲労、（頻度不明）注射部位反応（注射部位紅斑、注射部位腫脹、注射部位そう痒感、注射部位疼痛、注射部位出血、注射部位硬結等）。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序リサンキズマブは、インターロイキン（ＩＬ）‐２３に対するヒト化ＩｇＧ１モノクローナル抗体であり、ＩＬ‐２３のｐ１９サブユニットに結合し、ＩＬ‐２３の作用を中和する。１８．２ｉｎｖｉｔｒｏ中和作用１８．２．１ヒトびまん性大細胞型リンパ腫由来ヒトＢリンパ芽球細胞株において、リサンキズマブはＳＴＡＴ３のＩＬ‐２３依存的リン酸化を阻害した。１８．２．２マウス脾細胞において、リサンキズマブはヒトＩＬ‐２３刺激によるＩＬ‐１７の産生誘導を抑制した。１８．３ｉｎｖｉｖｏ中和作用ヒトＩＬ‐２３により誘導されるマウス耳介炎症モデルにおいて、リサンキズマブは耳介の腫脹及び耳組織中のＩＬ‐１７及びＩＬ‐２２の産生を抑制した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈クローン病〉１７．１．１国際共同第ＩＩＩ相臨床試験（Ｍ１６‐００６試験）中等症から重症の活動性クローン病患者を対象とし、プラセボ、リサンキズマブ６００ｍｇ又は１２００ｍｇを０週、４週及び８週に静脈内投与した導入療法試験を実施した。生物製剤（インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、ナタリズマブ、ベドリズマブ又はウステキヌマブ）の治療で効果不十分又は不耐容の患者及び既存治療（アミノサリチル酸製剤、コルチコステロイド又は免疫調節剤）で効果不十分又は不耐容の患者を対象とした。１２週時の臨床的寛解注１）及び内視鏡的改善注２）が得られた被験者の割合を次表に示す。投与１２週時の臨床的寛解及び内視鏡的改善を達成した被験者の割合について、いずれもリサンキズマブ６００ｍｇ群のプラセボ群に対する統計学的有意差が示され、優越性が検証された（Ｐ＜０．００１）。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－プラセボリサンキズマブ６００ｍｇ全体集団臨床的寛解注１）２１．７％（３８／１７５例）４３．５％§（１４６／３３６例）内視鏡的改善注２）１２．０％（２１／１７５例）４０．３％§（１３５／３３６例）日本人集団臨床的寛解注１）１８．８％（３／１６例）６７．９％（１９／２８例）内視鏡的改善注２）６．３％（１／１６例）３５．７％（１０／２８例）達成割合は、ＣＯＶＩＤ‐１９関連の欠測を多重代入法で補完する規定を組み込んだノンレスポンダー補完法で補完しＲｕｂｉｎ’ｓｒｕｌｅを用いて算出された。達成した被験者例数は達成割合と評価人数により算出された。§多重性調整下でリサンキズマブとプラセボの比較において統計学的に有意（ｐ＜０．００１）注１）：平均１日排便回数が２．８回以下でベースラインより悪化していない、かつ平均１日腹痛スコアが１以下でベースラインより悪化していない。注２）：中央判定の評価者によるスコア判定で粘膜炎症の内視鏡的所見（ＳｉｍｐｌｅＥｎｄｏｓｃｏｐｉｃＳｃｏｒｅｆｏｒＣｒｏｈｎ’ｓＤｉｓｅａｓｅ［ＳＥＳ‐ＣＤ］）がベースラインから５０％超減少（病変が回腸に限局している被験者でベースラインのＳＥＳ‐ＣＤが４の場合、ベースラインからの減少が２以上）。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－注１）：平均１日排便回数が２．８回以下でベースラインより悪化していない、かつ平均１日腹痛スコアが１以下でベースラインより悪化していない。注２）：中央判定の評価者によるスコア判定で粘膜炎症の内視鏡的所見（ＳｉｍｐｌｅＥｎｄｏｓｃｏｐｉｃＳｃｏｒｅｆｏｒＣｒｏｈｎ’ｓＤｉｓｅａｓｅ［ＳＥＳ‐ＣＤ］）がベースラインから５０％超減少（病変が回腸に限局している被験者でベースラインのＳＥＳ‐ＣＤが４の場合、ベースラインからの減少が２以上）。本試験ではリサンキズマブ６００ｍｇを投与された安全性評価対象３７３例中８４例（２２．５％）に副作用が認められた。主な副作用は、リサンキズマブ６００ｍｇ群では疲労が３７３例中１２例（３．２％）上気道感染が３７３例中１１例（２．９％）、頭痛が３７３例中８例（２．１％）等であった。また、リサンキズマブ６００ｍｇの最終投与から７週間後に一過性の急激な肝機能検査値異常を発現した症例が１例認められた。１７．１．２国際共同第ＩＩＩ相臨床試験（Ｍ１６‐０００試験Ｓｕｂ‐ｓｔｕｄｙ１）中等症から重症の活動性クローン病患者を対象としたリサンキズマブの導入療法試験から移行した被験者を対象とし、プラセボ、リサンキズマブ１８０ｍｇ又は３６０ｍｇを８週ごとに皮下投与した維持療法試験を実施した。導入療法試験でリサンキズマブ静脈内投与により臨床的改善注３）が得られた被験者における、本試験５２週時の臨床的寛解注４）及び内視鏡的改善注５）が得られた被験者の割合を次表に示す。投与５２週時の臨床的寛解及び内視鏡的改善を達成した被験者の割合について、いずれもリサンキズマブ３６０ｍｇ群のプラセボ群に対する統計学的有意差が示され、優越性が検証された（Ｐ≦０．０１）。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－プラセボリサンキズマブ３６０ｍｇ全体集団臨床的寛解注４）３９．６％（６５／１６４例）５１．８％§（７３／１４１例）内視鏡的改善注５）２２．０％（３６／１６４例）４６．５％§§（６６／１４１例）日本人集団臨床的寛解注４）５０．０％（７／１４例）６０．０％（６／１０例）内視鏡的改善注５）３５．７％（５／１４例）５０．０％（５／１０例）達成割合は、ＣＯＶＩＤ‐１９関連の欠測を多重代入法で補完する規定を組み込んだノンレスポンダー補完法で補完しＲｕｂｉｎ’ｓｒｕｌｅを用いて算出された。達成した被験者例数は達成割合と評価人数により算出された。§多重性調整下でリサンキズマブとプラセボの比較において統計学的に有意（ｐ≦０．０１）§§多重性調整下でリサンキズマブとプラセボの比較において統計学的に有意（ｐ＜０．００１）注４）：平均１日排便回数が２．８回以下でベースラインより悪化していない、かつ平均１日腹痛スコアが１以下でベースラインより悪化していない。注５）：中央判定の評価者によるスコア判定で粘膜炎症の内視鏡的所見（ＳｉｍｐｌｅＥｎｄｏｓｃｏｐｉｃＳｃｏｒｅｆｏｒＣｒｏｈｎ’ｓＤｉｓｅａｓｅ［ＳＥＳ‐ＣＤ］）がベースラインから５０％超減少（病変が回腸に限局している被験者でベースラインのＳＥＳ‐ＣＤが４の場合、ベースラインからの減少が２以上）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－注３）：平均１日排便回数が３０％以上減少及び／又は平均１日腹痛スコアが３０％以上減少、かついずれもベースラインより悪化していない。注４）：平均１日排便回数が２．８回以下でベースラインより悪化していない、かつ平均１日腹痛スコアが１以下でベースラインより悪化していない。注５）：中央判定の評価者によるスコア判定で粘膜炎症の内視鏡的所見（ＳｉｍｐｌｅＥｎｄｏｓｃｏｐｉｃＳｃｏｒｅｆｏｒＣｒｏｈｎ’ｓＤｉｓｅａｓｅ［ＳＥＳ‐ＣＤ］）がベースラインから５０％超減少（病変が回腸に限局している被験者でベースラインのＳＥＳ‐ＣＤが４の場合、ベースラインからの減少が２以上）本試験ではリサンキズマブ３６０ｍｇを投与された安全性評価対象１６３例中４３例（２６．４％）に副作用が認められた。主な副作用は、リサンキズマブ３６０ｍｇ群では上気道感染が１６３例中９例（５．５％）、注射部位反応が１６３例中７例（４．３％）、関節痛が１６３例中４例（２．５％）等であった。非盲検下でのレスキュー治療投与１６週時以降、症状の活動性の亢進及び客観的な炎症マーカーの確認に基づき、効果の減弱が認められた被験者は、非盲検下でのリサンキズマブによるレスキュー治療（１２００ｍｇを静脈内投与した後、３６０ｍｇを８週ごとに皮下投与）を行った。３６０ｍｇ投与群でレスキュー治療を受けた被験者の投与５２週時の臨床的寛解注２）及び内視鏡的改善注３）を達成した被験者の割合は、２０．０％（６／３０例）及び３４．５％（１０／２９例）であった。また、投与５２週時に臨床的改善注１）が得られた割合は５６．７％（１７／３０例）であった。リサンキズマブ３６０ｍｇ投与群で、リサンキズマブ１２００ｍｇ静脈内投与によるレスキュー治療を受けた被験者３３例中１例（３．０％）に副作用が認められた（インフルエンザ、そう痒症）。リサンキズマブ１２００ｍｇを静脈内投与後、３６０ｍｇを８週ごとに皮下投与された被験者２８例中６例（２１．４％）に副作用が認められた。主な副作用は、注射部位紅斑が２８例中２例（７．１％）であった。