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アジョビ皮下注２２５ｍｇオートインジェクター
| 一般名 | フレマネズマブ（遺伝子組換え）キット（２） |
|---|---|
| YJコード | 1190407G2020 |
| 剤型・規格 | キット類・２２５ｍｇ１．５ｍＬ１キット |
| 薬価 | 39090.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
片頭痛発作の発症抑制。（効能又は効果に関連する注意）５．１．十分な診察を実施し、前兆のある又は前兆のない片頭痛の発作が月に複数回以上発現している、又は慢性片頭痛であることを確認した上で本剤の適用を考慮すること。５．２．最新のガイドライン等を参考に、非薬物療法、片頭痛発作の急性期治療等を適切に行っても日常生活に支障をきたしている患者にのみ投与すること。
用法・用量
通常、成人にはフレマネズマブ（遺伝子組換え）として４週間に１回２２５ｍｇを皮下投与する、又は１２週間に１回６７５ｍｇを皮下投与する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．４週間に１回の投与から１２週間に１回の投与に変更、又は１２週間に１回の投与から４週間に１回の投与に変更する場合、変更後の初回投与は、変更前の次回投与予定日に行うこと。７．２．本剤投与中は症状の経過を十分に観察し、４週間に１回投与の場合は本剤投与開始後３箇月、１２週間に１回投与の場合は本剤投与開始後６箇月を目安に治療上の有益性を評価して症状の改善が認められない場合には、本剤の投与中止を考慮すること。またその後も定期的に投与継続の要否について検討し、頭痛発作発現の消失・軽減等により日常生活に支障をきたさなくなった場合には、本剤の投与中止を考慮すること。
使用上の注意情報
（禁忌）本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．本剤は、片頭痛の治療に関する十分な知識及び経験を有する医師のもとで使用すること。８．２．本剤は発現した頭痛発作を緩解する薬剤ではないので、本剤投与中に頭痛発作が発現した場合には必要に応じて頭痛発作治療薬を頓用させること。投与前にこのことを患者に十分に説明しておくこと。８．３．本剤の自己投与にあたっては、次の点に留意すること。・自己投与は４週間に１回２２５ｍｇ投与の場合のみとすること。・本剤の投与開始にあたっては、医療施設において、必ず医師によるか、医師の直接の監督のもとで投与を行うこと。・自己投与の適用については、その妥当性を慎重に検討し、十分な教育訓練を実施したのち、本剤投与による危険性と対処法について患者が理解し、患者自ら確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導のもとで実施すること。・自己投与適用後、本剤による副作用が疑われる場合や自己投与の継続が困難な状況となる可能性がある場合には、直ちに自己投与を中止させ、医師の管理下で慎重に観察するなど適切な処置を行うこと。・自己投与を適用する場合は、使用済みのオートインジェクターを再使用しないように患者に注意を促し、安全な廃棄方法について指導を徹底すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（ヒトＩｇＧは胎盤を通過するので、本剤は母体から胎児へ移行する可能性がある）。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（本剤のヒト乳汁中への移行は不明であるが、ヒトＩｇＧは乳汁中に移行するので、本剤も移行する可能性がある）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（適用上の注意）１４．１．薬剤投与前の注意１４．１．１．投与前３０分程度、直射日光を避け、室温に戻してから使用すること。１４．１．２．溶液が白濁、着色又は微粒子の混入がみられた場合には使用しないこと。１４．１．３．振とうしないこと。１４．２．薬剤投与時の注意１４．２．１．本剤は皮下にのみ投与すること。１４．２．２．注射部位は原則として上腕部、腹部又は大腿部とし、皮膚が敏感なところ、圧痛・挫傷・発赤・硬化している部位への注射は避けること。また、複数本注射する場合には、同一箇所に続けて投与しないこと。１４．２．３．本剤は１回で全量を使用し、再使用はしないこと。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報臨床試験において、２４７５例中５７例（２．３％）に本剤に対する抗体産生が認められ、そのうち３０例（１．２％）に中和抗体産生が認められた。（取扱い上の注意）２０．１．凍結を避けて保存すること。冷蔵庫（２～８℃）から取り出した後は、室温で保存し７日以内に使用すること。２０．２．外箱開封後は遮光して保存すること。（保管上の注意）２～８℃で保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．重篤な過敏症反応（頻度不明）：アナフィラキシー、血管浮腫、蕁麻疹等があらわれることがある。１１．２．その他の副作用１）．過敏症：（１％未満）そう痒、発疹、蕁麻疹、（頻度不明）薬物過敏症、腫脹。２）．注射部位：（１％以上）注射部位疼痛（２１．９％）、注射部位硬結（１９．３％）、注射部位紅斑（１７．７％）、注射部位反応（そう痒感、発疹等）。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序フレマネズマブは、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）に選択的に結合し、２つのアイソフォーム（α‐及びβ‐ＣＧＲＰ）のＣＧＲＰ受容体への結合を阻害するヒト化モノクローナル抗体であり、ＣＧＲＰに高い親和性（α‐ＣＧＲＰ：ＫＤ＝１５９ｐＭ、β‐ＣＧＲＰ：ＫＤ＝１１２ｐＭ）と選択性を有し、ＣＧＲＰ関連ペプチド（アミリン、カルシトニン及びインテルメジン）には結合しない。アドレノメデュリンとは一過性の弱い相互作用が認められた（この親和性はＣＧＲＰと比較して約２０，０００倍以上弱い）。片頭痛患者では発作時に血漿中ＣＧＲＰ濃度が上昇していること、また片頭痛患者にＣＧＲＰを投与すると片頭痛発作を誘発することから、フレマネズマブはＣＧＲＰ活性の阻害作用により、片頭痛発作の発症を抑制すると考えられる。１８．２血流量増加阻害作用フレマネズマブは、カニクイザルへの単回静脈内投与により、皮膚へのカプサイシン塗布による血流量増加を抑制した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国際共同第ＩＩ／ＩＩＩ相試験（１）反復性片頭痛反復性片頭痛患者（４週間当たりの頭痛日数が６日以上１４日以下かつ片頭痛日数が４日以上）（３５６例、国内症例３０１例を含む）を対象とした１２週間のプラセボ対照二重盲検比較試験において、フレマネズマブ２２５ｍｇを４週間に１回又はフレマネズマブ６７５ｍｇを１２週間に１回皮下投与した。主要評価項目であるベースラインから初回投与後１２週での４週間当たりの片頭痛日数の変化量は、プラセボ群と比べフレマネズマブ両群で有意に減少した（表１７‐１）。表１７‐１ベースラインから初回投与後１２週での４週間当たりの片頭痛日数の変化量－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群ベースライン投与後１２週の４週間当たり変化量ａ）プラセボ群との差ａ）例数平均値±標準偏差例数平均値±標準偏差最小二乗平均値±標準誤差群間差［９５％信頼区間］ｐ値プラセボ群１１６９．０±２．８１１６８．２±３．７－１．０２±０．３８－フレマネズマブ２２５ｍｇ／４週群１２１８．６±２．５１２１４．９±３．０－４．００±０．３７－２．９８［－３．７４、－２．２３］ｐ＜０．０００１フレマネズマブ６７５ｍｇ／１２週群１１７８．８±２．５１１７５．０±３．３－４．０２±０．３８－３．００［－３．７６、－２．２４］ｐ＜０．０００１ａ）投与群、性別、国及びベースラインでの予防薬使用の有無を固定効果、ベースラインでの片頭痛日数及び片頭痛発症後年数を共変量とした共分散分析－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は、フレマネズマブ２２５ｍｇ／４週群で１２１例中３２例（２６．４％）、フレマネズマブ６７５ｍｇ／１２週群で１１８例中３７例（３１．４％）であった。主な副作用は、フレマネズマブ２２５ｍｇ／４週群では注射部位紅斑１９例（１５．７％）、注射部位硬結１７例（１４．０％）、注射部位疼痛１０例（８．３％）、注射部位そう痒感７例（５．８％）及び注射部位腫脹４例（３．３％）、フレマネズマブ６７５ｍｇ／１２週群では注射部位疼痛１６例（１３．６％）、注射部位硬結１４例（１１．９％）、注射部位紅斑１４例（１１．９％）、注射部位出血３例（２．５％）、注射部位そう痒感２例（１．７％）及び注射部位腫脹２例（１．７％）であった。（２）慢性片頭痛慢性片頭痛患者（４週間当たりの頭痛日数が１５日以上かつ片頭痛日数が８日以上）（５６９例、国内症例４７９例を含む）を対象とした１２週間のプラセボ対照二重盲検比較試験において、フレマネズマブ２２５ｍｇ（初回のみ６７５ｍｇ注））を４週間に１回又はフレマネズマブ６７５ｍｇを１２週間に１回皮下投与した。主要評価項目であるベースラインから初回投与後１２週での４週間当たりの中等度以上の頭痛日数の変化量は、プラセボ群と比べフレマネズマブ両群で有意に減少した（表１７‐２）。表１７‐２ベースラインから初回投与後１２週での４週間当たりの中等度以上の頭痛日数の変化量－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群ベースライン投与後１２週の４週間当たり変化量ａ）プラセボ群との差ａ）例数平均値±標準偏差例数平均値±標準偏差最小二乗平均値±標準誤差群間差［９５％信頼区間］ｐ値プラセボ群１９０１３．５±５．０１９０１１．２±５．４－２．４５±０．４３－フレマネズマブ２２５ｍｇ／４週群ｂ）１８７１３．２±５．４１８７９．３±５．９－４．１２±０．４３－１．６７［－２．５４、－０．８０］ｐ＝０．０００２フレマネズマブ６７５ｍｇ／１２週群１８９１３．４±５．４１８９９．５±６．０－４．１４±０．４３－１．６９［－２．５５、－０．８２］ｐ＝０．０００１ａ）投与群、性別、国及びベースラインでの予防薬使用の有無を固定効果、ベースラインでの中等度以上の頭痛日数及び片頭痛発症後年数を共変量とした共分散分析ｂ）初回のみ６７５ｍｇを投与－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は、フレマネズマブ２２５ｍｇ／４週（初回のみ６７５ｍｇ）群で１８８例中５５例（２９．３％）、フレマネズマブ６７５ｍｇ／１２週群で１９０例中６１例（３２．１％）であった。主な副作用は、フレマネズマブ２２５ｍｇ／４週（初回のみ６７５ｍｇ）群では注射部位硬結３２例（１７．０％）、注射部位紅斑２９例（１５．４％）、注射部位疼痛１４例（７．４％）、注射部位そう痒感１０例（５．３％）及び注射部位腫脹３例（１．６％）、フレマネズマブ６７５ｍｇ／１２週群では注射部位疼痛２４例（１２．６％）、注射部位硬結２３例（１２．１％）、注射部位紅斑２３例（１２．１％）、注射部位そう痒感３例（１．６％）及び注射部位出血３例（１．６％）であった。１７．１．２国際共同第ＩＩＩ相試験（１）反復性片頭痛反復性片頭痛患者（４週間当たりの頭痛日数が６日以上１４日以下かつ片頭痛日数が４日以上）（８７４例、国内症例７５例を含む）を対象とした１２週間のプラセボ対照二重盲検比較試験において、フレマネズマブ２２５ｍｇを４週間に１回又はフレマネズマブ６７５ｍｇを１２週間に１回皮下投与した。主要評価項目であるベースラインから初回投与後１２週での４週間当たりの片頭痛日数の変化量は、プラセボ群と比べフレマネズマブ両群で有意に減少した（表１７‐３）。表１７‐３ベースラインから初回投与後１２週での４週間当たりの片頭痛日数の変化量－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群ベースライン投与後１２週の４週間当たり変化量ａ）プラセボ群との差ａ）例数平均値±標準偏差例数平均値±標準偏差最小二乗平均値±標準誤差群間差［９５％信頼区間］ｐ値ｂ）プラセボ群２９０９．１±２．７２９０６．５±３．７－２．２０±０．２４－フレマネズマブ２２５ｍｇ／４週群２８７８．９±２．６２８７４．９±３．７－３．６６±０．２５－１．４７［－２．０１、－０．９３］ｐ＜０．０００１フレマネズマブ６７５ｍｇ／１２週群２８８９．２±２．６２８８５．３±４．０－３．４５±０．２５－１．２５［－１．７９、－０．７２］ｐ＜０．０００１ａ）投与群、性別、地域及びベースライン時の片頭痛予防薬使用の有無を固定効果、ベースラインでの片頭痛日数及び片頭痛発症後年数を共変量とした共分散分析ｂ）Ｗｉｌｃｏｘｏｎｒａｎｋ‐ｓｕｍ検定（共分散分析による残差の正規性についてＳｈａｐｉｒｏ‐Ｗｉｌｋ検定で有意（ｐ＜０．０００１）であったため、事前の規定に従いＷｉｌｃｏｘｏｎｒａｎｋ‐ｓｕｍ検定を主要な解析とした）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は、フレマネズマブ２２５ｍｇ／４週群で２９０例中１３８例（４７．６％）、フレマネズマブ６７５ｍｇ／１２週群で２９１例中１３７例（４７．１％）であった。主な副作用は、フレマネズマブ２２５ｍｇ／４週群では注射部位疼痛８５例（２９．３％）、注射部位硬結７１例（２４．５％）、注射部位紅斑５１例（１７．６％）、注射部位そう痒感４例（１．４％）、注射部位出血３例（１．０％）、注射部位腫脹３例（１．０％）及び注射部位発疹３例（１．０％）、フレマネズマブ６７５ｍｇ／１２週群では注射部位疼痛８３例（２８．５％）、注射部位硬結５７例（１９．６％）、注射部位紅斑５５例（１８．９％）、注射部位出血９例（３．１％）及び悪心５例（１．７％）であった。（２）慢性片頭痛慢性片頭痛患者（４週間当たりの頭痛日数が１５日以上かつ片頭痛日数が８日以上）（１，１３０例、国内症例１０９例を含む）を対象とした１２週間のプラセボ対照二重盲検比較試験において、フレマネズマブ２２５ｍｇ（初回のみ６７５ｍｇ注））を４週間に１回又はフレマネズマブ６７５ｍｇを１２週間に１回皮下投与した。主要評価項目であるベースラインから初回投与後１２週での４週間当たりの中等度以上の頭痛日数の変化量は、プラセボ群と比べフレマネズマブ両群で有意に減少した（表１７‐４）。表１７‐４ベースラインから初回投与後１２週での４週間当たりの中等度以上の頭痛日数の変化量－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群ベースライン投与後１２週の４週間当たり変化量ａ）プラセボ群との差ａ）例数平均値±標準偏差例数平均値±標準偏差最小二乗平均値±標準誤差群間差［９５％信頼区間］ｐ値ｂ）プラセボ群３７１１３．３±５．８３７１１０．４±６．４－２．４６±０．３１－フレマネズマブ２２５ｍｇ／４週群ｃ）３７５１２．８±５．８３７５８．０±６．３－４．５６±０．３０－２．１１［－２．７６、－１．４５］ｐ＜０．０００１フレマネズマブ６７５ｍｇ／１２週群３７５１３．２±５．５３７５８．５±６．３－４．２６±０．３１－１．８１［－２．４６、－１．１５］ｐ＜０．０００１ａ）投与群、性別、地域及びベースライン時の片頭痛予防薬使用の有無を固定効果、ベースラインでの中等度以上の頭痛日数及び片頭痛発症後年数を共変量とした共分散分析ｂ）Ｗｉｌｃｏｘｏｎｒａｎｋ‐ｓｕｍ検定（共分散分析による残差の正規性についてＳｈａｐｉｒｏ‐Ｗｉｌｋ検定で有意（ｐ＝０．００６３）であったため、事前の規定に従いＷｉｌｃｏｘｏｎｒａｎｋ‐ｓｕｍ検定を主要な解析とした）ｃ）初回のみ６７５ｍｇを投与－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は、フレマネズマブ２２５ｍｇ／４週（初回のみ６７５ｍｇ）群で３７９例中１９４例（５１．２％）、フレマネズマブ６７５ｍｇ／１２週群で３７６例中１８６例（４９．５％）であった。主な副作用は、フレマネズマブ２２５ｍｇ／４週（初回のみ６７５ｍｇ）群では注射部位疼痛８９例（２３．５％）、注射部位硬結８９例（２３．５％）、注射部位紅斑７２例（１９．０％）、注射部位出血８例（２．１％）、注射部位そう痒感８例（２．１％）及び浮動性めまい６例（１．６％）、フレマネズマブ６７５ｍｇ／１２週群では注射部位疼痛１０６例（２８．２％）、注射部位紅斑８０例（２１．３％）、注射部位硬結７３例（１９．４％）、注射部位出血７例（１．９％）及び浮動性めまい７例（１．９％）であった。１７．１．３国際共同長期投与試験片頭痛患者（反復性片頭痛：１６例、慢性片頭痛：３４例、全例国内症例）を対象とした５２週間の非盲検長期投与試験において、フレマネズマブ２２５ｍｇ（慢性片頭痛は初回のみ６７５ｍｇ注））を４週間に１回、計１３回又はフレマネズマブ６７５ｍｇを１２週間に１回計５回皮下投与した時、片頭痛日数の推移は表１７‐５のとおりであった。表１７‐５片頭痛日数の推移－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ベースライン１箇月後３箇月後６箇月後１２箇月後１３．９±５．５日（５０）９．８±６．６日（５０）１１．８±７．１日（５０）１１．０±６．４日（４７）１０．５±６．６日（４５）（平均値±標準偏差（例数））－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は５０例中１７例（３４．０％）であり、主な副作用は、注射部位紅斑１２例（２４．０％）、注射部位硬結５例（１０．０％）、注射部位疼痛４例（８．０％）、注射部位そう痒感３例（６．０％）及び注射部位腫脹２例（４．０％）であった。注）本剤の承認された用法及び用量は、４週間に１回２２５ｍｇ、又は１２週間に１回６７５ｍｇの皮下投与である。