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ソホノスカプセル１０ｍｇ
| 一般名 | パロバロテンカプセル |
|---|---|
| YJコード | 3999069M5029 |
| 剤型・規格 | カプセル剤・１０ｍｇ１カプセル |
| 薬価 | 355689.50円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
進行性骨化性線維異形成症。（効能又は効果に関連する注意）本剤は、骨端線早期閉鎖及び成長鈍化のリスクがあることから、骨端線が閉鎖していない患者に対して本剤の投与を検討する場合は、投与開始前に、Ｘ線検査による骨格成熟度や、標準成長曲線を踏まえた成長段階、思春期の成長段階の評価を行い、成長に対する影響や骨端線部分閉鎖に伴う関節変形の可能性を考慮した上で、本剤の投与による有益性が危険性を上回ると判断される場合のみに投与すること〔１．２、９．７．１、９．７．２、１１．１．２、１７．１．１参照〕。
用法・用量
通常、成人並びに８歳以上の女児及び１０歳以上の男児には、パロバロテンとして次の用量（連続投与）を１日１回食事中又は食直後に経口投与する。フレアアップ発現時には、次の用量（フレアアップ時投与１～４週目）を１日１回４週間、その後、次の用量（フレアアップ時投与５週目以降）を１日１回８週間（８週間経過時点でフレアアップが持続している場合は、フレアアップが消失するまで４週間単位で延長）食事中又は食直後に経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。１）．成人及び骨格が成熟した小児：連続投与５ｍｇ、フレアアップ時投与１～４週目２０ｍｇ、フレアアップ時投与５週目以降１０ｍｇ。２）．骨格が未成熟の小児：①．体重１０ｋｇ以上２０ｋｇ未満：連続投与２．５ｍｇ、フレアアップ時投与１～４週目１０ｍｇ、フレアアップ時投与５週目以降５ｍｇ。②．体重２０ｋｇ以上４０ｋｇ未満：連続投与３ｍｇ、フレアアップ時投与１～４週目１２．５ｍｇ、フレアアップ時投与５週目以降６ｍｇ。③．体重４０ｋｇ以上６０ｋｇ未満：連続投与４ｍｇ、フレアアップ時投与１～４週目１５ｍｇ、フレアアップ時投与５週目以降７．５ｍｇ。④．体重６０ｋｇ以上：連続投与５ｍｇ、フレアアップ時投与１～４週目２０ｍｇ、フレアアップ時投与５週目以降１０ｍｇ。フレアアップ：異所性骨化の原因となる皮下軟部組織に生じる腫脹や腫瘤。（用法及び用量に関連する注意）７．１．手、手関節等のＸ線検査に基づく骨年齢が１２歳未満（女性）又は１４歳未満（男性）の場合に、骨格が未成熟とみなし、投与量を決定すること。７．２．フレアアップ（異所性骨化の原因となる皮下軟部組織に生じる腫脹や腫瘤）の発現時の投与は、フレアアップを示す徴候又はフレアアップを引き起こすリスクの高い外傷等が生じた時点で開始すること。７．３．フレアアップの発現時の投与中に、新たなフレアアップが発現した場合は、フレアアップの発現時の１週目の投与から再度投与すること。７．４．１０ｍｇカプセルとその他の含量のカプセルとの間で生物学的同等性は示されていないため、２０ｍｇを投与する際は１０ｍｇカプセル剤２カプセルを使用すること（また、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ及び１５ｍｇを投与する際は１０ｍｇカプセル剤１カプセルとその他の含量のカプセルを組み合わせて投与すること）〔１６．１．４参照〕。７．５．忍容性が認められない場合は、本剤の減量、休薬又は投与中止を検討すること（減量を行う場合は、次を参考にすること）、減量を行っても忍容性が認められない場合は、再度減量することができるが、３段階を超える減量を要する場合には、投与継続の適否を慎重に検討すること〔１７．１．１参照〕。１）．投与中の用量２０ｍｇ：減量後の用量１５ｍｇ。２）．投与中の用量１５ｍｇ：減量後の用量１２．５ｍｇ。３）．投与中の用量１２．５ｍｇ：減量後の用量１０ｍｇ。４）．投与中の用量１０ｍｇ：減量後の用量７．５ｍｇ。５）．投与中の用量７．５ｍｇ：減量後の用量５ｍｇ。６）．投与中の用量６ｍｇ：減量後の用量４ｍｇ。７）．投与中の用量５ｍｇ：減量後の用量２．５ｍｇ。８）．投与中の用量４ｍｇ：減量後の用量２ｍｇ。９）．投与中の用量３ｍｇ：減量後の用量１．５ｍｇ。１０）．投与中の用量２．５ｍｇ：減量後の用量１ｍｇ。７．６．減量を行った場合でも連続投与に対する忍容性が認められない場合には、フレアアップの発現時の用法・用量に従い、フレアアップ時にのみ投与することができる〔１７．１．２参照〕。７．７．中程度のＣＹＰ３Ａ阻害剤と本剤との併用は避け、代替薬への変更を考慮すること。併用が避けられない場合は、次を参考に本剤の投与量を減量すること〔１０．２、１６．７．３参照〕。１）．成人及び骨格が成熟した小児：連続投与２．５ｍｇ、フレアアップ時投与１～４週目１０ｍｇ、フレアアップ時投与５週目以降５ｍｇ。２）．骨格が未成熟の小児：①．体重１０ｋｇ以上２０ｋｇ未満：連続投与１ｍｇ、フレアアップ時投与１～４週目５ｍｇ、フレアアップ時投与５週目以降２．５ｍｇ。②．体重２０ｋｇ以上４０ｋｇ未満：連続投与１．５ｍｇ、フレアアップ時投与１～４週目６ｍｇ、フレアアップ時投与５週目以降３ｍｇ。③．体重４０ｋｇ以上６０ｋｇ未満：連続投与２ｍｇ、フレアアップ時投与１～４週目７．５ｍｇ、フレアアップ時投与５週目以降４ｍｇ。④．体重６０ｋｇ以上：連続投与２．５ｍｇ、フレアアップ時投与１～４週目１０ｍｇ、フレアアップ時投与５週目以降５ｍｇ。
使用上の注意情報
（警告）１．１．本剤には催奇形性があるので、妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。また、妊娠する可能性のある女性に投与する場合には使用上の注意を厳守すること〔２．１、９．４生殖能を有する者、９．５妊婦の項参照〕。１．２．本剤は骨端線早期閉鎖及び成長鈍化を引き起こす可能性があることから、骨端線が閉鎖していない患者への投与にあたっては、投与の適否を慎重に検討した上で、投与する場合は定期的に骨端線の状態を評価するなど十分に患者の状態を観察すること〔５．効能又は効果に関連する注意の項、９．７．１、９．７．２、１１．１．２、１７．１．１参照〕。（禁忌）２．１．妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔１．１、９．４生殖能を有する者、９．５妊婦の項参照〕。２．２．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．３．ビタミンＡ製剤投与中の患者〔１０．１参照〕。２．４．強いＣＹＰ３Ａ阻害剤投与中（イトラコナゾール、リトナビル含有製剤、クラリスロマイシン含有製剤、ポサコナゾール、ボリコナゾール、エンシトレルビルフマル酸、コビシスタット含有製剤、セリチニブ、ダルナビルエタノール付加物含有製剤、ロナファルニブ）の患者〔１０．１、１６．７．１参照〕。２．５．重度肝機能障害＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｃ＞を有する患者〔９．３．１参照〕。２．６．ビタミンＡ過剰症の患者［ビタミンＡ過剰症が増悪するおそれがある］。（重要な基本的注意）８．１．皮膚乾燥や皮膚剥離等の皮膚障害又は粘膜障害があらわれることがあるので、本剤投与中は、保湿剤等により皮膚を保護することを検討するとともに、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．１参照〕。８．２．骨量減少、骨粗鬆症及び臨床症状を伴わない脊椎骨折があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は骨密度等の骨状態を定期的に観察し、投与継続の適否を検討すること（特に脊椎については定期的にＸ線検査で評価することが望ましい）〔１１．１．３参照〕。８．３．光線過敏症があらわれることがあるので、本剤投与中は、外出時には帽子や衣類等による遮光や日焼け止め効果の高いサンスクリーンの使用により、日光やＵＶ光線の照射を避けるよう患者を指導すること。８．４．うつ病、うつ病増悪、自殺念慮及び自殺行動があらわれることがあるので、本剤投与中は、患者にうつ病の徴候がないか、患者の状態を十分に観察すること〔９．１．１参照〕。８．５．肝機能障害があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。８．６．脂質異常及びそれに伴う膵炎があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に脂質及び膵酵素に関する血液検査を行い、患者の状態を十分に観察すること〔９．１．２参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．うつ病、自殺企図等の精神障害のある患者：症状を増悪させるおそれがある〔８．４参照〕。９．１．２．糖尿病、肥満患者等の脂質異常症素因がある患者〔８．６参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．重度肝機能障害＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｃ＞を有する患者：投与しないこと（本剤の血中濃度が上昇し、副作用が強くあらわれるおそれがあり、重度の肝機能障害を有する患者を対象とした臨床試験は実施していない）〔２．５参照〕。９．３．２．中等度肝機能障害＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｂ＞を有する患者：治療上の有益性が危険性を上回る場合にのみ投与すること、やむを得ず投与する場合には、患者の状態をより慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（本剤の血中濃度が上昇し、副作用が強くあらわれるおそれがあり、中等度の肝機能障害を有する患者を対象とした臨床試験は実施していない）。（生殖能を有する者）妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後１ヵ月間において避妊する必要性並びに適切な避妊法について説明し、次の注意事項について説明すること〔１．１、２．１、９．５妊婦の項参照〕。（１）．妊娠する可能性のある女性には、本剤の投与は次の正常な生理周期の２日又は３日目まで開始しないこと。（２）．妊娠する可能性のある女性には、本剤の投与開始前１週間以内の妊娠検査が陰性であるとの結果を確認すること。（３）．妊娠する可能性のある女性には、本剤の投与期間中は１ヵ月ごとに妊娠検査を実施することが望ましい。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（動物実験（ラット）でレチノイドに典型的な胎仔奇形（口蓋裂、頭蓋骨形態異常、長骨短縮等）が認められている）〔１．１、２．１、９．４生殖能を有する者の項参照〕。（授乳婦）投与中及び投与終了後一定期間は授乳を避けさせること（類似化合物（タミバロテン、エトレチナート）の動物実験（ラット）で、乳汁中への移行が報告されている）。（小児等）９．７．１．骨端線早期閉鎖及び成長鈍化のリスクがあることから、８歳未満の女児及び１０歳未満の男児に対する投与は推奨されない〔１．２、５．効能又は効果に関連する注意の項、９．７．２、１１．１．２参照〕。９．７．２．骨端線が閉鎖していない患者に投与する場合は、本剤の投与を開始する前に、患者及びその保護者に骨端線早期閉鎖及び成長鈍化のリスクを説明すること。また、骨端線が閉鎖していない小児等患者に投与する場合は、本剤を投与中は、患者の骨格が成熟するまで、定期的に骨端線の状態、身長及び関節変形の有無を評価すること（成長鈍化、骨端線早期閉鎖又はその徴候、関節変形が認められた場合は、本剤投与継続の可否を慎重に判断すること）。４歳以上の患者を対象として実施した臨床試験で、８歳未満の女児及び１０歳未満の男児２５例中１４例（５６．０％）、８歳以上１４歳未満の女児及び１０歳以上１４歳未満の男児４２例中１３例（３１．０％）に骨端線早期閉鎖が認められ、また、骨端線閉鎖を伴わない場合でも、成長鈍化傾向が認められている〔１．２、５．効能又は効果に関連する注意の項、９．７．１、１１．１．２参照〕。（相互作用）本剤は、主にＣＹＰ３Ａにより代謝される。１０．１．併用禁忌：１）．ビタミンＡ製剤＜チョコラＡ等＞〔２．３参照〕［ビタミンＡ過剰症の危険性がある（本剤はビタミンＡと同じレチノイドであるため、ビタミンＡと併用すると相加作用をもたらすリスクがある）］。２）．強いＣＹＰ３Ａ阻害剤（イトラコナゾール＜イトリゾール＞、リトナビル含有製剤＜ノービア、カレトラ、パキロビッド＞、クラリスロマイシン含有製剤＜クラリシッド、クラリス、ボノサップ、ラベキュア＞、ポサコナゾール＜ノクサフィル＞、ボリコナゾール＜ブイフェンド＞、エンシトレルビルフマル酸＜ゾコーバ＞、コビシスタット含有製剤＜ゲンボイヤ、シムツーザ、プレジコビックス＞、セリチニブ＜ジカディア＞、ダルナビルエタノール付加物含有製剤＜プリジスタ、シムツーザ、プレジコビックス＞、ロナファルニブ＜ゾキンヴィ＞）〔２．４、１６．７．１参照〕［本剤の血中濃度が上昇し副作用が強くあらわれるおそれがある（本剤の代謝には主にＣＹＰ３Ａが関与しているため、本剤の代謝が阻害され血中濃度が上昇する）］。１０．２．併用注意：１）．グレープフルーツ含有食品［本剤の血中濃度が上昇し副作用が強くあらわれるおそれがあるので、本剤投与中は摂取を避けること（本剤の代謝には主にＣＹＰ３Ａが関与しているため、本剤の代謝が阻害され血中濃度が上昇する可能性がある）］。２）．中程度のＣＹＰ３Ａ阻害剤（フルコナゾール、エリスロマイシン、アプレピタント、ジルチアゼム塩酸塩等）〔７．７、１６．７．３参照〕［本剤の血中濃度が上昇し副作用が強くあらわれるおそれがあるため、併用を避け、代替薬への変更を考慮し、併用が避けられない場合は、本剤の用量を減量すること（本剤の代謝には主にＣＹＰ３Ａが関与しているため、本剤の代謝が阻害され血中濃度が上昇する）］。３）．弱いＣＹＰ３Ａ阻害剤（アトルバスタチン、シメチジン等）［本剤の血中濃度が上昇し副作用が強くあらわれるおそれがあるため、患者の状態を慎重に観察すること（本剤の代謝には主にＣＹＰ３Ａが関与しているため、本剤の代謝が阻害され血中濃度が上昇する可能性がある）］。４）．強いＣＹＰ３Ａ誘導剤又は中程度のＣＹＰ３Ａ誘導剤（カルバマゼピン、フェニトイン、リファンピシン、リファブチン、ボセンタン等）、セイヨウオトギリソウ含有食品〔１６．７．２参照〕［本剤の血中濃度が低下し本剤の有効性が減弱する可能性があるため、併用は避け、代替薬への変更を考慮すること（本剤の代謝には主にＣＹＰ３Ａが関与しているため、本剤の代謝が亢進し血中濃度が低下する）］。５）．弱いＣＹＰ３Ａ誘導剤（モダフィニル等）［本剤の血中濃度が低下し本剤の有効性が減弱するおそれがあるため、患者の状態を慎重に観察すること（本剤の代謝には主にＣＹＰ３Ａが関与しているため、本剤の代謝が亢進し血中濃度が低下する可能性がある）］。６）．テトラサイクリン系抗生物質［良性頭蓋内圧亢進が生じるおそれがある（レチノイドの全身投与との併用で、良性頭蓋内圧亢進（偽性脳腫瘍）との関連性が認められている）］。（過量投与）１３．１．症状本剤はビタミンＡの誘導体であるため、過量投与をした場合、激しい頭痛、悪心・嘔吐、傾眠、易刺激性、そう痒症等のビタミンＡ過剰症の徴候があらわれる可能性がある。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．類似化合物（ベキサロテン）の投与後に皮膚癌（有棘細胞癌及び基底細胞癌）の発現がみられたとの報告がある。１５．１．２．類似化合物（エトレチナート）の長期投与を受けた患者で過骨症を起こすとの報告がある。１５．２．非臨床試験に基づく情報他のレチノイドを用いた非臨床試験においてプロモーター作用が認められたとの報告がある。本剤のがん原性試験は実施されていない。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．重度皮膚障害（頻度不明）〔８．１参照〕。１１．１．２．骨端線早期閉鎖（７．２％）〔１．２、５．効能又は効果に関連する注意の項、９．７．１、９．７．２参照〕。１１．１．３．脊椎骨折（２２．１％）：臨床試験において、ＣＴにより診断された臨床症状を伴わない脊椎骨折が認められている〔８．２参照〕。１１．２．その他の副作用１）．感染症および寄生虫症：（１０％以上）爪囲炎、（１％以上１０％未満）蜂巣炎、結膜炎、皮膚感染。２）．良性、悪性および詳細不明の新生物（嚢胞およびポリープを含む）：（１％以上１０％未満）化膿性肉芽腫。３）．血液およびリンパ系障害：（１％以上１０％未満）貧血。４）．代謝および栄養障害：（１％以上１０％未満）食欲減退、高トリグリセリド血症。５）．精神障害：（１％以上１０％未満）易刺激性、抑うつ気分、自殺念慮。６）．神経系障害：（１０％以上）頭痛、（１％以上１０％未満）痙攣発作。７）．眼障害：（１０％以上）ドライアイ（２６．６％）、（１％以上１０％未満）眼充血、（１％未満）夜盲。８）．血管障害：（１％以上１０％未満）潮紅。９）．呼吸器、胸郭および縦隔障害：（１０％以上）鼻出血。１０）．胃腸障害：（１０％以上）口唇乾燥（５９．０％）、悪心、口唇ひび割れ、口内乾燥、口唇炎、（１％以上１０％未満）嘔吐、下痢、腹痛、胃食道逆流性疾患、（頻度不明）膵炎。１１）．皮膚および皮下組織障害：（１０％以上）皮膚乾燥（７９．９％）、皮膚そう痒症（５６．１％）、脱毛症（４１．７％）、発疹（４１．０％）、紅斑（３４．５％）、皮膚剥脱（３１．７％）、薬疹（２０．１％）、湿疹、皮膚刺激、（１％以上１０％未満）皮膚反応、爪破損、皮膚亀裂、皮膚炎、嵌入爪、皮膚水疱、褥瘡性潰瘍、睫毛眉毛脱落症、蕁麻疹、皮膚脆弱性、顔面腫脹。１２）．筋骨格系および結合組織障害：（１０％以上）四肢痛、関節痛、（１％以上１０％未満）背部痛、関節腫脹。１３）．腎および尿路障害：（１％以上１０％未満）蛋白尿。１４）．一般・全身障害および投与部位の状態：（１％以上１０％未満）疲労、末梢腫脹。１５）．臨床検査：（１０％以上）骨密度減少、（１％以上１０％未満）リパーゼ増加、ＡＬＴ増加。１６）．傷害、中毒および処置合併症：（１０％以上）皮膚擦過傷（２１．６％）、（１％以上１０％未満）サンバーン、足関節部骨折。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ＦＯＰは骨形成タンパク質（ＢＭＰ）Ｉ型受容体であるＡＣＶＲ１の遺伝子変異に起因する疾患であり、ＦＯＰにおけるＨＯ等の症状の発現にはＢＭＰシグナル伝達経路が関与していると考えられている。ＢＭＰシグナルはＡＣＶＲ１の下流のシグナル伝達分子であるＳｍａｄ１／５／８のリン酸化を介して伝達されるが、パロバロテンは、レチノイン酸受容体γ（ＲＡＲγ）作動薬であり、ＲＡＲγを介してＳｍａｄ１／５／８のリン酸化を阻害することで、軟骨細胞の分化を阻害する。１８．２ＨＯ形成阻害作用損傷誘発性ＨＯ及びＦＯＰモデル動物を用いたｉｎｖｉｖｏ試験で、パロバロテンは軟骨形成及びＨＯを阻害した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国際共同第ＩＩＩ相臨床試験（３０１試験）４歳以上注１）のＦＯＰ患者を対象注２）とした単群試験を実施した。用法・用量注３）は、次表の用量（連続投与）を１日１回投与し、フレアアップ発現時注４）には次表の用量（フレアアップ時投与１～４週目）を１日１回４週間、その後次表の用量（フレアアップ時投与５週目以降）を１日１回８週間（８週間経過時点でフレアアップが持続している場合は、フレアアップが消失するまで４週間単位で延長）投与した。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－連続投与フレアアップ時投与１～４週目５週目以降成人及び骨格が成熟※した小児５ｍｇ２０ｍｇ１０ｍｇ骨格が未成熟※の小児体重１０ｋｇ以上２０ｋｇ未満２．５ｍｇ１０ｍｇ５ｍｇ体重２０ｋｇ以上４０ｋｇ未満３ｍｇ１２．５ｍｇ６ｍｇ体重４０ｋｇ以上６０ｋｇ未満４ｍｇ１５ｍｇ７．５ｍｇ体重６０ｋｇ以上５ｍｇ２０ｍｇ１０ｍｇ※：手及び手関節のＸ線検査に基づく骨年齢が１２歳未満（女性）又は１４歳未満（男性）の場合に、骨格が未成熟とみなすこととされた－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－外部対照として自然経過試験を用いた。試験実施中に１４歳未満の患者において骨端線早期閉鎖が認められたことから、１４歳未満の患者に対する投与は中止された。また、有効性の主要評価項目とされた年換算新規異所性骨化（ＨＯ）容積注５）に関して、中間解析において、無益性の基準を満たし、１４歳以上の患者に対する本剤投与は一時中断されたものの、その後再開された。最終解析における、治験実施計画書で主たる解析と規定された解析（新規ＨＯ容積の負の値を０に置換し、新規ＨＯ容積の平方根変換を行うベイズ複合ポアソンモデル）の結果、年換算新規ＨＯ容積は、次表のとおりであった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－経過観察試験（１０１例）本剤群（９７例）年換算新規ＨＯ発現率（／年）平均値±標準誤差（例数）１．５２±０．１７０（１０１）２．０１±０．２４４（９７）比（本剤群／未投与群）の事後中央値［９５％信用区間］ａ）１．３３［１．０７，１．６４］新規ＨＯあたりの容積の平方根変換値（ｍｍ３／２／１０００）平均値±標準誤差（例数）０．０９±０．００７（１０１）０．０６±０．００４（９７）比（本剤群／未投与群）の事後中央値［９５％信用区間］ａ）０．７２［０．６３，０．８２］年換算新規ＨＯ容積の平方根変換値（ｍｍ３／２／１０００／年）平均値±標準誤差（例数）０．１５±０．０１９（１０１）０．１４±０．０２４（９７）比（本剤群／未投与群）の事後中央値［９５％信用区間］ａ）０．９５［０．７４，１．２２］比が０．７未満である確率ａ）０．００８８比が１．０未満である確率ａ）０．６５４３ＨＯ測定が未実施であった評価時点、５０％以上の身体領域においてＨＯ容積が評価不能又は欠測の評価時点は解析から除外された上で、ＨＯ容積が評価不能な身体領域はＨＯ容積を０としてＨＯなしとされた。本剤群では、１４歳未満の治験参加者は骨端線早期閉鎖に伴う本剤投与中止、１４歳以上の治験参加者は中間解析の無益性評価の結果に基づく本剤投与中断までに得られたデータが対象とされた。ａ）性別及び測定時の年齢（１８歳未満、１８歳以上）を調整因子として、新規ＨＯが認められた身体領域数がポアソン分布に従うとして年換算新規ＨＯ発現率を推定し、正規分布を仮定して身体領域で調整した新規ＨＯあたりの容積（ｍｍ３）の平方根変換値／１０００を推定し、年換算新規ＨＯ発現率と新規ＨＯあたりの容積の平方根変換値／１０００の複合分布により年換算新規ＨＯ容積を推定するベイズ複合ポアソンモデルに無情報事前分布を仮定することにより算出－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－また、事後的に実施した追加解析（新規ＨＯ容積の負の値を０に置換せず、平方根変換しない重み付き線形混合効果モデル）の結果は、次表のとおりであった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－経過観察試験本剤群全体集団例数１０１９７平均値±標準誤差（ｃｍ３）（例数）２３．７±４．９（１０１）９．４±３．１（９７）最小二乗平均値［９５％信頼区間］ａ）（ｃｍ３）２０．３［１３．６５，２６．８９］９．４［１．０６，１７．６８］未投与群に対する減少率［９５％信頼区間］ａ）（％）５３．８［１２．３０，９５．２９］成人並びに８歳以上の女児及び１０歳以上の男児例数７９７７平均値±標準誤差（ｃｍ３）（例数）２５．８±６．１（７９）１１．４±３．８（７７）最小二乗平均値［９５％信頼区間］ａ）（ｃｍ３）２１．５［１３．０４，２９．９１］１１．０［０．７２，２１．３５］未投与群に対する減少率［９５％信頼区間］ａ）（％）４８．６［０．０１，９７．２４］ＨＯ測定が未実施であった評価時点、５０％以上の身体領域においてＨＯ容積が評価不能又は欠測の評価時点は解析から除外され、欠測値は補完せずに除外された。本剤群では、１４歳未満の治験参加者は骨端線早期閉鎖に伴う本剤投与中止、１４歳以上の治験参加者は中間解析の無益性評価の結果に基づく本剤投与中断までに得られたデータが対象とされた。ａ）ベースラインのＨＯ容積を年齢で除した値、治療を固定効果とし、共分散構造を分散成分のみとして治験参加者を変量効果とし、治験参加者ごとに経過観察試験と本試験で最も長い観察期間で重み付けした線形混合効果モデルにより算出－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤を投与した８歳以上の女性及び１０歳以上の男性患者８６例中８５例（９８．８％）が副作用を発現した。主な副作用は、皮膚乾燥６０例（６９．８％）、口唇乾燥４２例（４８．８％）、脱毛症３０例（３４．９％）、薬疹２７例（３１．４％）、そう痒症２６例（３０．２％）、発疹１９例（２２．１％）、全身性そう痒症１９例（２２．１％）、皮膚剥脱１９例（２２．１％）、紅斑１８例（２０．９％）、ドライアイ１８例（２０．９％）、爪囲炎１４例（１６．３％）、口唇のひび割れ１３例（１５．１％）、皮膚擦過傷１２例（１４．０％）、関節痛１１例（１２．８％）、骨密度減少１１例（１２．８％）、骨端早期閉鎖１０例（１１．６％）、皮膚刺激１０例（１１．６％）、四肢痛１０例（１１．６％）、皮膚炎９例（１０．５％）、口唇炎９例（１０．５％）であった。［１．２、５．、７．５参照］注１）本剤の用法・用量は、成人並びに８歳以上の女性及び１０歳以上の男性に対してのみ承認されている。注２）主要な有効性解析対象集団はＡＣＶＲ１遺伝子のＲ２０６Ｈ変異を有する患者（日本人症例４例を含む９７例）とされた。注３）忍容性が認められない場合、順次減量することが可能とされた。３８例が有害事象により減量され、参加者ごとの減量回数は最大で３段階であった。注４）フレアアップの可能性がある症状（疼痛、腫脹、発赤、関節可動域の減少、こわばり、熱感等の１つ以上の症状）が認められ、治験担当医師が当該症状についてフレアアップと関連すると判断した場合、又はフレアアップに至る可能性が高い重大な外傷が確認された場合。注５）ＷＢＣＴにより全身（頭部を除く）を９つの身体領域に分けて撮像し、直前の測定時点と比較して新規ＨＯがあると判断された領域（新たなＨＯ病変の出現又は既存のＨＯ病変の増大が認められた領域）ごとに算出された測定時点間のＨＯ容積（新規の病変及び既存の病変の合計）の変化量を「新規ＨＯ容積」と定義し、各領域の「新規ＨＯ容積」の総和を年換算した値が「年換算新規ＨＯ容積」と定義された。なお、ベースライン時点ではいずれの患者においても９つの身体領域すべてでＨＯ容積が測定された。また、新規ＨＯがあると判断されなかった領域のＨＯ容積は、前測定時点と同一とみなすこととされた。１７．１．２海外第ＩＩ相臨床試験（２０２試験パートＢ）ＦＯＰ患者を対象とした海外第ＩＩ相試験において骨格が未成熟注１）な患者に対して、フレアアップ発現時にのみ次表の用量（フレアアップ時投与１～４週目）を１日１回４週間、その後次表の用量（フレアアップ時投与５週目以降）を１日１回８週間（８週間経過時点でフレアアップが持続している場合は、フレアアップが消失するまで４週間単位で延長）投与した注２）。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－フレアアップ時投与１～４週目５週目以降体重２０ｋｇ以上４０ｋｇ未満１２．５ｍｇ６ｍｇ体重４０ｋｇ以上６０ｋｇ未満１５ｍｇ７．５ｍｇ体重６０ｋｇ以上２０ｍｇ１０ｍｇ－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－有効性の評価項目であるフレアアップ発現後１２週時点の新規ＨＯ容積の平均値を事後的に自然経過試験の結果と比較とした結果、本剤フレアアップ時投与群（１２例）で３．０４ｃｍ３、未投与群（自然経過試験、３２例）で９．０８ｃｍ３であった。８歳以上の女性及び１０歳以上の男性で、本剤フレアアップ時投与を受けた患者３２例中３１例（９６．９％）が副作用を発現した。主な副作用は、皮膚乾燥２３例（７１．９％）、そう痒症１７例（５３．１％）、皮膚剥脱１６例（５０．０％）、紅斑１５例（４６．９％）、発疹１４例（４３．８％）、口唇乾燥１４例（４３．８％）、全身性そう痒症１３例（４０．６％）、脱毛症１２例（３７．５％）、擦過傷１２例（３７．５％）、眼乾燥７例（２１．９％）、四肢痛６例（１８．８％）、潮紅６例（１８．８％）、湿疹５例（１５．６％）、鼻出血５例（１５．６％）、状態悪化５例（１５．６％）、水疱４例（１２．５％）、口唇のひび割れ４例（１２．５％）であった。［７．６参照］注１）手／手関節のＸ線検査に基づく骨年齢が１２歳未満（女性）又は１４歳未満（男性）の場合に、骨格が未成熟とみなすこととされた。注２）本剤の承認された用法・用量では、骨格が未成熟な小児に対してフレアアップ発現時以外は、次表の用量で連続投与を１日１回経口投与する。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－連続投与体重１０ｋｇ以上２０ｋｇ未満２．５ｍｇ体重２０ｋｇ以上４０ｋｇ未満３ｍｇ体重４０ｋｇ以上６０ｋｇ未満４ｍｇ体重６０ｋｇ以上５ｍｇ－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－