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オファコルカプセル５０ｍｇ
| 一般名 | コール酸カプセル |
|---|---|
| YJコード | 3999059M1020 |
| 剤型・規格 | カプセル剤・５０ｍｇ１カプセル |
| 薬価 | 12596.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
先天性胆汁酸代謝異常症。（効能又は効果に関連する注意）一次胆汁酸のアミノ酸抱合不全をきたす次の欠損症は本剤の効果は期待できない。１）．ｂｉｌｅａｃｉｄ－ＣｏＡ：ａｍｉｎｏａｃｉｄＮ－ａｃｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ欠損症（ＢＡＡＴ欠損症）は本剤の効果は期待できない。２）．ｂｉｌｅａｃｉｄＣｏＡｌｉｇａｓｅ欠損症（ＳＬＣ２７Ａ５欠損症、ＢＡＣＬ欠損症）は本剤の効果は期待できない。
用法・用量
通常、コール酸として１日量５～１５ｍｇ／ｋｇを１回又は数回に分けて食事中に経口投与する。なお、患者の状態に応じて適宜増減すること。（用法及び用量に関連する注意）７．１．通常、本剤は１日１回又は１日２回に分けて投与するが、乳幼児等で必要な場合には１日３回以上に分けて投与できる。なお、投与の時間帯は原則一定とすること。７．２．定期的に肝機能（ＡＳＴ、ＡＬＴ、γ－ＧＴＰ等）や総胆汁酸濃度等を確認し、用量調整を行うこと（また、必要に応じて、血清又は尿中の胆汁酸分画（コール酸や胆汁酸異常代謝産物を含む）の濃度も確認すること）。７．３．投与量の決定に際しては、次の点も考慮の上で、各患者に対して適切な用量を決定すること。１）．通常は１日投与量として５００ｍｇまでの範囲で用量調整が可能である。１日投与量として５００ｍｇを超える用量を投与する場合には肝機能（ＡＳＴ、ＡＬＴ、γ－ＧＴＰ等）や総胆汁酸濃度等を確認すること。２）．先天性胆汁酸代謝異常症患者に対して１日７５０ｍｇを超える投与経験は報告されていない。
使用上の注意情報
（禁忌）本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．肝機能障害があらわれることがあるので、定期的に肝機能検査を行うこと。また、重度肝機能障害が認められた場合は、本剤の投与を中止すること。８．２．本剤投与により効果が認められない場合には、漫然と投与しないこと。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．家族性４型高脂血症を有する患者：回腸末端部に発現する胆汁酸トランスポーター（ＩＢＡＴ）の発現が低下しているとの報告があり、本剤を含む胆汁酸の取り込みが低下しているおそれがある。（妊婦）治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（妊娠中にコール酸が投与された先天性胆汁酸代謝異常症患者において、正常な出産が認められたとの報告があるが、妊婦に本剤を含むコール酸製剤を投与した経験は限られている）。また、妊娠ヒツジ又はヒツジ胎仔にコール酸を投与した際に早産が、妊娠ハムスターにコール酸を投与した際に肝障害が認められたことが報告されている。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（健康な授乳婦２８例における乳汁中コール酸濃度は、０．８９μｍｏｌ／Ｌ（平均値）であったことが報告されている）。（小児等）新生児を対象とした臨床試験は実施されていない。（高齢者）患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下している）。（相互作用）１０．２．併用注意：１）．フェノバルビタール、プリミドン：①．フェノバルビタール＜フェノバール等＞〔１６．７．１参照〕［肝毒性のある胆汁酸異常代謝産物が増加することで肝トランスアミナーゼの上昇が認められることがあるので、これらの薬剤との併用は、治療上の有益性が危険性を上回る場合のみとすること（フェノバルビタールの投与により健康成人において内因性の一次胆汁酸（コール酸及びケノデオキシコール酸）のプールサイズ及び合成速度を増加させることが報告されている）］。②．フェノバルビタール＜フェノバール等＞、プリミドン〔１６．７．１参照〕［肝毒性のある胆汁酸異常代謝産物が増加することで肝トランスアミナーゼの上昇が認められることがあるので、これらの薬剤との併用は、治療上の有益性が危険性を上回る場合のみとすること（フェノバルビタール、プリミドン（投与後その一部がフェノバルビタールへ代謝される）は、患者においてコレステロールから胆汁酸異常代謝産物の合成を促進する作用を有していると考えられることから、原疾患を悪化させるおそれがある）］。２）．シクロスポリン〔１６．７．２参照〕［投与する場合、総胆汁酸濃度を慎重にモニタリングし、必要に応じて本剤の用量を調整すること（また、必要に応じて血清又は尿中における各胆汁酸（コール酸や胆汁酸異常代謝産物を含む）の濃度も確認すること）（胆汁酸の肝臓取込み及び肝胆汁分泌を阻害することから、本剤の薬物動態を変化させるおそれがある）］。３）．コレスチラミン＜経口＞、コレスチミド＜経口＞［本剤の効果が減弱するおそれがあるため、可能な限り間隔をあけて投与すること（陰イオン交換樹脂であるこれらの薬剤は本剤を吸着するため、本剤の吸収が阻害されるおそれがある）］。４）．制酸剤＜アルミニウム含有＞＜経口＞、水酸化アルミニウムゲル＜経口＞等［本剤の効果が減弱するおそれがあるため、可能な限り間隔をあけて投与すること（アルミニウムを含有する制酸剤は本剤を吸着するため、本剤の吸収が阻害されるおそれがある）］。５）．ウルソデオキシコール酸＜経口＞〔１６．７．３参照〕［本剤及びウルソデオキシコール酸の効果が減弱するおそれがあるため、可能な限り間隔をあけて投与すること（本剤及びウルソデオキシコール酸の吸収が競合するおそれがある）］。６）．エロビキシバット［本剤の効果が減弱するおそれがある（回腸末端部に発現する胆汁酸トランスポーター（ＩＢＡＴ）阻害作用により、本剤の吸収が阻害されるおそれがある）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（保険給付上の注意）本剤は新医薬品であるため、厚生労働省告示第１０７号（平成１８年３月６日付）に基づき、２０２４年５月末日までは、投薬は１回１４日分を限度とされている。（保管上の注意）１～２５℃。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。１１．２．その他の副作用１）．胃腸障害：（頻度不明＊）下痢。２）．肝胆道系障害：（頻度不明＊）胆石症。３）．皮膚および皮下組織障害：（頻度不明＊）皮膚そう痒症。４）．臨床検査：（頻度不明＊）トランスアミナーゼ上昇。５）．代謝および栄養障害：（１％以上）低カルシウム血症。＊）コール酸製剤としての投与経験に基づく。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序先天性胆汁酸代謝異常症の患者では、コレステロールから胆汁酸に代謝されるまでの生合成経路におけるいずれかの酵素の欠損により、胆汁酸の生成まで反応が進まず、毒性の強い中間代謝産物（異常胆汁酸等）が蓄積されることにより肝機能障害が生じる。また、コール酸の不足により、胆汁酸生合成経路の律速酵素であるｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ７α‐ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ（ＣＹＰ７Ａ１）に対する負のフィードバック制御が機能せず、胆汁酸生合成経路が亢進し、異常な中間代謝産物がさらに増加する。本剤の経口投与は、肝臓においてＣＹＰ７Ａ１をダウンレギュレーションさせ、異常な中間代謝産物の産生を抑制する。さらに、胆汁流量を増加させ、異常な中間代謝産物やビリルビン等の肝クリアランスを促進する。また、コール酸の不足により吸収が低下する脂溶性ビタミンと脂肪の吸収を促進する。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内第ＩＩＩ相試験先天性胆汁酸代謝異常症患者４例（Δ４‐３‐ｏｘｏＲ欠損症及び３β‐ＨＳＤ欠損症各２例）を対象に、本剤５～１５ｍｇ／ｋｇ／日（１日投与量として５０ｍｇ～５００ｍｇ）を１日１～２回に分けて食事と共に、７４週間経口投与した。主な有効性の評価項目は表２のとおりであった。なお、４例全例が本剤投与開始前までケノデオキシコール酸による治療を受けていた症例であった。表２尿中及び血清中異常代謝産物並びに肝機能検査値の推移－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－被験者被験者１被験者２被験者３被験者４欠損症Δ４‐３‐ｏｘｏＲ欠損症Δ４‐３‐ｏｘｏＲ欠損症３β‐ＨＳＤ欠損症３β‐ＨＳＤ欠損症尿中異常代謝産物（ｍｍｏｌ／ｍｏｌＣｒ）：主要評価項目ベースライン３．３３２．６５１．８４１３９．４４投与２６週１．５６１８．０６１４．５７７．７２投与７４週３．６１５．１４３．３０１７．８６血清中異常代謝産物（μｍｏｌ／Ｌ）ベースライン０．５００．１８２．３４３６．９９投与２６週０．２０２．１２９．０８１．６９投与７４週１．１２４．０３７．２０１２．７１血清中ＡＳＴ（Ｕ／Ｌ）ベースライン２０２６２８２２８投与２６週２３２７２１５６投与７４週４８２２２０４４血清中ＡＬＴ（Ｕ／Ｌ）ベースライン１０２１３４１９７投与２６週１５１４１８３１投与７４週２６１０１４１４異常代謝産物として、３β‐ＨＳＤ欠損症患者では３β‐ｈｙｄｒｏｘｙ‐Δ５ｂｉｌｅａｃｉｄｓ、Δ４‐３‐ｏｘｏＲ欠損症患者ではΔ４‐３‐ｏｘｏ‐ｂｉｌｅ‐ａｃｉｄｓが測定された－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－認められた副作用は低カルシウム血症１例であった。