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エブリスディ錠５ｍｇ
| 一般名 | リスジプラム錠 |
|---|---|
| YJコード | 1190029F1021 |
| 剤型・規格 | 錠剤・５ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 73831.90円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
脊髄性筋萎縮症。（効能又は効果に関連する注意）５．１．遺伝子検査により、ＳＭＮ１遺伝子の欠失又は変異を有し、ＳＭＮ２遺伝子のコピー数が１以上であることが確認された患者に投与すること。５．２．ＳＭＮ２遺伝子のコピー数が１の患者及びＳＭＮ２遺伝子のコピー数が５以上の患者における有効性及び安全性は確立していないので、これらの患者に投与する場合には、本剤投与のリスクとベネフィットを考慮した上で投与を開始し、患者の状態を慎重に観察すること。５．３．ＳＭＮ２遺伝子のコピー数が４以上の臨床所見が発現する前の患者については、無治療経過観察の選択肢についても十分検討し、本剤投与のリスクとベネフィットを考慮した上で投与の必要性を判断すること。５．４．永続的な人工呼吸が導入された患者における有効性及び安全性は確立していないので、これらの患者に投与する場合には、患者の状態を慎重に観察し、定期的に有効性を評価し投与継続の可否を判断し、効果が認められない場合には投与を中止すること。５．５．早産児に対する有効性及び安全性は確立していない（１型脊髄性筋萎縮症患者を対象とした臨床試験は生後２カ月以上の正期産児を対象に実施され、薬物動態、有効性及び安全性が検討された、遺伝子検査により発症が予測される脊髄性筋萎縮症患者を対象とした臨床試験は生後６週までの正期産児を対象に実施され、薬物動態、有効性及び安全性が検討された）〔９．７．１、９．７．２、１７．１．１、１７．１．３参照〕。
用法・用量
通常、２歳以上かつ体重２０ｋｇ以上の患者にはリスジプラムとして、５ｍｇを１日１回食後に経口投与する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．本剤と脊髄性筋萎縮症に対する他剤の併用について安全性及び有効性は確立していないので併用を避けること。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．本剤の投与は、脊髄性筋萎縮症の診断及び治療に十分な知識・経験を持つ医師のもとで行うこと。（特定の背景を有する患者に関する注意）（肝機能障害患者）９．３．１．重度肝機能障害＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｃ＞のある患者：リスジプラムの血中濃度が上昇するおそれがある（当該患者は臨床試験では除外されている）〔１６．６．１参照〕。（生殖能を有する者）９．４．１．妊娠可能な女性：本剤投与開始前に妊娠していないことを確認し、妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後少なくとも１カ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること（動物実験で胚胎仔毒性が報告されている）〔９．５妊婦の項参照〕。９．４．２．パートナーが妊娠する可能性のある男性：パートナーの妊娠を希望する場合は休薬し、パートナーが妊娠する可能性のある男性には、本剤投与中及び最終投与後又は休薬後の少なくとも４カ月間においてバリア法（コンドーム）を用いて避妊する必要性について説明すること（動物実験（ラット及びカニクイザル）で雄の生殖器官における可逆的な所見（可逆的な精子変性、可逆的な精子数減少、可逆的な精子運動能力低下）が報告されており、また、遺伝毒性試験で小核誘発作用が認められている）〔１５．２．２参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、投与しないことが望ましいが、妊婦に対して本剤を投与する必要がある場合には、胎児に対する潜在的なリスクについて明確に説明すること（動物実験において胎盤通過性（ラット）が認められ、臨床用量の３倍を超える曝露量で妊娠期間延長（ラット）、臨床用量の５倍を超える曝露量で胎仔重量低値及び胎仔骨格変異（ラット）、臨床用量の１８倍を超える曝露量で胎仔形態異常（胎仔水頭症）及び胎仔内臓変異（ウサギ）が認められている。なお、ウサギにおける水頭症は、予備試験では臨床用量の３倍を超える曝露量で認められている）〔９．４．１参照〕。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で乳汁移行が認められている）。（小児等）９．７．１．早産児を対象とした臨床試験は実施していない〔５．５、１７．１．１、１７．１．３参照〕。９．７．２．早産児では血中濃度が上昇するおそれがある（ヒト肝ミクロソームを用いた試験において、年齢区分ごとのＣＹＰ３Ａ４及びＦＭＯ３活性並びにリスジプラムの代謝能は０～６カ月児由来のミクロソームで最も低く、６カ月～２歳児で増加し、２～６歳児ではさらに増加を示した）〔５．５参照〕。（適用上の注意）１４．２．薬剤交付時の注意１４．２．１．患者又は保護者等に対し次の点に注意するよう指導すること。・調合乳又は母乳に混合しないこと。・本剤は１日１回できるだけ同じ時刻に服用する（服用予定時刻に服用できなかった場合は、服用予定時刻から６時間以内であれば可能な限り速やかに服用し、６時間を超えた場合は翌日の服用予定時刻に１回分の用量を服用する）。・本剤を服用後に吐き出した場合は、追加で服用せず、翌日の服用予定時刻に１回分の用量を服用すること。・用量の変更は医師の指示に従うこと。１４．２．３．患者又は保護者等に対し次の点に注意するよう指導すること。・ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。・錠剤を噛んだり砕いたりしないこと。１４．３．薬剤投与時の注意１４．３．２．経鼻又は胃瘻チューブを介して投与しないこと。（その他の注意）１５．２．非臨床試験に基づく情報１５．２．１．カニクイザル慢性毒性試験において、臨床用量の２倍を超える曝露量で非可逆的な網膜視細胞変性が認められた。１５．２．２．遺伝毒性試験で小核誘発作用が認められたが、遺伝子突然変異誘発性及びＤＮＡ傷害性は認められなかった〔９．４．２参照〕。１５．２．３．ｒａｓＨ２トランスジェニックマウスにおいて、臨床用量の７倍を超える曝露量で発がん性は認められなかった。ラットにおいては、２年間がん原性試験において臨床曝露量の４倍に相当する用量を投与した群で包皮腺悪性腫瘍及び陰核腺悪性腫瘍（いずれもヒトにおいて該当する器官は存在しない）が認められたが、他の皮脂腺又は重層扁平上皮で構成される組織・器官には、腫瘍は認められなかった。なお、１４Ｃ標識リスジプラムを単回経口投与した白色ラットの分布試験において、投与後２時間での包皮腺及び陰核腺における組織中放射能濃度は、血漿中放射能濃度のそれぞれ約３０倍及び約５０倍であった。（取扱い上の注意）２０．３．湿気を避けて保存すること（ＰＴＰ包装のまま保存すること）。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．２．その他の副作用１）．感染症：（３％未満）上気道感染。２）．消化器：（頻度不明）下痢、口腔内潰瘍形成。３）．皮膚：（３％以上）発疹、（３％未満）皮膚変色。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序リスジプラムはＳＭＮ２ｍＲＮＡの選択的スプライシングを特異的に修飾して機能性ＳＭＮタンパクの産生量を増加させる。１８．２ＳＭＮ２スプライシング修飾作用１８．２．１リスジプラムは、ｉｎｖｉｔｒｏにおいて、ＳＭＡＩＩ型患者由来線維芽細胞及び健康被験者由来全血細胞におけるＳＭＮ２ｐｒｅ‐ｍＲＮＡの選択的スプライシングを、エクソン７を欠いたＳＭＮ２Δ７ｍＲＮＡの産生からエクソン７を含んだ完全長ＳＭＮ２ｍＲＮＡを産生する方向へシフトさせた。さらに、リスジプラムは、ＳＭＡＩＩ型患者由来線維芽細胞及びＳＭＡＩＩ型患者のｉＰＳ細胞より誘導した運動神経細胞においてＳＭＮタンパク量を増加させた。１８．２．２リスジプラムは、内因性Ｓｍｎ１を遺伝的に欠損させ全長及びエクソン７欠失のヒトＳＭＮ２を導入することで重篤な神経筋機能の異常を呈し生存期間が生後３週間以下であるＳＭＡモデルマウスにおいて、用量依存的に脳及び筋肉のＳＭＮタンパク量を増加させた。また、リスジプラムは、モデルマウスの神経筋接合部の脱神経及び筋萎縮を抑制するとともに運動機能の保護作用を示し、生存期間の中央値が６カ月を超えるまで延長させた。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国際共同第ＩＩ／ＩＩＩ相試験（Ｉ型脊髄性筋萎縮症、ＦＩＲＥＦＩＳＨ試験）本試験は、用量設定を目的としたパート１と検証を目的としたパート２で構成される多施設共同非盲検試験である。パート２では、正期産で生まれ、生後３カ月以前に臨床症状を認めた生後２カ月以上７カ月以下のＩ型脊髄性筋萎縮症患者４１例（うち日本人１例、ＳＭＮ２遺伝子のコピー数は全例２コピー、登録時体重は４．１～１０．６ｋｇ）を対象に、本剤（リスジプラムとして生後２カ月以上３カ月未満は０．０４ｍｇ／ｋｇ、生後３カ月以上５カ月未満は０．０８ｍｇ／ｋｇ、生後５カ月以上は０．２ｍｇ／ｋｇ）注１）を１日１回経口投与注２）により開始し、患者集団全体で目標曝露量注３）を達成するよう、各患者の薬物動態データを確認した上で０．２ｍｇ／ｋｇ（２歳未満）又は０．２５ｍｇ／ｋｇ（２歳以上）まで漸増されたときの有効性及び安全性を検討した。パート２において、主要評価項目である１２カ月後のＢａｙｌｅｙＳｃａｌｅｓｏｆＩｎｆａｎｔａｎｄＴｏｄｄｌｅｒＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ‐ＴｈｉｒｄＥｄｉｔｉｏｎ（ＢＳＩＤ‐ＩＩＩ）の粗大運動スケールに基づく支えなしで坐位を５秒以上保持できる患者の割合（達成例数／評価例数、９０％信頼区間）は２９．３％（１２／４１例、１７．８～４３．１％）であり、事前に規定した５％の達成基準注４）を統計学的に有意に上回った（Ｐ＜０．０００１、有意水準片側０．０５、ｅｘａｃｔｂｉｎｏｍｉａｌｔｅｓｔ）。副次的評価項目である長期人工呼吸管理を受けずに生存していた患者の割合（達成例数／評価例数、９０％信頼区間）は８５．４％（３５／４１例、７３．４～９２．２％）であり、事前に規定した達成基準（４２％）注４）を上回った。パート２の副作用発現頻度（最終登録患者が１２カ月間の投与を完了した時点）は、４１例中７例（１７．１％）であった。主な副作用は、便秘２例（４．９％）、斑状丘疹状皮疹２例（４．９％）、皮膚変色２例（４．９％）であった。［５．５、９．７．１参照］１７．１．２国際共同第ＩＩ／ＩＩＩ相試験（ＩＩ型及びＩＩＩ型脊髄性筋萎縮症、ＳＵＮＦＩＳＨ試験）本試験は、用量設定を目的としたパート１と検証を目的としたパート２で構成されるプラセボ対照多施設共同二重盲検比較試験である。パート１において、患者集団全体で目標曝露量注３）を達成するよう各患者の薬物動態データを確認した上でパート２の用量が決定された。パート２では、臨床症状を認める２歳以上２５歳以下のＩＩ型及びＩＩＩ型脊髄性筋萎縮症患者１８０例（うち日本人１５例、ＳＭＮ２遺伝子のコピー数は２コピーが４例、３コピーが１５７例、４コピーが１８例、不明が１例）を対象に、本剤又はプラセボ（リスジプラムとして体重２０ｋｇ未満は０．２５ｍｇ／ｋｇ、２０ｋｇ以上は５ｍｇ又はプラセボ）を１日１回食事とともに注５）経口投与したときの有効性及び安全性を比較した。パート２において、主要評価項目である１２カ月後のＭｏｔｏｒＦｕｎｃｔｉｏｎＭｅａｓｕｒｅ（ＭＦＭ）３２項目の合計スコアに基づくベースラインからの平均変化量（９５％信頼区間）は、本剤群（１２０例）では１．３６（０．６１～２．１１）、プラセボ群（６０例）で－０．１９（－１．２２～０．８４）であり、本剤群ではプラセボ群と比較し、統計学的に有意な運動機能の改善がみられた（Ｐ＝０．０１５６、有意水準両側０．０５、ＭｉｘｅｄＭｏｄｅｌＲｅｐｅａｔｅｄＭｅａｓｕｒｅｓ（ＭＭＲＭ）解析）。パート２の１２カ月後の副作用発現頻度は、本剤群１２０例中１６例（１３．３％）、プラセボ群６０例中６例（１０．０％）であった。本剤群の主な副作用は、上気道感染２例（１．７％）、頭痛２例（１．７％）、悪心２例（１．７％）、口腔内潰瘍形成２例（１．７％）であった。１７．１．３海外第ＩＩ相試験（遺伝子検査により発症が予測される脊髄性筋萎縮症、ＲＡＩＮＢＯＷＦＩＳＨ試験）本試験は、多施設共同単群非盲検試験である。正期産で産まれ遺伝学的に脊髄性筋萎縮症と診断されたが症状を呈していない生後６週まで（初回投与時生後１６～４１日）の外国人患者２６例（ＳＭＮ２遺伝子のコピー数は２コピーが８例、３コピーが１３例、４コピー以上が５例）を対象に、本剤（リスジプラムとして４例は０．０４ｍｇ／ｋｇ、２例は０．０８ｍｇ／ｋｇで投与を開始し、０．２ｍｇ／ｋｇに増量、２０例は初回から０．２ｍｇ／ｋｇを投与）注６）を１日１回経口投与注２）したときの有効性及び安全性を検討した。主要評価項目である主要有効性解析対象集団（５例、ＳＭＮ２遺伝子のコピー数が２［既知のＳＭＮ２遺伝子修飾変異であるｃ．８５９Ｇ＞Ｃを除く］であり、ベースラインの複合筋活動電位振幅が１．５ｍＶ以上の患者集団）における１２カ月後のＢＳＩＤ‐ＩＩＩの粗大運動スケールに基づく支えなしで坐位を５秒以上保持できる患者の割合（達成例数／評価例数、９０％信頼区間）は８０．０％（４／５例、３４．３～９９．０％）であり、事前に規定した５％の達成基準注４）を統計学的に有意に上回った（Ｐ＜０．０００１、有意水準片側０．０５、ｅｘａｃｔｂｉｎｏｍｉａｌｔｅｓｔ）。全２６例における１２カ月後の同スケールに基づく支えなしで坐位を３０秒以上保持できる患者の割合（達成例数／評価例数、９０％信頼区間）は８０．８％（２１／２６例、６３．７～９２．１％、ＳＭＮ２遺伝子のコピー数２：７／８例、３コピー：９／１３例、４コピー以上：５／５例）であり、全例が１２カ月時点で長期人工呼吸管理を受けずに生存していた（副次的評価項目）。副作用発現頻度（最終登録患者が１２カ月間の投与を完了した時点）は、２６例中７例（２６．９％）であった。副作用はアトピー性皮膚炎１例（３．８％）、湿疹１例（３．８％）、皮膚変色１例（３．８％）、網膜色素沈着１例（３．８％）、網膜血管障害１例（３．８％）、下痢１例（３．８％）、誤用量投与１例（３．８％）、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加１例（３．８％）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加１例（３．８％）であった。［５．５、９．７．１参照］注１）本剤の承認された用法・用量（生後２カ月以上２歳未満の患者）は、「リスジプラムとして０．２ｍｇ／ｋｇを１日１回食後に経口投与」である。注２）母乳育児中の患者の場合は授乳後に投与することとされ、それ以外の患者の場合は食事とともに投与することとされた。注３）非臨床毒性試験の無毒性量に基づき平均ＡＵＣ０－２４ｈ，ｓｓとして２０００ｎｇ・ｈ／ｍＬとされた。注４）各達成基準は未治療のＩ型脊髄性筋萎縮症患者の自然経過の複数の研究に基づき設定した。注５）本剤の承認された用法・用量（２歳以上の患者）は、「リスジプラムとして体重２０ｋｇ未満では０．２５ｍｇ／ｋｇを、体重２０ｋｇ以上では５ｍｇを１日１回食後に経口投与」である。注６）本剤の承認された用法・用量（生後２カ月未満の患者）は、「リスジプラムとして０．１５ｍｇ／ｋｇを１日１回食後に経口投与」である。