ブフェニール錠５００ｍｇ

先発品（後発品なし）

一般名	フェニル酪酸ナトリウム錠
YJコード	3999032F1021
剤型・規格	錠剤・５００ｍｇ１錠
薬価	470.60円
製薬会社
添付文書

添付文書

効能・効果

用法・用量

使用上の
注意情報

副作用

薬効薬理、
臨床成績

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添付文書

効能・効果

尿素サイクル異常症。
＜効能・効果に関連する使用上の注意＞
本剤は新生児期に発症する尿素サイクル異常症患者（出生後２８日以内に発症する完全な尿素サイクル酵素欠損症患者）及び高アンモニア血症の既往を有する遅発型尿素サイクル異常症の患者に適用される。

用法・用量

成人及び体重２０ｋｇ以上の小児にはフェニル酪酸ナトリウムとして１日あたり９．９～１３．０ｇ／㎡（体表面積）を３回～６回に分割し、食事又は栄養補給とともに若しくは食直後に経口投与する。体重２０ｋｇ未満の新生児、乳幼児及び小児にはフェニル酪酸ナトリウムとして１日あたり４５０～６００ｍｇ／ｋｇを３回～６回に分割し、食事又は栄養補給とともに若しくは食直後に経口投与する。
投与は少量より開始し、患者の状態、血中アンモニア濃度、血漿中アミノ酸濃度等を参考に適宜増減する。また、食事制限及び必須アミノ酸補給等の十分な栄養管理の下に投与する。
＜用法・用量に関連する使用上の注意＞
１．本剤の適用患者には食事制限（食品蛋白の摂取制限）及び必須アミノ酸補給等の十分な栄養管理の下に本剤を投与する必要があるので、食事指導を行う。
２．１日あたり２０ｇ以上の投与に関する安全性及び臨床効果は確認されていない。
３．風邪、過激な運動、食事及び便秘等により高アンモニア血症が悪化した場合は適宜増量する。また、高アンモニア血症の急性増悪が認められた場合には他の治療法を検討する。

使用上の注意情報

（禁忌）
本剤の成分に対して過敏症の既往歴のある患者。
（慎重投与）
１．うっ血性心不全、腎不全、浮腫を伴うナトリウム貯留が認められる患者［本剤はナトリウム含量が高いため、疾患を増悪させる恐れがある］。
２．肝機能障害を有する患者。
３．腎機能障害を有する患者［主代謝物であるフェニルアセチルグルタミンは主に腎臓から排泄されるため、蓄積する恐れがある］。
４．先天性β酸化異常を有する患者［代謝遅延により、血漿中のフェニル酪酸濃度が上昇する恐れがある］。
（重要な基本的注意）
１．本剤はナトリウム含量が高いため、うっ血性心不全、腎不全、浮腫を伴うナトリウム貯留が認められる患者に投与する場合は注意する（疾患を悪化させる恐れがある）［５００ｍｇ錠１錠あたり６２ｍｇのナトリウムを含有する］。
２．主代謝物であるフェニルアセチルグルタミンの腎排泄はカリウム尿中消失を誘発する恐れがあるため、本剤投与中は血清中カリウム濃度をモニタリングする。
３．血中アンモニア濃度、血漿中グルタミン濃度等を測定し、治療効果を確認する。
４．本剤投与及び栄養管理により血漿中アミノ酸濃度が低下する可能性があるため、アルギニン濃度、分岐鎖アミノ酸濃度及び血清中蛋白濃度を基準範囲内に維持する。
（妊婦・産婦・授乳婦等への投与）
１．妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与する［妊娠中の投与に関する安全性は確立していない］。
２．授乳婦には投与しないことが望ましいが、やむを得ず投与する場合は授乳を避ける［経口投与後の乳汁中への移行については検討されていない］。
（過量投与）
１．症例：５カ月齢の男児に偶発的に１０ｇ（１３７０ｍｇ／ｋｇ）を単回投与、下痢、神経過敏症、代謝性アシドーシスを呈し、対症療法を施した後４８時間以内に回復した。
２．処置：過量投与時、薬の投与を中止し、必要に応じて処置を施し、症状に応じて、適切な治療の開始を検討する（血液透析あるいは腹膜透析が有用であると考えられる）。
（その他の注意）
妊娠ラットにフェニル酪酸の活性代謝物であるフェニル酢酸の胎仔及び新生仔への影響を検討した結果、フェニル酢酸非抱合体（フェニル酢酸及びフェニルアセチルＣｏＡ）の血漿中濃度が０．５μｍｏｌ／ｍＬを上回った群では、妊娠９～２０日の１２日間持続皮下投与したとき、自然流産及び新生仔早期死亡がみられ、血漿中濃度を０．２５～０．４５μｍｏｌ／ｍＬに維持した群では、ほぼ全ての新生仔が生存したが、体重及び大脳半球重量は通常より有意に低く（いずれもｐ＜０．００１）、全ての同腹仔に学習障害がみられた。一方、２日齢のマウスにフェニル酢酸を２０日間投与した後では、１７％の体重減少が認められ、成長遅延がみられた。
（取り扱い上の注意）
１．自動分包機に適さない（通常の錠剤に比べて柔らかい）。
２．グラシン紙等水分透過性の高い包材に分包して投薬する場合には、気密性の高い容器に入れるなどして湿気を避けて保存する（無包装開放状態で吸湿することが認められている）。
（保管上の注意）
気密容器、開栓後は防湿に留意する。

副作用

国内第１／２相試験における副作用の発現率は４５．５％（５／１１例）であった。発現した副作用は、高アンモニア血症（４例［３６．４％］）、脱毛症（３例［２７．３％］）、アミノ酸濃度減少、人格変化、運動失調、頭痛、腹部不快感、悪心、流涎過多、肝機能障害、発疹（各１例［９．１％］）であった。また、国内臨床研究では、６例中４例に副作用として分岐鎖アミノ酸の低下が認められた（承認時）。
海外第３相試験において、総投与症例数２０８例のうち安全性の評価が可能であった１８３例中、副作用は３４例（１８．６％）に５４件報告された。全体で２例以上の副作用は、月経障害（１０例［５．５％］）、体臭（７例［３．８％］）、無月経（５例［２．７％］）、体重増加（４例［２．２％］）、嘔吐（３例［１．６％］）、味覚倒錯、肺炎（各２例［１．１％］）であった。
海外において認められた副作用
１．内分泌系：（１～１０％未満）体重増加、（１％未満）肥満、（頻度不明）食欲増進。
２．精神神経系：（１％未満）頭痛、（頻度不明）灼熱感、協調運動異常、構語障害、脳症、嗜眠、末梢性ニューロパチー、食欲減退、眩暈、悪寒。
３．消化器系：（１～１０％未満）嘔吐、（１％未満）悪心、膵炎、腹痛、（頻度不明）下痢、嚥下障害、胃炎、食道痛、口腔内不快感、逆流性食道炎。
４．皮膚：（１％未満）毛髪障害、（頻度不明）紅斑、発疹、末梢性浮腫。
５．感覚器：（１～１０％未満）味覚倒錯、（１％未満）脊椎固定、腱障害、背部痛。
６．血液：（１％未満）斑状出血、（頻度不明）汎血球減少症、アシドーシス、低カリウム血症。
７．呼吸器：（１～１０％未満）肺炎、（１％未満）鼻炎。
８．泌尿・生殖器：（１～１０％未満）月経障害、無月経、（１％未満）失禁、（頻度不明）急性腎不全。
９．その他：（１～１０％未満）体臭、（１％未満）感染、薬物相互作用、（頻度不明）紅痛症、脱水。

薬効薬理、臨床成績

薬効薬理

尿素サイクル異常症患者では残余窒素の尿素としての排泄が不十分となることにより高アンモニア血症を呈する。フェニル酪酸ナトリウムは、ヒト生体内でβ酸化により速やかにフェニル酢酸に代謝されてグルタミンと結合し、フェニルアセチルグルタミンとして尿中に排泄される。αケトグルタル酸からグルタミン酸を経てグルタミンが生合成される過程で、アンモニア２分子が取り込まれるため、フェニル酪酸ナトリウム１分子により残余窒素２原子が排泄される。

臨床成績

１．国内成績（第Ｉ／ＩＩ相試験）
国内の第Ｉ／ＩＩ相試験としてオルニチントランスカルバミラーゼ欠損症９例、アルギニノコハク酸合成酵素欠損症１例、及びカルバミルリン酸合成酵素欠損症１例を対象にフェニル酪酸ナトリウムを３ヶ月以上投与した結果、高アンモニア血症は治験開始後に１１例中７例で合計１６回発現した。このうち、血中アンモニア濃度が２００μｇ／ｄＬを超えたのは６例で１１回、３００μｇ／ｄＬを超えたのは３例で３回であった。１１例中４例では、治験薬投与開始後に高アンモニア血症の発現は認められなかった。これらの高アンモニア血症はいずれも回復した。
２．国内成績（臨床研究）
国内臨床研究において、オルニチントランスカルバミラーゼ欠損症６例（新生児発症型１例、遅発型５例）にフェニル酪酸ナトリウムを１２ヶ月投与した結果、服薬コンプライアンスを保つことが困難な１例を除き、血中アンモニアのコントロールに有用で、ほとんどの症例で摂取蛋白量の増加が示された。
３．外国成績（第ＩＩＩ相試験）
有効性の評価対象１８３例（オルニチントランスカルバミラーゼ欠損症１２２例、アルギニノコハク酸合成酵素欠損症３９例及びカルバミルリン酸合成酵素欠損症２２例）中１３９例が生存し、全体の生存率は約７６％であった。高アンモニア血症は２９％の被験者で発症しなかった。血漿中のアンモニア濃度の測定値のうち６１．２％は検査施設の基準範囲内であった。また、６％は基準範囲値上限の２倍以上高かった。