分子標的薬治療の時代に、StageIV腎がんの腫瘍縮小腎摘出術は必要か/ASCO2018

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 過去20年の間、腫瘍縮小腎摘出術(cytoreductive nephrectomy、以下 腎摘出術)は転移のある腎細胞がん(mRCC)の標準治療であった。最近、mRCCにおける多くの分子標的薬治療の有効性が示されているが、腎摘出術と直接比較した試験はない。一方、後ろ向き研究やメタ解析では、腎摘出術のベネフィットが示唆されている。

 そこで、フランスParis Descartes UniversityのMéjean氏らは、分子標的薬治療の時代において、腫瘍縮小腎摘出術はいまだに必要性があるかを検証する、多施設共同非盲検ランダム化第III相非劣性試験(CARMENA試験)を行った。

 対象は、生検により淡明細胞型RCCが確証され、PS0~1、腎摘出術が施行可能であり、脳転移がないか、治療によりコントロールされており、RCCへの全身治療が行われていない患者であった。被験者は、腎摘出術施行後3~6週以内にスニチニブ(50mg、1日1回、4週投与後2週休薬)の投与を開始する群、またはスニチニブ(50mg、1日1回、4週投与後2週休薬)を投与する群にランダムに割り付けられた。

 主要評価項目は全生存(OS)、副次評価項目は無増悪生存(PFS)、奏効率(ORR)、臨床的有用性率(CBR)、安全性であった。非劣性デザインとし、ハザード比(HR)の95%信頼区間(CI)の上限値が≦1.20の場合に非劣性と判定することとした。

 2009年9月〜2017年9月に450例(ITT集団)が登録され、腎摘出術群に226例、スニチニブ単独群に224例が割り付けられた。安全性解析は、それぞれ186例、213例で行われた。2回目の中間解析(データカットオフ日:2017年9月9日、イベント発生数:326件、追跡期間中央値:50.9ヵ月)のOSの結果に基づき、運営委員会は試験の中止を決定し、この中間解析を最終結果とした。

 ベースラインの年齢中央値は、腎摘出術群が63歳、スニチニブ単独群は62歳であり、男性が両群とも75%を占めた。MSKCCスコアの中リスクは、腎摘出術群が56%、スニチニブ単独群は59%、高リスクはそれぞれ44%、41%であり、転移部位は、肺がそれぞれ79%、73%、骨が36%、37%、リンパ節が35%、39%だった。

 1年OS率は、腎摘出術群が55.2%、スニチニブ単独群は64.4%、2年OS率はそれぞれ35.0%、42.6%、3年OS率は25.9%、29.1%であり、OS期間中央値は13.9ヵ月、18.4ヵ月と、いずれもスニチニブ単独群のほうが良好な傾向を認めた(HR:0.89、95%CI:0.71〜1.10)。95%CIの上限値は≦1.20を満たしたことから、スニチニブ単独群の腎摘出術群に対する非劣性が確定された。MSKCCスコアの中リスク例(19.0 vs.23.4ヵ月、HR:0.92、95%CI:0.6〜1.24)および高リスク例(10.2 vs.13.3ヵ月、0.86、0.62〜1.17)の解析でも、スニチニブ単独群は非劣性を示した。

 PFS期間中央値は、腎摘出術群が7.2ヵ月、スニチニブ単独群は8.3ヵ月(HR:0.82、95%CI:0.67〜1.00)であった。完全奏効(CR)が腎摘出術群の1例(0.6%)に認められ、部分奏効(PR)は腎摘出術群が50例(28%)、スニチニブ単独群は62例(30%)、安定(SD)はそれぞれ64例(36%)、97例(47%)であり、ORR(CR+PR)は腎摘出術群が27.4%、スニチニブ単独群は29.1%であった。また、病勢コントロール率(DCR、CR+PR+SD)はそれぞれ61.8%、74.6%であった。さらに、CBR(12週以上持続する病勢コントロール)は、腎摘出術群が36.6%と、スニチニブ単独群の47.9%に比べ有意に低かった(p=0.022)。

 腎摘出術群では、114例(58%)が開胸手術を受けた。術後1ヵ月以内の死亡が4例(2%)、術後合併症は82例(39%)に認められた。スニチニブの投与期間中央値は、腎摘出術群が6.7ヵ月、スニチニブ単独群は8.5ヵ月であり、減量はそれぞれ31%、30%に行われた。Grade 3/4の有害事象は腎摘出術群の33%(無力症:9%、手足症候群:4%、貧血:3%、好中球減少:3%)、スニチニブ単独群の43%(10%、6%、5%、5%、腎/尿路障害:4%)に発現した。

 スニチニブ単独群の38例(17.0%)で、原発巣の緊急治療(7例)として、または転移巣のCR/near CRに対して、2次的な腎摘出術が行われた。ランダム割り付けから手術までの期間中央値は11.1ヵ月で、31.1%がスニチニブ投与を再開した。

 Méjean氏は、「腫瘍縮小腎摘出術は、少なくとも薬物療法が適用となる場合には、mRCCの標準治療とみなすべきではない」と結論した。

■参考
ASCO2018 Abstract

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