1型糖尿病は膵島関連自己抗体が陽性の1A型と陰性の1B型に大別される。1A型は抗体陽性であるが正常耐糖能であるstage 1、耐糖能異常はあるが糖尿病を発症していないstage 2、そして糖尿病を発症してインスリン投与が必要となるstage 3へ進行するとされている1）。自己抗体が陽性であることから発症に何らかの自己免疫異常が関与していることは間違いないと考えられ、これまでに多くの介入試験が実施されてきたが、現在でもその発症予防は確立されていない。

ω-3多価不飽和脂肪酸の中でもEPA、DHAが、心脳血管障害、がんの予防に効果があるか否かについては、議論の多いところである。しかしながら、ちまたではこれらのサプリメントへの嗜好が強くなっている。さらにビタミンDに関しても実臨床の中で、すでに骨粗鬆症の治療にあまねく使用されている。また、筋力トレーニングの運動プログラムは健康改善に寄与するとの考えが生活の中に定着している。

慢性腎臓病（CKD）診療の究極のゴールは、腎保護と心血管保護の、両立にある。腎機能低下・透析を回避して、長生きできる治療法が、待ち望まれている。高血圧、糖尿病は、CKDのリスクであり、降圧薬、血糖降下薬には、高血圧・糖尿病を修正・軽快することで、間接的にCKDないしDKDの進展抑制が可能である。しかし、降圧薬であるACE阻害薬・ARBの確たる『降圧を超えた臓器保護作用』については、議論の余地があった。レニン・アンジオテンシン（RA）系は、重要な創薬標的であり、これまでさまざまな薬剤が上市されてきた。RA系の最終産物であるアンジオテンシンIIは、腎内作用と、腎外作用があり、副腎を刺激してアルドステロンの分泌を促進することは、主要な腎外作用である。アルドステロンは、11βHSD2存在下でコルチゾールが不活化することで、核内にある鉱質コルチコイド受容体（MR）と結合し、アルドステロン誘導性タンパク質（AIP：aldosterone inducible protein）の遺伝子発現を通して、アルドステロン作用を発揮する。

今回はLancet誌に報告された興味深い論文を紹介するとともに、この領域の現状と課題について論じたい。院外心肺停止・心室細動の患者において、半数以上の患者は初期ACLS（advanced cardiac life support）に不応性である。今回米国で、院外心肺停止・治療抵抗性心室細動に対してextracorporeal membrane oxygenation（ECMO）を用いた心肺蘇生と標準的ACLSとをランダム化比較する研究が実施された。ミネソタメディカルセンターにおいて、第II相単施設オープン試験として18～75歳の心肺停止・心室細動を対象としている。3回のAEDによる電気的除細動が無効、Lund University Cardiac Arrest System（LUCAS）という機械的心肺蘇生装置を使用、30分以内の移送時間という状況において、患者を、スクラッチカードを用いてランダムに上述の2群に割り付けている。主要エンドポイントは生存退院、副次的エンドポイントは安全、生存、退院後3および6ヵ月目での機能的評価とした。すべての解析はＩＴＴ解析となっている。2019年8月8日～2020年6月14日の間、36例（平均59歳［36～73歳］、83％男性）の患者が登録された。6例を除外し、30例を半数ずつACLS群とECMO群とに割り付けた（1例は途中で脱落）。結果であるが、生存退院はACLS群では15例中1例（7％、95％信頼区間：1.6～30.2）、ECMO群では14例中6例（43％、95％信頼区間：21.3～67.7）であった。本研究は米国国立心肺血液研究所（National Heart, Lung, and Blood Institute）によって、予定されていた初回中間解析で明らかな有意差がついたと判断され中止となった。30例の登録の段階ですでにECMO群の優位性が示されたためであるが、6ヵ月後についてもECMO群で優れていた。

NEJM誌の2020年11月号には心房細動に対するクライオバルーンアブレーションの2本の論文、STOP AF First TrialとEARLY-AF Trialが掲載された。ここでは両試験を比較しながら読んでみよう。両試験とも未治療の発作性心房細動をクライオバルーンによるアブレーション群と抗不整脈薬群に無作為に割り付け、心房細動の再発を比較した。STOP AF First Trial は203例、EARLY-AF Trialは303例を対象とした。STOP AF First Trialは1、3、6、12ヵ月後の12誘導心電図、3～12ヵ月まで週1回そして有症状時に送信する伝送心電図、そして6、12ヵ月後のホルター心電図でフォローしたのに対して、EARLY-AF Trialは全例植込み型心電計を植え込んでフォローした点が異なる。結果的に1年後までの心房細動非発生率は、STOP AF First Trialではクライオバルーン群で74.6％、抗不整脈薬群で45.0％、EARLY-AF Trialではクライオバルーン群で57.1％、抗不整脈薬群で32.2％と、それぞれクライオバルーン群のほうが抗不整脈薬群に比して洞調律維持率は有意に高かった。

本研究は植込み型除細動器（ICD）、同心臓再同期療法付き（CRTD）の心臓植込みデバイスの植込み件数とデバイスメーカーが植込み医師に支払った報酬（研究費除く）との関係を調べたものである。米国において4,435人の植込み医師が3年間で計14万5,900人の患者にデバイス植込みを行った。植込み医師の中の4,152人（94％）がデバイスメーカー4社から何らかの報酬（中央値で1,211ドル）を得ていた。そして各医師は最も報酬が多かったメーカーのデバイスを選択する傾向があったという。この報酬自体は違法性のあるものではなく、また結果的に臨床上影響があったかは検証されていない。

新型コロナが中国・武漢で発生してから約1年が経過し、手探りで始まった本感染症における臨床所見の把握、診断法、治療法（抗ウイルス薬剤、抗炎症薬/サイトカイン・ストーム抑制薬、ECMOなどの呼吸管理法）、予防法（有効ワクチン）の確立に関し多くの知見が集積されつつある。感染症発生初期には、感染症の本体（感染性、播種性、重症化因子）が十分に把握できず、医療従事者の防御法（PPE：Personal Protective Equipment）も不完全で医療施設内での医療従事者を巻き込んだ感染クラスターの発生など、種々の社会的問題が発生した。これらの諸問題は時間経過と共に沈静化しつつあるが、現在施行されている医療従事者の一般的PPEが本当に正しいかどうかに関する検証はなされていない。もし、医療従事者のPPEが正しいならば、医療従事者の新型コロナ感染率は一般住民のそれと同等であるはずである。この問題に対する確実な答えを見つけておくことは、今後のコロナ感染症の診断/治療に当たるわれわれ医療従事者にとって重要な問題である。医療従事者はコロナ感染症患者に的確に対処すると同時に、1人の一般人として自らを取り巻く家族にも責任を持たなくてはならない。本論評では医療従事者における新型コロナ感染症の感染率、入院率について、現在までに報告された知見を基に考察する。

本論評（臨床編）では3種類の遺伝子ワクチン（RNA、DNA）の特徴について考察する。RNAワクチンにあってPfizer/BioNTech社のBNT162b2に関しては初期試験が終了し、第III相試験の中間解析の結果が正式論文として発表された。それを受け、12月2日に英国、12月11日に米国においてBNT162b2の緊急使用が承認され、医療従事者、高齢者、施設入居者などを対象としてワクチン接種が開始されている。カナダ、バーレーン、サウジアラビアでは完全使用が認可された。12月18日、Pfizer社は本邦へのワクチン導入を目指し厚労省に製造承認を申請した。

2020年12月18日現在、新型コロナPCR確定感染者は世界全体で7,285万人、死者数は164万人（粗死亡率：2.3％）に達する。不顕性感染者を含む総感染者数はPCR陽性者数の約10倍と考えられるので（Bajema KL, et al. JAMA Intern Med. 2020 Nov 24. [Epub ahead of print]PMID: 33231628）、現時点での世界総感染者数は約7.3憶人（世界総人口の約10％）と推察される。このままでは新型コロナによって人類は危機的状況に陥る可能性があり、それを阻止するためにはワクチンによる感染予防/制御が絶対的に必要である。現在、18種類のワクチンに関し第III相試験が進行中、あるいは終了している。しかしながら、12月10日、オーストラリアのQueensland大学で開発中の遺伝子ワクチンの臨床治験が中止されたことが報道された。以上の18種類のワクチンのうち、3種類の遺伝子ワクチンに関する第III相試験の中間結果が報告された（米国/ドイツ・Pfizer/BioNTech社のBNT162b2、米国・Moderna社のmRNA-1273、英国・AstraZeneca社のChAdOx1）。これらの3種類の遺伝子ワクチンは来年度上半期には本邦にも導入される予定であり、それらの基礎的/臨床的特徴を把握しておくことは、2021年の新型コロナ感染症に対する本邦での抜本的対策を構築するうえで最重要課題である。本論評（基礎編）では、遺伝子ワクチンを含めたワクチン全体の本質を理解するうえで必要な基礎的事項を整理する。次の論評（臨床編）では、来年度、本邦に導入されるであろう3種類の遺伝子ワクチンに関する臨床的意義について考察する。

評者自身がそうであったのだが、察するに多くの方々が果たしてこの論文のどこが新しくてJAMA誌に掲載されるに至ったのだろうかと、当初いぶかしく思われたのではないだろうか。FFRによって患者を選別することにより、虚血が証明された虚血例と虚血が証明されない非虚血例では血管インターベンション（PCI）の成績が異なり、虚血例では予後改善効果が期待できるのに対して、非虚血例ではそのような結果が期待できない。だから医学的側面からも、対費用効果の側面からもFFRを用いた患者の選別は有効であるということは、すでに結論の出た問題として扱われるべきだと考えられているからだ。この論文の新しい点は、こういう観点から一歩進んで、非虚血例に対してPCIを行うことは効果がないばかりではなく、有害であることを示唆したことにある。

フラミンガムスタディデータを使って、心臓病の10年予測モデルが出たのが1998年のことです。私も脳梗塞の再発予測モデルの開発に携わったことがありますが、2012年のことでした。今や予測モデルの研究は枚挙にいとまがないほどです。TRIPOD声明というガイドラインまで出ています。モデル開発にはCoxモデルを用いるのが一般的でしたが、最近では機械学習モデルを使うことも多くなりました。ニューラルネットワークやランダムフォレストなどという手法です。

筋萎縮性側索硬化症（ALS）は、運動ニューロン障害による筋萎縮、筋力低下、嚥下障害、呼吸不全等を特徴とする神経難病であり、有効な治療法はほとんど存在しない。今回、フェニル酪酸ナトリウム（sodium phenylbutyrate）-taurursodiol合剤がALSの有効な治療薬であるという報告がなされた。フェニル酪酸ナトリウムは、本邦では尿素サイクル異常症治療薬として現在使用されている。この薬剤は、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤としても働き、低分子シャペロンである熱ショックタンパク質（Hsp）を増加させる。それにより、ALSの病態として重要な異常なタンパク質（TDP-43）の蓄積を防ぎ、小胞体ストレスによる神経毒性を低減する。

rilonaceptはインターロイキン-1（IL-1）の可溶性受容体製剤である。IL-1α、IL-1β双方をトラップして阻害する。当初、関節リウマチでの応用が期待されたが、TNF阻害薬ほど劇的な効果は認められなかったという。希少自己免疫疾患であるクリオピリン関連周期性発熱症候群に対して、2008年にFDAによって承認されたが、日本や欧州では承認に至っていない。原因不明の再発性心膜炎は、日常の循環器内科診療でたびたび遭遇する疾患である。心嚢穿刺など対症療法しかなく治療に難渋することが多い。本試験は、86人と比較的少数例を対象にした二重盲検第3相試験である。標準的治療を施しても再発する心膜炎の再発を、rilonaceptが有意に抑制した。今後、再発心膜炎への適応拡大が期待される。

VITALITY-HFpEF試験では、6ヵ月以内に心不全増悪の既往を有する左室駆出率の保たれた心不全（HFpEF）を対象にして、可溶型グアニリル酸シクラーゼ（sGC）刺激薬であるvericiguat 10mg/日あるいは15mg/日を24週間投与した際の生活の質（QOL）ならびに運動耐容能に対する効果が、多施設共同第IIb相無作為化二重盲検プラセボ対照試験として検証された。結論としてvericiguatの有効性は示されず、HFpEFに対する臨床試験としては、またしてもネガティブな結果に終わった。本研究に先立って行われたSOCRATES-PRESERVED試験では、HFpEFに対するvericiguatの12週間投与がN末端プロ脳性ナトリウム利尿ペプチド（NT-proBNP）値および左房容積に及ぼす効果について検証された。プライマリエンドポイントにvericiguat投与群とプラセボ群間で有意差を認めなかったが、探索項目として調査されたカンザスシティ心筋症質問票（KCCQ）によるQOL評価値が、vericiguat 10mg/日投与群においてプラセボ群に比べ有意に改善した。

企業が医師へ渡すリベートが増えるにつれ、医療機関がその企業の医療機器を選定しがちだという報告です。人の心理としては、もしコスパに違いがなければ、印象のよい企業に決めるのは当たり前だと思います。しかし、キックバックが一番大きい企業に決めるというのは筋違いではないでしょうか。病院にとって支払う額は高くなるわけだし、医療費を上げることにもなるでしょう。そうすると、損をするのは患者になるわけです。どの世界でも営業でキックバックはあるかもしれませんが、それは消費者の損になることです。個人的にはやめてもらいたいと思います。

臨床試験方法論専門家20人に対する利益相反（COI）に関する電話調査の結果です。20人のうち医師は12人、統計家は4人でした。米国ではSalim YusufやCurt Furbergなど、医師で方法論専門家が多いのは知っていたのでうなずけました。真ん中半分は20～100の試験に関与していました。私自身もおよそ100試験に関与したので、親近感を持って読みました。ここでCOIと言っている対象は製薬企業などのスポンサー（つまり主宰者）ではなく、ファウンダー（つまり資金提供者）ではないかと思われます。いわゆる治験は対象ではないと思われます。財団や政府が資金提供して行われた臨床試験なのでしょう。企業主導の臨床試験（治験）だと、計画や解析に企業が関与しないわけがないからです。

新型コロナに対する治療の一環として、Spike蛋白のS1領域に存在する受容体結合領域（RBD）に対するIgGモノクローナル抗体（bamlanivimab［LY-CoV555］、Eli Lilly社）に関する第II相多施設二重盲検ランダム化対照試験（RCT）の結果が発表された（BLAZE-1 trial、Chen P, et al. N Engl J Med. 2020 Oct 28. [Epub ahead of print]）。このモノクローナル抗体は、1人の患者の回復期血漿から分離されたS蛋白IgG1抗体の構造解析を基に作成された物質である。BLAZE-1 trialの結果を主たる根拠として、2020年11月9日、米国FDAはbamlanivimabの緊急使用を許可した（本邦：現時点では未承認）。S蛋白に対するモノクローナル抗体カクテル（REGN-COV2、Regeneron Pharmaceuticals社）は、10月初旬にトランプ大統領が新型コロナに感染した時に投与されたことから世間の注目を浴びるようになった。しかしながら、BLAZE-1 trialの結果は、本療法が他の療法に比べとくに有効であると結論できるほどの医学的根拠を示していない。それ故、本論評ではIgGモノクローナル抗体療法の源流である回復期血漿治療までさかのぼり、IgGモノクローナル抗体療法の問題点を整理したい。

臨床の科学ではPredefinedがキーワードである。Predefined Endpointの発現率を実薬とプラセボにて比較するランダム化比較試験は、EBMの主軸として重要な役割を演じている。ランダム化比較試験のメタ解析のエビデンスレベルは、ランダム化比較試験よりも高いとpredefineされている。Oxford大学が主導しているAntithrombotic Trialists’ Collaboration, Cholesterol Treatment Trialists’ Collaborationなどの主導したアスピリン、スタチンに関する大規模ランダム化比較試験のメタ解析は、アスピリン、スタチンの有効性、安全性の重要なエビデンスを提供した。有効性、安全性の方向が同一となる大規模ランダム化比較試験のメタ解析には大きな価値があると感じる。

持続性の心房細動（AF）では、カテーテルによるアブレーション（肺静脈隔離術）はいまだ満足のいく成績を残せていない。発作性AFでは成功率90％に達するとされているのに対し、持続性AFでの成功率は50～60％程度にとどまる。こうした持続性AFに対するアブレーションでは歴史的にさまざまな工夫がなされてきたが、その方向は主に電位的マッピングを用いてより精密かつ複雑に手技を行うという方向に向かっていた。しかし、今回のこのJAMA誌の論文（VENUS試験）では、心房や肺静脈から一旦目を離して、マーシャル静脈に着目した介入のRCTを行っている。

本論文は24の大規模臨床試験における75歳以上の高齢者2万1,492例について、コレステロール治療と心血管合併症リスク低下との関連をメタ解析した成績である。結果から言うと、75歳以上の高齢者でも若・中年者同様にコレステロール値は下げたほうが心筋梗塞、脳卒中などの心血管イベントリスクは有意に低下するという結果であった。LDLコレステロール値を1mmol/L（38.67mg/dL）下げると心血管イベント低下率は26％で75歳未満の低下率15％と差がないという結果は、高齢者でもコレステロールの高い症例では心血管イベントは抑制できることを明瞭に示した。