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テクフィデラカプセル１２０ｍｇ
| 一般名 | フマル酸ジメチルカプセル |
|---|---|
| YJコード | 1190024M1028 |
| 剤型・規格 | カプセル剤・１２０ｍｇ１カプセル |
| 薬価 | 2061.70円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
多発性硬化症の再発予防及び多発性硬化症の身体的障害の進行抑制。（効能又は効果に関連する注意）進行型多発性硬化症に関する本剤の有効性及び安全性は確立していない。
用法・用量
通常、成人にはフマル酸ジメチルとして１回１２０ｍｇ１日２回から投与を開始し、１週間後に１回２４０ｍｇ１日２回に増量する。なお、いずれの場合も朝・夕食後に経口投与する。（用法及び用量に関連する注意）本剤の主な副作用である潮紅、消化器系副作用等が認められた場合には、患者の状態を慎重に観察しながら１ヵ月程度の期間１回１２０ｍｇ１日２回投与に減量することができる（なお、１回２４０ｍｇ１日２回投与への再増量に対して忍容性が認められない場合は、本剤の投与を中止すること）。
使用上の注意情報
（禁忌）本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．本剤の投与によりリンパ球数減少することがある。また、本剤の投与により、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）があらわれ、重度障害に至った例が報告されているため、本剤の投与開始前、投与中及び投与中止後は次の点に注意すること〔９．１．１、１１．１．１、１１．１．２参照〕。８．１．１．ＰＭＬが報告された症例の多くでは、６ヵ月以上継続するリンパ球数減少が報告されているので、本剤投与開始前及び本剤投与中は少なくとも３ヵ月に１回、リンパ球を含む全血球数の測定を行うこと。８．１．２．リンパ球数が６ヵ月以上継続して５００／ｍｍ３未満である場合は、本剤の投与中止を考慮すること。また、リンパ球数が６ヵ月以上継続して８００／ｍｍ３未満である場合には、治療上の有益性と危険性を慎重に考慮して投与継続の可否を判断すること。８．１．３．本剤の投与を中止したときは、リンパ球数が回復するまで患者の状態を慎重に観察すること。８．２．腎機能異常があらわれることがあるので、本剤投与開始前に腎機能検査を行うとともに、本剤投与中は定期的に腎機能検査を行うこと〔１１．１．４参照〕。８．３．本剤投与後に嘔吐、下痢等を発現して脱水状態となった患者において、急性腎不全に至った例が報告されているので、嘔吐又は下痢がみられた場合には、観察を十分に行い、適切な処置を行うこと〔１１．１．４参照〕。８．４．肝機能異常があらわれることがあるので、本剤投与開始前に肝機能検査を行うとともに、本剤投与中は定期的に肝機能検査を行うこと〔１１．１．５参照〕。８．５．本剤投与に関連したアナフィラキシー（呼吸困難、蕁麻疹及び喉腫脹・舌腫脹等）があらわれることがある。また、本剤投与時には潮紅が高頻度で認められるため、潮紅があらわれた場合は、アナフィラキシーとの鑑別を慎重に行うこと〔１１．１．６参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．リンパ球減少のある患者：リンパ球減少がさらに悪化するおそれがある。リンパ球数の減少が６ヵ月以上継続した患者では、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）の発症リスクが高まる可能性がある〔８．１、１１．１．１、１１．１．２参照〕。９．１．２．感染症を合併している患者又は感染症が疑われる患者：感染症が増悪するおそれがある〔１１．１．３参照〕。９．１．３．易感染性の状態にある患者：感染症が誘発されるおそれがある〔１１．１．３参照〕。（腎機能障害患者）９．２．１．重度腎機能障害のある患者：血中濃度が上昇するおそれがある。（肝機能障害患者）９．３．１．重度肝機能障害のある患者：血中濃度が上昇するおそれがある。（妊婦）妊娠又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合のみ投与すること。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ヒト乳汁中への移行は不明である）。（小児等）臨床試験において除外され、十分なデータがない。（高齢者）患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下している）。（相互作用）１０．２．併用注意：抗腫瘍剤、免疫抑制剤［免疫系の相加的な抑制作用により、感染症等のリスクが増大する可能性がある（本剤は免疫系に抑制的に作用する可能性がある）］。（過量投与）過量投与時に発現した症状は、潮紅、悪心、腹痛である。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意１４．１．１．ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている）。１４．１．２．カプセル内容物に腸溶性コーティングを施しているため、服用時にはカプセル内容物を噛んだり、砕いたり、すりつぶしたりしないよう指導すること。（その他の注意）１５．２．非臨床試験に基づく情報１５．２．１．２年間反復経口投与がん原性試験において、マウスでは２００ｍｇ／ｋｇ／日以上（ヒト曝露量（ＡＵＣ）の４倍）、ラットでは１００ｍｇ／ｋｇ／日以上（ヒト曝露量（ＡＵＣ）の２倍）で、腎臓に尿細管腺腫及び尿細管癌の発生頻度の増加が認められた。１５．２．２．マウスを用いたがん原性試験において２００ｍｇ／ｋｇ／日以上（ヒト曝露量（ＡＵＣ）の４倍）で網膜変性が認められた。なお、マウス、ラット又はイヌを用いた他の試験ではこのような眼の所見は認められなかった。（取扱い上の注意）開封後、直射日光及び高温・高湿を避けて保存すること。（保管上の注意）遮光、室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．リンパ球減少（２．２％）、白血球減少（０．９％）〔８．１、９．１．１参照〕。１１．１．２．進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）（頻度不明）：本剤の投与期間中及び投与終了後は患者の状態を十分に観察し、片麻痺、四肢麻痺、認知機能障害、失語症、視覚障害等の症状があらわれた場合は、ＭＲＩによる画像診断及び脳脊髄液検査を行うとともに、投与を中止し、適切な処置を行うこと〔８．１、９．１．１参照〕。１１．１．３．感染症（頻度不明）：日和見感染症（重篤なサイトメガロウイルス感染、ヘルペスウイルス感染等）を含む感染症があらわれることがある。重篤な感染症が認められた場合には本剤を休薬又は中止し、適切な処置を行うこと〔９．１．２、９．１．３参照〕。１１．１．４．急性腎不全（頻度不明）：急性腎不全があらわれることがある〔８．２、８．３参照〕。１１．１．５．肝機能障害（頻度不明）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがある〔８．４参照〕。１１．１．６．アナフィラキシー（頻度不明）〔８．５参照〕。１１．２．その他の副作用１）．感染症および寄生虫症：（１％以上１０％未満）胃腸炎。２）．過敏症：（頻度不明）蕁麻疹、血管浮腫、呼吸困難。３）．神経系障害：（１％以上１０％未満）灼熱感。４）．血管障害：（１０％以上）潮紅（２２％）、（１％以上１０％未満）ほてり。５）．呼吸器、胸郭および縦隔障害：（頻度不明）鼻漏。６）．胃腸障害：（１０％以上）下痢、悪心、（１％以上１０％未満）上腹部痛、腹痛、嘔吐、消化不良、胃炎、胃腸障害。７）．皮膚および皮下組織障害：（１％以上１０％未満）皮膚そう痒症、発疹、紅斑、（頻度不明）脱毛症。８）．腎および尿路障害：（１％以上１０％未満）蛋白尿。９）．一般・全身障害および投与部位の状態：（１％以上１０％未満）熱感。１０）．臨床検査：（１％以上１０％未満）尿中アルブミン陽性、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加、白血球数減少、（頻度不明）総ビリルビン増加。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序１８．１．１Ｎｒｆ２抗酸化応答経路の活性化酸化ストレスは脱髄及び神経変性等に関与しており、Ｎｒｆ２経路はその酸化ストレスに対する抗酸化応答を介した細胞防御機構である。Ｎｒｆ２ノックアウトマウスにフマル酸ジメチルを経口投与すると、Ｎｒｆ２応答遺伝子発現が認められなかったことから、フマル酸ジメチルは主にＮｒｆ２経路の活性化を介して薬力学的作用を表すことが示された。１８．１．２抗炎症作用Ｉｎｖｉｔｒｏ試験においてフマル酸ジメチル及びその主要な活性代謝物であるフマル酸モノメチルは、炎症性刺激に対する免疫細胞の活性化及びその後の炎症性サイトカイン産生の抑制を示した。１８．２実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）多発性硬化症動物モデルであるラットの慢性ＥＡＥにフマル酸ジメチルを経口投与すると、臨床症状軽減作用を示した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１日本を含む国際共同第ＩＩＩ相臨床試験（１）プラセボ対照試験再発寛解型多発性硬化症患者（２２４例、日本人患者１１３例（投与例数））を対象としてプラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験を実施した。被験者にはプラセボ又はフマル酸ジメチル２４０ｍｇ／回を１日２回、２４週間投与した。頭部ＭＲＩ検査の結果、投与１２、１６、２０及び２４週目の新規Ｇｄ造影病巣数は表１７‐１のとおりであり、プラセボ群と比較し有意な減少が認められた。表１７‐１プラセボ対照試験における２４週投与時の新規Ｇｄ造影病巣数－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群評価例数Ｇｄ造影病巣数病巣総数の比注１）［９５％信頼区間］ｐ値注１）平均値±標準偏差中央値（最小値、最大値）点推定値注１）プラセボ群１１３４．３±８．２０１（０、５５）３．２５７０．１６４［０．１０１、０．２６６］＜０．０００１本剤群１１１１．１±５．４６０（０、５５）０．５３４注１）地域（日本／日本以外）及びベースライン時のＧｄ造影病巣数により調整した負の二項回帰モデルに基づく－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤１回２４０ｍｇ１日２回を投与された１１１例中６２例（５５．９％）に副作用が認められた。主な副作用は潮紅（２０．７％）、下痢（９．０％）、腹痛（６．３％）、悪心（６．３％）、ほてり（５．４％）、そう痒症（５．４％）、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加（５．４％）であった。（２）長期投与試験プラセボ対照試験を完了した患者（２１３例、日本人患者１０６例（投与例数））を対象にした継続長期投与試験を実施した。フマル酸ジメチル２４０ｍｇ／回を１日２回投与したとき、長期投与試験のベースラインと投与２４週目のＧｄ造影病巣数を表１７‐２に示す。表１７‐２長期投与試験における２４週投与時の新規Ｇｄ造影病巣数－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－フマル酸ジメチル‐フマル酸ジメチル群プラセボ‐フマル酸ジメチル群ベースライン２４週目ベースライン２４週目Ｇｄ造影病巣数［０．２±０．５（９８）］＜０（０、３）＞［０．３±１．２（１０１）］＜０（０、８）＞［１．５±３．５（９４）］＜０（０、２２）＞［０．４±１．０（９５）］＜０（０、６）＞［］：平均値±標準偏差（評価例数）＜＞：中央値（最小値、最大値）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．２海外第ＩＩＩ相臨床試験①外国人再発寛解型多発性硬化症患者（１２３４例（投与例数））を対象としてプラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験を実施した。被験者にはプラセボ又はフマル酸ジメチル２４０ｍｇ／回を１日２回又は３回（４８０ｍｇ／日又は７２０ｍｇ／日）、２年間投与した。主要評価項目である２年時点での再発患者の割合を表１７‐３、再発までの期間を添付文書の図１７‐１に示す。フマル酸ジメチル４８０ｍｇ／日群ではプラセボ群と比較して４９％減少した（ｐ＜０．０００１）。また、ＥＤＳＳを用いて評価した「３ヵ月間持続する身体機能障害の進行が認められた患者の割合」を表１７‐４に示す。２年時点でプラセボ群と比較してフマル酸ジメチル４８０ｍｇ／日群で３８％減少した（ｐ＝０．００５）。表１７‐３再発例の割合－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群評価例数再発例数再発例の割合注２）プラセボ群との比較注３）ハザード比［９５％信頼区間］ｐ値プラセボ群４０８１７１０．４６１／／本剤４８０ｍｇ／日群４１０９８０．２７００．５１［０．４０、０．６６］＜０．０００１本剤７２０ｍｇ／日群４１６９５０．２６００．５０［０．３９、０．６５］＜０．０００１注２）Ｋａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ法による推定注３）ベースラインのＥＤＳＳスコア（２．０以下／２．０超）、年齢（４０歳未満／４０歳以上）、地域及び試験組入れ前１年間における再発回数により調整したＣｏｘ比例ハザードモデルに基づく（検定の多重性は閉検定手順により調整）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表１７‐４障害進行例の割合－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群評価例数注４）障害進行例数障害進行例の割合注５）プラセボ群との比較注６）ハザード比［９５％信頼区間］ｐ値プラセボ群４０８８９０．２７１／／本剤４８０ｍｇ／日群４０９５７０．１６４０．６２［０．４４、０．８７］０．００５０本剤７２０ｍｇ／日群４１６６２０．１７７０．６６［０．４８、０．９２］０．０１２８注４）ＩＴＴ集団のうちベースライン時点にＥＤＳＳスコアが測定されなかった１例（本剤４８０ｍｇ／日群）を除く。注５）Ｋａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ法による推定注６）ベースラインのＥＤＳＳスコア（２．０以下／２．０超）、年齢（４０歳未満／４０歳以上）、地域及び試験組入れ前１年間における再発回数により調整したＣｏｘ比例ハザードモデルに基づく－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－図１７‐１再発までの期間＜＜図省略＞＞１７．１．３海外第ＩＩＩ相臨床試験②外国人再発寛解型多発性硬化症患者（１４１７例（投与例数））を対象としてプラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験を実施した。被験者にはプラセボ又はフマル酸ジメチル２４０ｍｇ／回を１日２回又は３回（４８０ｍｇ／日又は７２０ｍｇ／日）若しくはグラチラマー酢酸塩を１日１回、２年間投与した。主要評価項目である２年時点での年率換算再発率を表１７‐５に示す。フマル酸ジメチル４８０ｍｇ／日群ではプラセボ群と比較して４４％減少した（ｐ＜０．０００１）。ＥＤＳＳを用いて評価した「３ヵ月間持続する身体的機能障害の進行が認められた患者の割合」を表１７‐６に示す。２年時点でプラセボ群と比較してフマル酸ジメチル４８０ｍｇ／日群で２１％減少したが、プラセボ群との統計学的な有意差は認められなかった（ｐ＝０．２５）。表１７‐５年間再発率－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群評価例数年間再発率注７）［９５％信頼区間］プラセボ群との比較注７）群間比［９５％信頼区間］ｐ値プラセボ群３６３０．４０１［０．３２９、０．４８８］／／本剤４８０ｍｇ／日群３５９０．２２４［０．１７９、０．２８２］０．５６０［０．４２３、０．７４０］＜０．０００１本剤７２０ｍｇ／日群３４５０．１９８［０．１５６、０．２５２］０．４９５［０．３６９、０．６６２］＜０．０００１グラチラマー群３５００．２８６［０．２３２、０．３５３］０．７１４［０．５４８、０．９３１］０．０１２８注７）ベースラインのＥＤＳＳスコア（２．０以下／２．０超）、年齢（４０歳未満／４０歳以上）、地域及び試験組入れ前１年間における再発回数を調整因子とし、試験参加年数の対数をオフセット変数とした負の二項回帰モデルに基づく（検定の多重性は閉検定手順により調整）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表１７‐６障害進行例の割合－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群評価例数障害進行例数障害進行例の割合注８）プラセボ群との比較注９）ハザード比［９５％信頼区間］ｐ値プラセボ群３６３５２０．１６９／／本剤４８０ｍｇ／日群３５９４００．１２８０．７９［０．５２、１．１９］０．２５３６本剤７２０ｍｇ／日群３４５３８０．１３００．７６［０．５０、１．１６］０．２０４１グラチラマー群３５０４８０．１５６０．９３［０．６３、１．３７］０．７０３６注８）Ｋａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ法による推定注９）ベースラインのＥＤＳＳスコア（２．０以下／２．０超）、年齢（４０歳未満／４０歳以上）、地域及び試験組入れ前１年間における再発回数により調整したＣｏｘ比例ハザードモデルに基づく－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤１回２４０ｍｇ１日２回を投与された７６９例中５３６例（６９．７％）に副作用が認められた。主な副作用は潮紅（３２．９％）、悪心（９．５％）、下痢（８．３％）、上腹部痛（８．１％）、そう痒症（６．８％）、腹痛（６．２％）、ほてり（５．７％）、発疹（５．３％）であった。