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医療用医薬品検索データ協力：伊藤忠商事株式会社
注射用エラスポール１００
| 一般名 | シベレスタットナトリウム水和物注射用 |
|---|---|
| YJコード | 3999422D1020 |
| 剤型・規格 | 散剤・１００ｍｇ１瓶 |
| 薬価 | 3615.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
全身性炎症反応症候群に伴う急性肺障害の改善。＜効能・効果に関連する使用上の注意＞１．本剤は次記の１．及び２．の両基準を満たす患者に投与する。１）．全身性炎症反応症候群に関しては、次の項目のうち、２つ以上を満たすものとする。（１）．体温＞３８℃又は＜３６℃。（２）．心拍数＞９０回／分。（３）．呼吸数＞２０回／分又はＰａＣＯ２＜３２ｍｍＨｇ。（４）．白血球数＞１２０００／μＬ、＜４０００／μＬ又は桿状球＞１０％。２）．急性肺障害に関しては、次の全項目を満たすものとする。（１）．肺機能低下（機械的人工呼吸管理下でＰａＯ２／ＦＩＯ２が３００ｍｍＨｇ以下）が認められる。（２）．胸部Ｘ線所見で両側性に浸潤陰影が認められる。（３）．肺動脈楔入圧が測定された場合には、肺動脈楔入圧≦１８ｍｍＨｇ、測定されない場合には、左房圧上昇の臨床所見を認めない。２．４臓器以上の多臓器障害を合併する患者、熱傷、外傷に伴う急性肺障害患者には投与しないことが望ましい［４臓器以上の多臓器障害を合併する患者、熱傷、外傷に伴う急性肺障害患者を除外せずに、ＡＲＤＳＮｅｔｗｏｒｋの基準に準拠して実施された外国臨床試験において、本剤投与群ではプラセボ群と比較し、ＶｅｎｔｉｌａｔｏｒＦｒｅｅＤａｙｓ［ＶＦＤ：２８日間での人工呼吸器から離脱した状態での生存日数］及び２８日死亡率で差は認められず、１８０日死亡率ではプラセボ群と比較して統計学的に有意に高かったとの報告がある］。３．高度慢性呼吸器疾患を合併する患者については、有効性及び安全性は確立していない。
用法・用量
本剤を生理食塩液に溶解した後、１日量シベレスタットナトリウム水和物として４．８ｍｇ／ｋｇを２５０～５００ｍＬの輸液で希釈し、２４時間（１時間当たり０．２ｍｇ／ｋｇ）かけて静脈内に持続投与する。投与期間は１４日以内とする。＜用法・用量に関連する使用上の注意＞１．本剤の投与は肺障害発症後７２時間以内に開始することが望ましい。２．症状に応じてより短期間で投与を終了することも考慮する。なお、本剤投与５日後の改善度が低い場合には、その後の改善度（１４日後）も低いことが示されている。３．調製時：アミノ酸輸液との混注は避ける。また、カルシウムを含む輸液を用いる場合（本剤の濃度が２ｍｇ／ｍＬ以上）や輸液で希釈することによりｐＨが６．０以下となる場合は沈殿が生じることがあるので注意する。
使用上の注意情報
（禁忌）本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）本剤の投与は一般的な急性肺障害の治療法（呼吸管理、循環血液量の補正、抗菌剤等）に代わるものではないので、原疾患に対する適切な治療を実施する。（高齢者への投与）一般に高齢者では生理機能が低下しているので慎重に投与する。（妊婦・産婦・授乳婦等への投与）１．妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には治療上の有益性が危険性を上回ると判断された場合のみ投与する［妊娠中の投与に関する安全性は確立していない］。２．投与中は授乳を避ける［動物実験において乳汁中への移行が認められている］。（小児等への投与）低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない（使用経験がない）。（適用上の注意）調製時：カルシウムを含む輸液を用いるときは、本剤の濃度を１ｍｇ／ｍＬ以下として使用する（本剤の濃度が２ｍｇ／ｍＬ以上では沈殿が生じることがある）。また、輸液で希釈することによりｐＨが６．０以下となる場合には、沈殿が生じることがあるので注意する。アミノ酸輸液を用いると分解が生じることがあるので、アミノ酸輸液との混注は避ける。なお、本剤との配合試験の結果、配合不可の輸液は、モリアミンＳ、アミゼットＢ、アミパレン、アミノレバン、モリプロンＦであった。また、生理食塩液、ブドウ糖注射液５％は配合可能であった。（保管上の注意）遮光。
副作用
承認時の臨床試験において５８０例中９３例（１６．０％）に２２９件の副作用（臨床検査値の異常を含む）が認められた。主なものはＡＳＴ（ＧＯＴ）・ＡＬＴ（ＧＰＴ）の上昇等の肝機能異常４９例（８．４％）、アルカリホスファターゼの上昇３６例（６．２％）、ビリルビンの上昇１１例（１．９％）、白血球減少９例（１．６％）、好酸球増加７例（１．２％）であった（承認時）。市販後の特別調査及び市販後臨床試験において１，０３０例中１１４例（１１．１％）に２６６件の副作用（臨床検査値の異常を含む）が認められた。主なものはＡＳＴ（ＧＯＴ）・ＡＬＴ（ＧＰＴ）の上昇等の肝機能異常７５例（７．３％）、アルカリホスファターゼの上昇３２例（３．１％）、ビリルビンの上昇１８例（１．７％）、ＬＤＨ上昇１２例（１．２％）であった（再審査終了時）。１．重大な副作用１）．呼吸困難：呼吸困難（０．２％）が現れることがあるので、このような場合には投与を中止し、適切な処置を行う。２）．白血球減少、血小板減少：白血球減少（０．２％）、血小板減少（０．２％）が現れることがあるので、このような場合には投与を中止し、適切な処置を行う。３）．肝機能障害、黄疸：著しいＡＳＴ上昇（著しいＧＯＴ上昇）・著しいＡＬＴ上昇（著しいＧＰＴ上昇）等を伴う肝機能障害（０．２％）、黄疸（頻度不明）が現れることがあるので、観察を十分に行い、このような場合には投与を中止し、適切な処置を行う。２．その他の副作用１）．過敏症：（１％未満）発疹等。２）．肝臓：（１～１０％未満）ビリルビン上昇、ＡＳＴ上昇（ＧＯＴ上昇）、ＡＬＴ上昇（ＧＰＴ上昇）、γ－ＧＴＰ上昇、アルカリホスファターゼ上昇、（１％未満）ウロビリノーゲン陽性、ＬＤＨ上昇。３）．血液：（１％未満）好酸球増加、血小板減少、血小板増多、貧血、出血傾向。４）．腎臓：（１％未満）ＢＵＮ上昇、クレアチニン上昇、多尿、尿蛋白増加。５）．その他：（１％未満）高カリウム血症、総蛋白減少、注射部静脈炎。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１．作用機序好中球エラスターゼは蛋白分解酵素の一つであり、肺に集積した好中球から遊離される。好中球エラスターゼは肺結合組織を分解し、肺血管透過性を亢進させ、急性肺障害を誘発させる。また、好中球遊走因子の産生を促進し、炎症反応を増幅させ、全身性炎症反応症候群に伴う急性肺障害における重要な障害因子として注目されている。本剤は、好中球エラスターゼの選択的な阻害剤である。２．薬理作用（１）好中球エラスターゼ阻害作用１）本剤はヒト及び各種動物由来の好中球エラスターゼ活性を強力に阻害し、その阻害様式は拮抗型阻害である。また、他のセリンプロテアーゼやシステインプロテアーゼ、メタロプロテアーゼにほとんど阻害作用を示さず、好中球エラスターゼに選択的な阻害剤である（ｉｎｖｉｔｒｏ）。２）生体内のエラスターゼ阻害因子であるα１アンチトリプシンは好中球より産生される活性酸素種により容易にエラスターゼ阻害作用を失うが、本剤のエラスターゼ阻害作用は活性酸素種による影響を受けない（ｉｎｖｉｔｒｏ）。（２）急性肺傷害モデルにおける効果１）ヒト好中球エラスターゼにより惹起したハムスター急性肺傷害モデルにおいて、静脈内持続投与により気管支肺胞洗浄液中への出血を用量依存的に抑制し、その抑制効果に相関した肺傷害抑制効果を示す。２）コブラ毒あるいはエンドトキシンにより惹起したハムスター急性肺傷害モデルにおいて、静脈内持続投与により血漿中あるいは気管支肺胞洗浄液中のエラスターゼ活性の上昇を用量依存的に抑制し、その抑制効果に相関した肺傷害抑制効果を示す。（３）肺機能の改善作用塩酸により惹起したハムスター誤嚥性肺傷害モデルにおいて、静脈内持続投与により肺機能（動脈血酸素分圧）の低下を抑制し、生存率の改善効果を示す。
臨床成績
１．承認時までの国内臨床試験（１）二重盲検比較試験及び国際的な試験方法であるＡＲＤＳＮｅｔｗｏｒｋの基準に準拠した臨床試験において（いずれも投与前の臓器障害数が肺を含め３臓器以下の患者に本剤を１４日間投与した）、全身性炎症反応症候群に伴う肺障害に対する本剤の有用性が確認されている。肺以外の臓器障害の診断基準－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－障害臓器診断基準心臓循環血液量が適正で通常量のｉｎｏｔｒｏｐｉｃａｇｅｎｔｓに反応しない血圧低下（ＳＢＰ＜１００ｍｍＨｇ）肝臓血清ビリルビン＞５ｍｇ／ｄＬ又はｓ‐ＡＬＴ（ＧＰＴ）＞２００ＩＵ／Ｌ腎臓ＢＵＮ＞５０ｍｇ／ｄＬ又は血清クレアチニン＞３ｍｇ／ｄＬ消化管出血輸血を要する消化管出血中枢神経系３、３、９度方式による意識レベルで２桁以上血液凝固系厚生省ＤＩＣ基準に基づくＤＩＣ－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－（２）二重盲検比較試験を含む臨床試験２３４例において、全身性炎症反応症候群に伴う肺障害に効果がみられ、全般改善度の「中等度改善」以上は７０．５％（１６５／２３４例）である。（３）二重盲検比較試験において、肺機能改善度の「中等度改善」以上は、本剤の投与開始が肺障害発症後７２時間以内の患者で７２．５％（６６／９１例）、７２時間を超える患者で５４．５％（１２／２２例）である。（４）二重盲検比較試験を含む１４日間投与で実施した臨床試験において、投与５日後の肺機能改善度を基準とした投与１０日後、投与１４日後の「中等度改善」以上は次のとおりである。投与５日後を基準とした肺機能改善度の推移－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－５日後肺機能改善度１０日後肺機能改善度（中等度改善以上）１４日後肺機能改善度（中等度改善以上）著明改善１００．０％（５６／５６例）１００．０％（５６／５６例）中等度改善９０．０％（３６／４０例）９０．０％（３６／４０例）軽度改善６４．５％（２０／３１例）８０．６％（２５／３１例）不変２７．８％（１０／３６例）３４．３％（１２／３５例）悪化０．０％（０／１２例）０．０％（０／１２例）計６９．７％（１２２／１７５例）７４．１％（１２９／１７４例）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－５日後不変の１例は副作用のため中止され、１４日後は欠測となった。（５）後期第ＩＩ相試験において、全般改善度の「中等度改善」以上は、投与前の臓器障害数が肺を含め３臓器以下の患者で６３．２％（２４／３８例）、４臓器以上の患者で３３．３％（５／１５例）である。（なお、本試験では肺以外の臓器障害の診断基準を定めていない。）（６）投与前に肺を含め４臓器以上の多臓器障害を合併する患者、高度な慢性呼吸器疾患を合併する患者、熱傷、外傷に伴う急性肺障害患者を除外して実施したＡＲＤＳＮｅｔｗｏｒｋの基準に準拠した臨床試験２０例において、ＶＦＤ（平均±標準偏差）は、１４．３±８．６日である。また、二重盲検比較試験に組み入れられた患者のうち、前記ＡＲＤＳＮｅｔｗｏｒｋの基準に準拠した臨床試験の選択基準に合致した患者１０７例でのサブグループ解析において、ＶＦＤ（平均±標準偏差）は、比較対照群１０．７±１０．８日、本剤投与群１３．１±１０．９日である。２．ＡＲＤＳＮｅｔｗｏｒｋの基準に準拠して実施した国内市販後臨床試験（１）全身性炎症反応症候群に伴う急性肺障害患者５５６例を対象に、ＡＲＤＳＮｅｔｗｏｒｋの基準に準拠して実施した市販後臨床試験※（投与前に肺を含め４臓器以上の多臓器障害を合併する患者、高度な慢性呼吸器疾患を合併する患者、熱傷、外傷に伴う急性肺障害患者を除外して実施）において、ＶＦＤ（調整平均±標準誤差）は、本剤非投与群１２．１±１．０日、本剤投与群１５．７±０．５日であり、本剤投与群でＶＦＤは長かった。２８日生存率（Ｋａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ法）は、本剤非投与群７７．０％、本剤投与群８８．６％であり、本剤投与群で２８日生存率は高かった。１８０日生存率（Ｋａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ法）は、本剤非投与群５６．３％、本剤投与群７１．８％であり、本剤投与群で１８０日生存率は高かった。ＶＦＤ、２８日生存率、１８０日生存率のいずれも統計学的に有意差が認められている。※：独立した２つの多施設共同試験から本剤投与群３８４例と本剤非投与群１７２例を集積し、成績は両群間の患者背景の偏りを調整。（２）高度な慢性呼吸器疾患を合併する患者を対象に実施した市販後臨床試験において、本剤の使用経験は９例と少なく、有効性及び安全性は確立されていない。３．外国臨床試験（参考：ＡＲＤＳＮｅｔｗｏｒｋの基準に準拠して実施した外国臨床試験）急性肺障害患者４８７例を対象に、ＡＲＤＳＮｅｔｗｏｒｋの基準に準拠して、プラセボを比較対照に設定した第ＩＩ相臨床試験（高度な慢性呼吸器疾患を合併する患者は除外し、投与前に肺を含め４臓器以上の多臓器障害を合併する患者、熱傷、外傷に伴う急性肺障害患者を除外せずに実施）において、ＶＦＤ（平均±標準偏差）は、プラセボ群１１．９±１０．１日、本剤投与群１１．４±１０．３日であり、２８日死亡率は、プラセボ群２６．０％（６４／２４６例）、本剤投与群２６．６％（６４／２４１例）である。１８０日死亡率は、プラセボ群３１．３％（７７／２４６例）、本剤投与群４０．２％（９７／２４１例）であり、プラセボ群と比較して本剤投与群で１８０日死亡率は統計学的に有意に高かった。※：なお、国内臨床試験の組み入れ基準に合致した患者（投与前に肺を含め４臓器以上の多臓器障害を合併する患者、熱傷、外傷に伴う急性肺障害患者を除外）で、かつ肺障害の重症度が国内二重盲検比較試験と同程度の患者１００例での事後のサブグループ解析では、ＶＦＤ（平均±標準偏差）は、プラセボ群１２．０±１０．３日、本剤投与群１５．９±１０．４日、２８日死亡率は、プラセボ群３４．０％（１８／５３例）、本剤投与群１２．８％（６／４７例）、１８０日死亡率は、プラセボ群４５．３％（２４／５３例）、本剤投与群３４．０％（１６／４７例）であった。