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ジャスケイド錠９ｍｇ
| 一般名 | ネランドミラスト錠 |
|---|---|
| YJコード | 3999071F1021 |
| 剤型・規格 | 錠剤・９ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 4190.10円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
１）．特発性肺線維症。２）．進行性肺線維症。（効能又は効果に関連する注意）〈進行性肺線維症〉「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、肺機能、呼吸器症状及び胸部画像所見の総合的な評価により進行性線維化が認められる間質性肺疾患患者に本剤を投与すること。
用法・用量
通常、成人にはネランドミラストとして１回１８ｍｇを１日２回経口投与する。なお、患者の忍容性に応じて、１回９ｍｇ１日２回に減量することができる。（用法及び用量に関連する注意）７．１．ピルフェニドン又は強い若しくは中程度のＣＹＰ３Ａ誘導剤と併用する場合は、本剤の投与量を１回９ｍｇ１日２回に減量しないこと〔１０．２、１６．７．１参照〕。７．２．強いＣＹＰ３Ａ阻害剤と併用する場合は、本剤の投与量を１回９ｍｇ１日２回投与に減量すること〔１０．２、１６．７．１参照〕。
使用上の注意情報
（警告）本剤の使用は、本剤についての十分な知識と適応疾患の治療に十分な知識・経験をもつ医師のもとで行うこと。（禁忌）本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（特定の背景を有する患者に関する注意）（腎機能障害患者）９．２．１．末期腎不全（ｅＧＦＲ１５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満）の患者：これらの患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験並びに薬物動態試験は実施していない。（肝機能障害患者）９．３．１．重度肝機能障害＜Ｃｈｉｌｄ－ＰｕｇｈＣ＞のある患者：本剤による治療は推奨されない（これらの患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験並びに薬物動態試験は実施していない。重度肝機能障害のある患者では本剤の曝露量が上昇する可能性がある）。（生殖能を有する者）妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後４日間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること（動物試験（ラット）の結果に基づくと、本剤は流産を引き起こす可能性がある。なお、雌雄のラットにおいて、最大臨床曝露量の約４倍の曝露に相当する用量では受胎能への影響は確認されていない）〔９．５妊婦の項参照〕。（妊婦）妊婦及び妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい（動物試験の結果から、本剤は流産を引き起こす可能性があり、ラットにおいて、最大臨床曝露量の約５倍の曝露に相当する用量で胚致死がみられた。これは最大臨床曝露量の約３倍では確認されていない）。本剤投与中に妊娠又は妊娠が疑われる場合は、医師に知らせるように指導すること。妊婦及び妊娠している可能性のある女性には、流産の可能性があることを説明すること〔９．４生殖能を有する者の項参照〕。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ヒトにおける乳汁中への移行、哺乳中の児への影響及び母乳分泌への影響に関するデータはないが、動物試験（ラット）において乳汁中への移行が認められている）〔１６．５．２参照〕。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（相互作用）本剤はＣＹＰ３Ａ及びＰ－糖蛋白（Ｐ－ｇｐ）の基質である（ｉｎｖｉｔｒｏデータ）。１０．２．併用注意：１）．ピルフェニドン〔７．１、１６．７．１参照〕［本剤の作用が減弱するおそれがあるので、ピルフェニドンを併用する場合は、本剤の投与量を１回９ｍｇ１日２回に減量しないこと（本剤の主な代謝酵素であるＣＹＰ３Ａが誘導され、本剤の曝露量が低下する可能性があり（ｉｎｖｉｔｒｏデータ）、ピルフェニドンとの併用により、本剤の定常状態でのトラフ血漿中濃度が約５０％低下した）］。２）．強いＣＹＰ３Ａ誘導剤又は中程度のＣＹＰ３Ａ誘導剤（リファンピシン、フェニトイン、カルバマゼピン、ボセンタン等）、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓＷｏｒｔ）〔７．１、１６．７．１参照〕［本剤の作用が減弱するおそれがあるので、これらの薬剤と併用する場合は、本剤の投与量を１回９ｍｇ１日２回に減量しないこと（本剤の主な代謝酵素であるＣＹＰ３Ａが誘導され、本剤の曝露量が低下する可能性があり、カルバマゼピン及びボセンタンとの併用により、本剤のＡＵＣがそれぞれ５１％及び４１％、Ｃｍａｘが３１％及び１５％低下した）］。３）．強いＣＹＰ３Ａ阻害剤（クラリスロマイシン、イトラコナゾール、リトナビル等）〔７．２、１６．７．１参照〕［本剤の曝露量が上昇するおそれがあるので、強いＣＹＰ３Ａ阻害剤と併用する場合は、本剤の投与量を１回９ｍｇ１日２回投与に減量すること（本剤の主な代謝酵素であるＣＹＰ３Ａが阻害され、本剤の曝露量が上昇する可能性があり、イトラコナゾールとの併用により本剤のＡＵＣが２．２倍、Ｃｍａｘが１．３倍に上昇した）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意１４．１．１．ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている）。１４．１．２．本剤は光に対して不安定なため、服用直前にＰＴＰシートから取り出すよう指導すること。１４．２．薬剤投与時の注意１４．２．１．本剤は食事の有無にかかわらず服用できる〔１６．２参照〕。１４．２．２．本剤は噛まずにコップ一杯の水とともに服用すること。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．重度下痢（１．３％）。１１．２．その他の副作用１）．代謝及び栄養障害：（１％以上１０％未満）食欲減退。２）．心臓障害：（１％未満）心房細動。３）．胃腸障害：（１０％以上）下痢（３０．８％）、（１％以上１０％未満）悪心。４）．筋骨格系及び結合組織障害：（１％未満）背部痛。５）．臨床検査：（１％以上１０％未満）体重減少。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ネランドミラストは、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）４Ｂに対する選択性の高い阻害剤であり、ｉｎｖｉｔｒｏ試験において、ＰＤＥ４Ａ（ＩＣ５０：２４８ｎｍｏｌ／Ｌ）、Ｃ（ＩＣ５０：８７００ｎｍｏｌ／Ｌ）及びＤ（ＩＣ５０：９１ｎｍｏｌ／Ｌ）よりもＰＤＥ４Ｂ（ＩＣ５０：１０ｎｍｏｌ／Ｌ）に対して約９倍以上の阻害活性を有する。ＰＤＥ４は細胞内セカンドメッセンジャーである環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）を加水分解して不活性化する。ネランドミラストは、ＰＤＥ４Ｂを阻害することによりｃＡＭＰの細胞内濃度を増加させ、その結果として肺線維症において過剰発現される線維化促進増殖因子及び炎症性サイトカインの発現が減少するため、抗線維化作用及び免疫調整作用をもたらす。１８．２抗線維化作用ＩＰＦ患者由来の初代培養肺線維芽細胞を用いたｉｎｖｉｔｒｏ試験で、ネランドミラストは細胞外マトリックスの発現を阻害し、線維芽細胞から筋線維芽細胞への形質転換を阻害することが示された。また、ネランドミラストはニンテダニブとの併用で、相乗的な線維芽細胞の増殖阻害作用を示した。マウス及びラットのブレオマイシン誘発肺線維症モデルを用いた試験で、ネランドミラストは肺機能の改善及び抗線維化活性を示した。１８．３免疫調整作用ヒトＰＢＭＣを用いたｉｎｖｉｔｒｏ試験において、ネランドミラストはＬＰＳ刺激によるＴＮＦ－α産生及びＰＨＡ－Ｐ刺激によるＩＬ－２産生を阻害した。ネランドミラストは、ラット及びスンクスを用いたｉｎｖｉｖｏ試験において、ＬＰＳ刺激によるＢＡＬＦ中の好中球数増加を用量依存的に阻害した。健康成人及びＩＰＦ患者を対象とした臨床試験において、ネランドミラストはｅｘｖｉｖｏの全血アッセイで、ＬＰＳ刺激によるＴＮＦ－α及びＩＦＮγの放出を抑制した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈特発性肺線維症〉１７．１．１国際共同第ＩＩＩ相試験：ＦＩＢＲＯＮＥＥＲ－ＩＰＦ（１３０５－００１４試験）（ｊＲＣＴ２０３１２２０３１７）特発性肺線維症（ＩＰＦ）の患者１１７７例（日本人１３５例）を対象に、本剤１８ｍｇ、９ｍｇ又はプラセボを１日２回、５２週間以上経口投与するプラセボ対照二重盲検ランダム化比較試験（ＦＩＢＲＯＮＥＥＲ－ＩＰＦ試験）を実施した。対象患者にはベースライン時にニンテダニブ又はピルフェニドンの投与を受けている患者（それぞれ４６％、３２％）及び受けていない患者（２２％）が含まれた。主要評価項目である５２週時のベースラインからの努力肺活量（ＦＶＣ）の絶対変化量（ｍＬ）は表１のとおりであり、プラセボ群との比較において、本剤１８ｍｇ群及び９ｍｇ群で、統計学的に有意な差が認められた。また、重要な副次評価項目に設定した臨床イベント注１）が最初に発生するまでの期間の結果は表２のとおりであった。観察期間の中央値は、主要解析時点で１４．６カ月であった。注１）ＩＰＦの初回急性増悪、呼吸器疾患による初回入院、又は死亡表１５２週時のベースラインからのＦＶＣの絶対変化量（ｍＬ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＦＶＣ本剤１８ｍｇ群本剤９ｍｇ群プラセボ群例数３９２３９０３９１ベースラインａ）２８２７．３±７５８．０２８３７．２±７８１．４２８６３．９±８０４．６５２週時の絶対変化量［９５％信頼区間］ｂ）－１１４．７［－１４１．８，－８７．５］－１３８．６［－１６５．６，－１１１．６］－１８３．５［－２１０．９，－１５６．１］プラセボ群との差［９５％信頼区間］ｂ）ｐ値ｃ）６８．８［３０．３，１０７．４］ｐ＝０．０００５４４．９［６．４，８３．３］ｐ＝０．０２２２／ａ）平均値±標準偏差ｂ）投与群、ベースライン時の抗線維化薬投与、ベースライン時のＦＶＣ（ｍＬ）を固定効果、患者個別の切片及び時間を変量効果とした混合効果反復測定モデル（ＭＭＲＭ）ｃ）グラフィカルアプローチによる閉検定手順を適用して仮説検定の多重性を調整－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表２重要な副次評価項目の臨床イベントａ）が最初に発生するまでの期間に関するハザード比－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤１８ｍｇ群本剤９ｍｇ群プラセボ群例数３９２３９２３９３イベントの発生リスク期間（人・年）３９３．０４０５．９３９６．９イベント発生例数（％）ｂ）８５（２１．７％）７９（２０．２％）８０（２０．４％）ＩＰＦの初回急性増悪３６（９．２％）２８（７．１％）２７（６．９％）呼吸器疾患による初回入院４２（１０．７％）４０（１０．２％）４１（１０．４％）死亡７（１．８％）１１（２．８％）１２（３．１％）プラセボ群に対するハザード比［９５％信頼区間］ｃ）１．１７［０．８６，１．５９］１．０３［０．７５，１．４１］／ａ）重要な副次評価項目：ＩＰＦの初回急性増悪、呼吸器疾患による初回入院、又は死亡のいずれかが発生するまでの期間ｂ）各イベント発生例数は、重要な副次評価項目に該当する初回臨床イベントのみを集計した。ｃ）治療、ベースライン時の抗線維化薬投与、年齢、ベースライン時の％ＦＶＣ、ベースライン時の％ＤＬＣＯ（ヘモグロビン補正値）を共変量として含めたＣｏｘ比例ハザードモデル－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本試験の５２週時点における副作用の発現割合は、本剤１８ｍｇ群５０．５％（１９８／３９２例）、本剤９ｍｇ群４４．６％（１７５／３９２例）、プラセボ群３５．６％（１４０／３９３例）であった。主な副作用は下痢と体重減少であり、その発現割合は本剤１８ｍｇ群、本剤９ｍｇ群、プラセボ群でそれぞれ３４．２％、２２．２％、９．９％及び６．４％、３．８％、３．６％であった。投与中止に至った下痢の発現割合は、本剤１８ｍｇ群５．６％（２２／３９２例）、本剤９ｍｇ群１．５％（６／３９２例）、プラセボ群０．５％（２／３９３例）であった。下痢は、ほとんどの患者において軽度から中等度の重症度であり、多くは治療開始後３カ月以内に発生した。〈進行性肺線維症〉１７．１．２国際共同第ＩＩＩ相試験：ＦＩＢＲＯＮＥＥＲ－ＩＬＤ（１３０５－００２３試験）（ｊＲＣＴ２０３１２２０４７５）進行性肺線維症（ＰＰＦ）注２）患者１１７６例（日本人１４６例）を対象に、本剤１８ｍｇ、９ｍｇ又はプラセボを１日２回、５２週間以上経口投与するプラセボ対照二重盲検ランダム化比較試験（ＦＩＢＲＯＮＥＥＲ－ＩＬＤ）を実施した。対象患者にはベースライン時にニンテダニブ投与を受けている患者（４４％注３））及び受けていない患者（５６％）が含まれた。主要評価項目である５２週時のベースラインからの努力肺活量（ＦＶＣ）の絶対変化量（ｍＬ）は表３のとおりであり、プラセボ群との比較において、本剤１８ｍｇ群及び９ｍｇ群で、統計学的に有意な差が認められた。また、重要な副次評価項目に設定した臨床イベント注４）が最初に発生するまでの期間の結果は表４のとおりであった。観察期間の中央値は、主要解析時点で１５．４カ月であった。注２）試験対象のＰＰＦ患者は、特発性肺線維症以外の間質性肺疾患と診断され、胸部ＨＲＣＴでの線維化の広がりが肺全野の１０％超で確認され、スクリーニング前の２４カ月以内において次のｉ）～ｉｖ）のいずれかの間質性肺疾患の進行性の基準を満たす患者を選択とした。ｉ）％ＦＶＣの１０％以上の減少（相対変化量）がみられる。ｉｉ）％ＦＶＣの５％以上、１０％未満の減少（相対変化量）がみられ、かつ、呼吸器症状の悪化がある。ｉｉｉ）％ＦＶＣの５％以上、１０％未満の減少（相対変化量）がみられ、かつ、胸部画像上での線維化範囲の増加がみられる。ｉｖ）呼吸器症状の悪化及び胸部画像上での線維化範囲の増加がみられる。注３）ベースライン時にピルフェニドンを使用していた被験者が２名含まれている。注４）ＩＬＤの初回急性増悪、呼吸器疾患による初回入院、又は死亡表３５２週時のベースラインからのＦＶＣの絶対変化量（ｍＬ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＦＶＣ本剤１８ｍｇ群本剤９ｍｇ群プラセボ群例数３９０３９０３９１ベースラインａ）２３８１．４±７２２．８２３２５．５±７６７．６２３５３．６±７６６．２投与５２週時の絶対変化量［９５％信頼区間］ｂ）－９８．６［－１２３．７，－７３．４］－８４．６［－１０９．６，－５９．７］－１６５．８［－１９０．５，－１４１．０］プラセボ群との差［９５％信頼区間］ｂ）ｐ値ｃ）６７．２［３１．９，１０２．５］ｐ＝０．０００２８１．１［４６．０，１１６．３］ｐ＜０．０００１／ａ）平均値±標準偏差ｂ）投与群、ベースライン時の抗線維化薬投与、ベースライン時のＨＲＣＴパターン、ベースライン時のＦＶＣ（ｍＬ）を固定効果、患者個別の切片及び時間を変量効果とした混合効果反復測定モデル（ＭＭＲＭ）ｃ）グラフィカルアプローチによる閉検定手順を適用して仮説検定の多重性を調整－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表４重要な副次評価項目の臨床イベントａ）が最初に発生するまでの期間に関するハザード比－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤１８ｍｇ群本剤９ｍｇ群プラセボ群例数３９１３９３３９２イベントの発生リスク期間（人・年）４１５．２４１５．６４０５．６イベント発生例数（％）ｂ）９５（２４．３％）１１０（２８．０％）１２２（３１．１％）ＩＬＤの初回急性増悪２６（６．６％）３２（８．１％）４０（１０．２％）呼吸器疾患による初回入院６４（１６．４％）６７（１７．０％）６８（１７．３％）死亡５（１．３％）１１（２．８％）１４（３．６％）プラセボ群に対するハザード比［９５％信頼区間］ｃ）０．７７［０．５９，１．０１］０．８８［０．６８，１．１４］／ａ）重要な副次評価項目：ＩＬＤの初回急性増悪、呼吸器疾患による初回入院、又は死亡のいずれかが最初に発生するまでの期間ｂ）各イベント発生例数は、重要な副次評価項目に該当する初回臨床イベントのみを集計した。ｃ）治療、ベースライン時の抗線維化薬投与、ベースライン時のＨＲＣＴパターン、年齢、ベースライン時の％ＦＶＣ、ベースライン時の％ＤＬＣＯ（ヘモグロビン補正値）を共変量として含めたＣｏｘ比例ハザードモデル。ベースライン時の％ＤＬＣＯが欠測であった８名の被験者が解析から除外された。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本試験の５２週時点における副作用発現割合は、本剤１８ｍｇ群４４．５％（１７４／３９１例）、本剤９ｍｇ群３８．７％（１５２／３９３例）、プラセボ群３２．１％（１２６／３９２例）であった。主な副作用は下痢と体重減少であり、その発現割合は本剤１８ｍｇ群、本剤９ｍｇ群、プラセボ群でそれぞれ２７．１％、２０．９％、１３．０％及び４．４％、２．５％、１．８％であった。投与中止に至った下痢の発現割合は、本剤１８ｍｇ群２．６％（１０／３９１例）、本剤９ｍｇ群１．３％（５／３９３例）、プラセボ群０．５％（２／３９２例）であった。下痢は、ほとんどの患者において軽度から中等度の重症度であり、多くは治療開始後３カ月以内に発生した。１７．３その他１７．３．１ＱＴ間隔に対する影響健康成人４５例を対象に本剤３０ｍｇ及び４８ｍｇ注）を単回経口投与し、本剤のＱＴｃＦ間隔に及ぼす影響をモキシフロキサシン４００ｍｇ陽性対照のＴｈｏｒｏｕｇｈＱＴ試験で検討した。本剤は、ＱＴｃＦ間隔を延長しなかった（外国人データ）。注）承認された用法・用量は、「通常、成人にはネランドミラストとして１回１８ｍｇを１日２回経口投与する。なお、患者の忍容性に応じて、１回９ｍｇ１日２回に減量することができる。」である。